韓軍良，趙鋼

隨著缺血性卒中分型理論在國(guó)內(nèi)的普及[1-2]，人們?cè)絹?lái)越重視針對(duì)卒中病因的篩查和研究。病因不同，缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的策略就可能不同，如心源性卒中側(cè)重于抗凝治療，而大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中則強(qiáng)調(diào)抗血小板聚集。近年，所謂隱源性卒中的病因研究，在國(guó)內(nèi)逐漸受到重視。本文將簡(jiǎn)要介紹隱源性卒中研究中所涉及的相關(guān)問(wèn)題，重點(diǎn)闡述卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）在缺血性卒中發(fā)病中的作用和機(jī)制。

1 隱源性卒中與反常性腦栓塞

隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS），是指經(jīng)過(guò)全面篩查仍不能明確病因的缺血性卒中，一般認(rèn)為有20%以上的缺血性卒中屬于CS[3]。所謂的“隱源性”包括3層含義：①限于醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的滯后，部分缺血性卒中目前確實(shí)找不到任何的病因；②部分缺血性卒中發(fā)病后，誘發(fā)和致病因素消失得較快，難以撲捉；③認(rèn)知欠缺或儀器敏感性不夠而造成了漏診?？梢?jiàn)，經(jīng)過(guò)努力，部分所謂的CS可以明確病因。目前已知的“隱源性”病因主要包括，PFO合并靜脈栓子、主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊和陣發(fā)性心房顫動(dòng)；罕見(jiàn)的原因有感染、中毒和血管痙攣等[4]，近來(lái)發(fā)現(xiàn)部分CS患者，第Ⅵ型易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊*可能是誘因之一[5]。上述這些病理狀況與CS關(guān)系的研究結(jié)果均來(lái)自統(tǒng)計(jì)學(xué)，缺乏直接的證據(jù)。相對(duì)而言，PFO與CS關(guān)系的研究更早也更多，其發(fā)病機(jī)制主要是反常性栓塞（paradoxical embolism，PE）。

PE是指發(fā)生于靜脈系統(tǒng)的栓子，經(jīng)異常通路到達(dá)體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)，造成腦、腎、脾或腸道等器官的缺血性梗死。PE多發(fā)生在腦部，造成腦梗死者即稱為反常性腦栓塞[6-7]。

正常情況下，來(lái)自靜脈系統(tǒng)的微小栓子進(jìn)入到肺循環(huán)后，會(huì)被肺內(nèi)巨大的毛細(xì)血管網(wǎng)“濾過(guò)”而不能回到左心腔，假如存在異常的“旁路”，攜帶栓子的部分靜脈血就可以通過(guò)此“旁路”直接進(jìn)入到體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)。除了需要栓子和異常通路之外，PE的產(chǎn)生還必須具備的第3個(gè)條件是右心房壓力增高并超過(guò)左心房，最終能夠?qū)е掠蚁蜃蠓至鳎╮ight to left shunt，RLS）的發(fā)生[6]。作為“腦的后門”，PFO使得位于靜脈系統(tǒng)的栓子（包括血栓、空氣栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物質(zhì)等，繞過(guò)肺部毛細(xì)血管網(wǎng)而直接進(jìn)入到體循環(huán)動(dòng)脈系統(tǒng)，引起腦或其他臟器損害[8]（圖1～2）。盡管房間隔或室間隔缺損、肺動(dòng)靜脈畸形或永存動(dòng)脈干等均可造成PE，但超過(guò)70%的PE仍來(lái)自于PFO[9]。

