薛 軍，彭 齊，陳曉英，胡大清，胡國智

機(jī)械瓣膜置換術(shù)為心臟瓣膜病的有效治療方法，但術(shù)后血栓形成可致卡瓣等嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后服用華法林可降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前華法林給藥方案多由醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)決定，即開始給一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)量，然后每日測定凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)，根據(jù)INR值調(diào)整用量，直至達(dá)到治療目標(biāo)窗［1］。國外研究資料顯示，在華法林抗凝治療初始階段，INR值波動(dòng)較大，發(fā)生血栓或出血風(fēng)險(xiǎn)較高［2］。隨著華法林基因組學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P4502C9(CYP2C9)基因突變可能是不同患者間所需華法林劑量差異的主要原因。本研究通過觀察108例行心臟機(jī)械瓣膜置換手術(shù)患者在服用華法林初始階段的藥物反應(yīng)，探討CYP2C9基因突變與華法林初始劑量的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年3—8月武漢亞洲心臟病醫(yī)院擇期行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者108例，男50例，女58例。入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)心臟超聲證實(shí)有二尖瓣或同時(shí)合并有主動(dòng)脈瓣病變;②心功能Ⅱ～Ⅲ級(NYHA心功能分級);③不合并冠心病或其他需同時(shí)行手術(shù)治療的心臟疾患;④凝血功能正常，無血液系統(tǒng)疾病;⑤肝腎功能正常。術(shù)前行華法林基因檢測，發(fā)現(xiàn)CYP2C9*3雜合突變8例，未突變100例，分為突變組與無突變組。兩組年齡、身高、體重等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 給藥方法 兩組術(shù)后均入重癥監(jiān)護(hù)病房，常規(guī)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，給予多巴胺、硝酸甘油、硝普鈉及地高辛治療，并根據(jù)尿量情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑。術(shù)后24 h內(nèi)開始服用華法林(規(guī)格:3 mg，芬蘭奧立安藥廠，批號:1569755)，根據(jù)INR值不斷調(diào)整華法林用量，直至INR值為2.0～2.5。

1.3 標(biāo)本采集 分別在術(shù)前及術(shù)后1～5 d抽取靜脈血測定PT-INR，從血液中提取患者DNA，擴(kuò)增目的片段，再進(jìn)行測序反應(yīng)。DNA提取采用TIANGEN血液基因組提取試劑盒，測序儀為美國ABI 3500 Genetic Analyzer。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 華法林初始劑量及初始累積劑量 華法林初始劑量突變組為(2.47±0.48)mg，無突變組為(2.52±0.45)mg，初始累積劑量突變組為(11.87±2.35)mg，無突變組為(12.14±2.21)mg，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 服用華法林前后INR值 術(shù)后患者在服用華法林第1～5天，突變組INR值均較無突變組升高(P＜0.05)，提示突變組超出治療窗(INR值2.0～2.5)可能性較大，患者面臨較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，見表2、圖1。

表1 兩組擇期行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者臨床資料

表2 兩組擇期行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者服用華法林前后國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(x±s)

圖1 兩組擇期行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者服用華法林不同時(shí)間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值變化趨勢

3 討論

心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后易形成血栓，因此術(shù)后必須服用抗凝藥物。有研究證實(shí)，接受華法林抗凝治療的患者，其血栓發(fā)生率低于接受血小板拮抗劑治療者［3］。目前華法林是心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療公認(rèn)的首選藥物。華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化還原酶活性，阻止維生素K循環(huán)利用，使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無法激活，從而發(fā)揮抗凝作用［4］。目前國內(nèi)對于華法林抗凝治療目標(biāo)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)醫(yī)院建議心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后INR值在1.8～2.6［5-6］。我院術(shù)后患者華法林抗凝治療目標(biāo)與置換瓣膜有關(guān):主動(dòng)脈瓣(INR 1.8～2.2)、二尖瓣(INR 2.0～2.5)、三尖瓣(INR 2.5～3.0)，如同時(shí)置換雙瓣，則取較高INR值為目標(biāo)。華法林劑量分為初始劑量和維持劑量。理論上華法林初始劑量平均為3 mg/d，治療4～5 d后可使INR值＞2.0。出血是華法林抗凝治療最常見并發(fā)癥，其中致死性出血發(fā)生率可達(dá)0.6%［7］。對華法林敏感的患者、老年人和出血高?；颊?，初始劑量應(yīng)≤3 mg/d。如何在服用華法林早期使INR值達(dá)標(biāo)，并避免發(fā)生出血，是臨床醫(yī)生面臨的難題。由于華法林初始劑量沒有明確的指南建議，因此在初始階段由于過度抗凝導(dǎo)致出血的發(fā)生率遠(yuǎn)高于維持階段［8-10］。既往研究發(fā)現(xiàn)CYP2C9基因突變對華法林維持劑量影響較大，原因是基因突變可使肝臟對華法林的清除能力下降70% ～85%［11］。在亞洲人群中也有類似發(fā)現(xiàn)，如日本人中基因突變患者華法林維持劑量為(3.36±1.43)mg/d，無突變組為(1.86±0.8)mg/d［12］;還有在中國香港人中基因突變患者華法林維持劑量為(3.01±1.23)mg/d，而無突變組為(1.94 ±0.43)mg/d［13］。Anderson 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合CYP2C9基因多態(tài)性及臨床指標(biāo)的指導(dǎo)下的給藥方法能夠提高華法林起始劑量的準(zhǔn)確性。

本研究發(fā)現(xiàn)，有或無CYP2C9基因突變者在服用華法林初期的累積劑量無明顯差異，所有患者的INR值均可在服藥后第6天達(dá)標(biāo)。在服用華法林初期，CYP2C9基因突變可使INR值明顯升高，患者可能面臨較大出血風(fēng)險(xiǎn)，這與Schwarz等［15］研究結(jié)果相似。

華法林是目前應(yīng)用最廣泛的口服抗凝制劑，其較大的劑量個(gè)體差異與相對較窄的治療窗對臨床醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)［16］。有報(bào)道，華法林維持劑量與體重指數(shù)等因素?zé)o關(guān)［17］，遺傳因素是造成其維持劑量個(gè)體差異的主要原因之一［18-19］。但對于CYP2C9基因突變與華法林初始劑量的關(guān)系研究較少。有研究報(bào)道，CYP2C9基因突變在我國漢族人群中發(fā)生率達(dá)3%［20］，而在白種人群中為 6.5% ～ 9.7%［21］。因此，CYP2C9基因突變與華法林初始劑量的研究具有較大意義，可以進(jìn)一步闡釋華法林劑量的個(gè)體差異，并對臨床合理安全用藥具有指導(dǎo)作用。

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