2 卵圓孔未閉與隱源性卒中

圖1 房間隔完整者深靜脈血栓后果

圖2 房間隔缺損者發(fā)生靜脈血栓后果

2.1 卵圓孔未閉可以導(dǎo)致隱源性卒中 探討PFO與CS關(guān)系的病例對(duì)照研究最早出現(xiàn)在1988年，Lechat和Webster分別發(fā)現(xiàn)病因不明的年輕的缺血性卒中患者，PFO的發(fā)生率顯著高于病因明確者[10-11]，此后相關(guān)的研究不斷涌現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)現(xiàn)，CS患者中PFO的發(fā)生率達(dá)40%以上，顯著高于其他缺血性卒中亞型。目前，絕大多數(shù)研究結(jié)果支持PFO是CS的重要危險(xiǎn)因素[3，4，12]，一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了1988-2008年的29項(xiàng)隊(duì)列研究，其中27項(xiàng)顯示PFO與CS有明顯的相關(guān)性[13]。一般認(rèn)為，PFO是獨(dú)立的卒中的危險(xiǎn)因素，當(dāng)PFO造成的RLS較大時(shí)，容易產(chǎn)生PE。盡管如此，仍有少數(shù)報(bào)道否定PFO與CS的相關(guān)性，最近一篇來(lái)自北曼哈頓研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）的報(bào)告否定了PFO與缺血性卒中的相關(guān)性，盡管結(jié)論看似很驚人[14]，但仔細(xì)研讀全文后會(huì)發(fā)現(xiàn)，該研究在設(shè)計(jì)上存在一些重大的缺陷：首先，發(fā)生“腦梗死或缺血病灶”是主要的終點(diǎn)評(píng)估事件，但問(wèn)題是樣本在入組時(shí)沒(méi)有做任何的影像學(xué)檢查，這樣兩組樣本的基線資料在試驗(yàn)的開(kāi)始時(shí)刻就可能不一致；其次，該研究確診PFO采用的技術(shù)是經(jīng)胸超聲而非經(jīng)食管超聲，結(jié)果PFO的檢出率只有14.9%（正常人群PFO的陽(yáng)性率為25%），人們有理由懷疑部分PFO假陰性者被錯(cuò)誤地納入到了對(duì)照組；最后，該臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，高血壓的發(fā)病比率高達(dá)60%以上，終點(diǎn)事件究竟應(yīng)歸因于高血壓相關(guān)的動(dòng)脈病變還是PFO造成的PE[15]？追溯文獻(xiàn)，不難發(fā)現(xiàn)，在眾多的PFO與CS相關(guān)性的研究中，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷具有一定的普遍性。

一些沒(méi)有血管病危險(xiǎn)因素的無(wú)癥狀性缺血性卒中，病因也可能涉及PFO[16]，部分沒(méi)有血管病危險(xiǎn)因素的所謂腦白質(zhì)脫髓鞘的患者，PFO及RLS的發(fā)生率也很高[17]，合并腦白質(zhì)病變的部分阿爾茨海默病患者，PFO發(fā)生率也顯著增高[18]，Ueno等認(rèn)為此類病變的病理基礎(chǔ)是PE而非透明樣變性等小血管病變。

人群中約有25%的個(gè)體存在PFO，但只有少數(shù)的PFO損害健康，多數(shù)個(gè)體的PFO相對(duì)“良性”。臨床診療工作中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)某CS患者存在PFO時(shí)，該P(yáng)FO究竟是所謂的“旁觀者”還是缺血性卒中的誘因？新近一項(xiàng)納入12個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共3000余例CS患者的反常栓塞危險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism，RoPE）研究，建立了判斷PFO與CS關(guān)聯(lián)程度的評(píng)分系統(tǒng)，患者6個(gè)方面的情況被納入到該評(píng)估系統(tǒng)，總評(píng)分值為10分，得分0～3分和9～10分者，PFO為CS誘因的歸因概率分別為0%和88%[19]，即得分低者PFO與缺血性卒中無(wú)關(guān)。雖然該系統(tǒng)所涵蓋的評(píng)估內(nèi)容仍然較少、評(píng)估方法相對(duì)簡(jiǎn)單，但畢竟RoPE系統(tǒng)為我們提供了一個(gè)鑒別“惡性”和“良性”PFO的思路和方法，值得借鑒。

2.2 深靜脈血栓 PFO相關(guān)性CS的本質(zhì)實(shí)為PE，所以研究PFO與CS的關(guān)系，理所當(dāng)然地需要關(guān)注RLS的大小和靜脈栓子的來(lái)源。但遺憾的是，多數(shù)研究?jī)H僅關(guān)注了“旁路”本身，包括PFO的發(fā)生率、PFO的大小以及是否合并房間隔瘤等，而忽視了其他兩個(gè)問(wèn)題，涉及靜脈栓子的許多問(wèn)題，目前還是空白。

研究顯示，導(dǎo)致CS的栓子多來(lái)自于深靜脈且無(wú)癥狀性，所以深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的診斷均依靠輔助檢查而非臨床表現(xiàn)。大靜脈反常栓子相關(guān)的缺血性卒中研究（Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke，PELVIS）比較了2組急性期缺血性卒中患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CS患者盆腔DVT的發(fā)生率為20%，顯著高于病因明確的患者，后者DVT的發(fā)生率僅為4%[20]；德國(guó)一項(xiàng)小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，CS患者下肢DVT發(fā)生率僅為9.5%[21]。英國(guó)一項(xiàng)尋找死因的2000余例尸檢的研究發(fā)現(xiàn)，在195例確診為肺栓塞的病例中，有高達(dá)83%的患者存在下肢DVT，生前出現(xiàn)相關(guān)癥狀者僅占19%，只有3%的病例在生前做過(guò)相關(guān)檢查[22]。沒(méi)有癥狀且發(fā)生于肢體遠(yuǎn)端的深靜脈血栓，有人稱之為孤立遠(yuǎn)端深靜脈血栓?？傮w而言，關(guān)于CS患者DVT的相關(guān)問(wèn)題，包括血栓的發(fā)病率、產(chǎn)生時(shí)機(jī)、存活時(shí)間等，目前人們知之甚少，相關(guān)研究報(bào)道很少，造成這種情況的原因可能主要是：①檢測(cè)的時(shí)機(jī)問(wèn)題。DVT形成后，機(jī)體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)很快被激活，使得血栓在較短時(shí)間內(nèi)溶解消失，遲到的檢測(cè)會(huì)造成漏診。②臨床醫(yī)師沒(méi)有認(rèn)識(shí)到DVT的重要性，篩查DVT的積極性不夠。③檢查技術(shù)的敏感性較低。臨床篩查DVT多應(yīng)用超聲波技術(shù)，但超聲波無(wú)法探及盆腔靜脈，即使對(duì)下肢深靜脈，超聲檢查的準(zhǔn)確性也與操作者密切相關(guān)；所謂孤立遠(yuǎn)端深靜脈血栓，一般沒(méi)有相應(yīng)的癥狀，依據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，有創(chuàng)或較為昂貴的血管造影檢查很難被患者所接受，這無(wú)疑也增加了發(fā)現(xiàn)DVT的難度[23]。

憑借直觀感覺(jué)和邏輯推理，人們認(rèn)為久坐少動(dòng)、長(zhǎng)途旅行、產(chǎn)后及術(shù)后制動(dòng)等外因容易造成靜脈血栓，推測(cè)抗磷脂抗體綜合征、蛋白激酶C和S障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突變等內(nèi)因容易導(dǎo)致高凝狀態(tài)[24-25]，但在CS患者中關(guān)于它們與DVT的確切關(guān)系，目前的研究依然很少[3]，需要數(shù)據(jù)去證明這個(gè)傳說(shuō)。

2.3 右向左分流 沒(méi)有右心房-左心房的壓力差就沒(méi)有RLS。多數(shù)情況下，左心房壓力高于右心房，而瓦氏動(dòng)作可以暫時(shí)逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象并導(dǎo)致一過(guò)性的RLS發(fā)生。許多日?；顒?dòng)，如舉重、擤鼻涕、咳嗽、惡心、嘔吐、吵架甚至排便等；一些病理狀態(tài)如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，均可模擬瓦氏樣動(dòng)作，導(dǎo)致暫時(shí)性的RLS或使原來(lái)小量的RLS變?yōu)榇罅康腞LS[26]，盡管如此，某些沒(méi)有肺動(dòng)脈高壓的PFO患者，平靜呼吸時(shí)也存在RLS。一般而言，PFO直徑較大者易出現(xiàn)自發(fā)性RLS，雖然心動(dòng)或呼吸周期中兩房之間壓力差的變化可以部分解釋此現(xiàn)象[27]，但依然無(wú)法回答為何一部分較大的PFO卻無(wú)自發(fā)性RLS。顯然，對(duì)于自發(fā)性RLS的患者而言，其PE的發(fā)病率高于瓦氏動(dòng)作誘發(fā)RLS的患者，然而兩者分別在所有RLS患者中所占到的比率，目前尚不清楚。

研究表明RLS大小與卒中的發(fā)病率呈正相關(guān)，經(jīng)食管超聲和經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）微泡試驗(yàn)均能量化評(píng)估RLS大小，以TCD微泡試驗(yàn)為例，注射激活的生理鹽水后5～10 s，監(jiān)測(cè)到微栓子不足10個(gè)或超過(guò)25個(gè)分別定義為小量或大量分流[28]，大量分流者PE的發(fā)生率顯著高于小量分流者。

從理論上講，只有當(dāng)PFO、靜脈栓子和RLS同時(shí)存在時(shí)，才可能發(fā)生PE。相對(duì)而言，PFO恒定不變，而靜脈栓子和RLS卻呈動(dòng)態(tài)的變化，所以PE發(fā)生的時(shí)機(jī)主要取決于靜脈栓子與瓦氏動(dòng)作何時(shí)能夠共同出現(xiàn)。有研究顯示血栓前狀態(tài)與瓦氏動(dòng)作同時(shí)發(fā)生的概率較低[29]，這可以從一個(gè)側(cè)面解釋為何人群中PFO的發(fā)生率很高但PFO相關(guān)性CS的發(fā)病率卻相對(duì)較低。

毫無(wú)疑問(wèn)，PFO導(dǎo)致缺血性卒中的主要機(jī)制是PE，但文獻(xiàn)中也出現(xiàn)過(guò)其他一些假說(shuō)，可作為補(bǔ)充機(jī)制，包括：①PFO患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率增高，后者是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素之一；②血栓在PFO通道內(nèi)形成[13]。不除外個(gè)別CS病例，病因和發(fā)病機(jī)制與上述情況有關(guān)。

2.4 診斷 依照缺血性卒中分型標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，若確定患者屬于所謂的CS，則需要針對(duì)心臟和主動(dòng)脈弓做進(jìn)一步檢查。經(jīng)食管超聲和（或）TCD微泡試驗(yàn)?zāi)軌虼_定PFO的存在與否并測(cè)量其大小，中等程度以上的RLS提示PFO與CS有較強(qiáng)的相關(guān)性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）三維成像的敏感性較差且費(fèi)用較高，一般不作首選；DVT的檢測(cè)，常采用超聲波或磁共振靜脈成像技術(shù)。若存在中等程度以上分流量的PFO，且證實(shí)存在下肢或盆腔DVT，則可將CS歸因于PFO相關(guān)性缺血性卒中。

雖然PFO相關(guān)性卒中的影像學(xué)表現(xiàn)基本符合心源性卒中的特征，但仍具有一定的自身特征。金氏研究發(fā)現(xiàn)，與心房顫動(dòng)引起的缺血性卒中相比較，在多數(shù)情況下，PFO相關(guān)性CS病灶的體積較小、一般位于皮質(zhì)區(qū)或皮白質(zhì)交界區(qū)且可以散在多發(fā)，而心房顫動(dòng)相關(guān)性卒中病灶的體積大、相對(duì)更容易累及多個(gè)循環(huán)區(qū)域[30]；但也有研究發(fā)現(xiàn)CS病灶較大，且累及額葉的病灶更多[31-32]。

2.5 治療和預(yù)后 PFO相關(guān)性缺血性卒中的治療一直存在較大的爭(zhēng)議。應(yīng)該選擇PFO封堵手術(shù)還是藥物治療？抗血小板聚集合理還是抗凝有效？新近先后完成的比較封堵術(shù)和藥物療效的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)論均為手術(shù)干預(yù)與藥物治療之間沒(méi)有區(qū)別[33-35]。但結(jié)果公布后，爭(zhēng)議就不斷出現(xiàn)，反對(duì)者主要質(zhì)疑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性[12，36]，比如，卵圓孔封堵或藥物治療合并卵圓孔未閉的隱源性卒中試驗(yàn)（Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE I）將高凝狀態(tài)排除在外、卵圓孔封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)評(píng)價(jià)研究（Randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）和經(jīng)皮卵圓孔封堵與藥物治療隱源性卒中試驗(yàn)（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke）研究均忽視了試驗(yàn)組和對(duì)照組患者之間“栓子”的匹配性；根據(jù)卒中的復(fù)發(fā)率，應(yīng)用流行病學(xué)原則估算，若隨訪2年或5～10年，試驗(yàn)組或?qū)φ战M的樣本量分別至少為1500例或380例，而上述各研究的樣本量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)地低于估算值[36]。比較抗血小板聚集與抗凝療效的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少且多發(fā)表在10年前，有研究認(rèn)為華法林優(yōu)于阿司匹林[37]，有的顯示兩者沒(méi)有區(qū)別[38]，有的甚至認(rèn)為任何的藥物防治均無(wú)效[39]。同樣的問(wèn)題，不同研究者竟得出了完全不同的結(jié)論，對(duì)此現(xiàn)象合理的解釋是，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可能存在嚴(yán)重的問(wèn)題[12，36，40]。

關(guān)于PFO相關(guān)性CS的復(fù)發(fā)率，目前仍缺少大樣本的流行病學(xué)資料。小樣本短時(shí)間隨訪的研究較多，但數(shù)據(jù)差別極大，年復(fù)發(fā)率從0.7%到8.9%[33-35，41]不等。PFO是先天的而CS卻發(fā)生在成年以后，“潛伏期”長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年之久，作者推測(cè)CS的復(fù)發(fā)率較低。既然它的復(fù)發(fā)率低，與經(jīng)典的腦血管病相比較，評(píng)估PFO療效的隨訪應(yīng)該需要更長(zhǎng)的時(shí)間。

3 展望

探索PFO與腦梗死關(guān)系的臨床研究，雖然已歷經(jīng)數(shù)十年，但依然存在許多問(wèn)題等待解決。PFO相關(guān)CS的確切發(fā)病率和復(fù)發(fā)率依然未知，靜脈血栓產(chǎn)生的時(shí)機(jī)、“存活”的時(shí)間和發(fā)生率等仍未明確，至于哪些防治措施合理則更無(wú)答案；盡管多數(shù)研究證實(shí)PFO與CS具有明確的相關(guān)性，但仍然不斷有個(gè)別的研究否認(rèn)這一現(xiàn)象，究竟哪一方正確？我們認(rèn)為，上述問(wèn)題的闡明，需要大樣本量且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，需要多中心參與和較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。

注：*：VI型易損斑塊指的是粥樣斑塊表面破裂、出血或血栓形成。

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