于 君(綜述)，陳柯萍(審校)

(北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 阜外心血管病醫(yī)院心律失常中心，北京 100037)

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)通過順序起搏心房、左心室和右心室，糾正心臟原有的機械收縮失同步。早在2005年歐洲心臟病學會就將CRT治療作為紐約心功能分級(New York Heart Association，NYHA)Ⅲ/Ⅳ級合并寬QRS波，低射血分數(≤35%)心力衰竭(心衰)患者的Ⅰ類適應證[1]。2013年歐洲心律學會及心臟病學會器械治療指南進一步肯定并拓展了CRT植入的Ⅰ類適應證:NYHA Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ級，左束支傳導阻滯(left bundle-branch block，LBBB)，竇性心律，左心室射血分數≤35%[2]。這就充分肯定了CRT在心衰患者治療中的作用。然而令人困惑的是，既然CRT植入有非常充足的隨機對照研究結果支持，患者植入CRT也有非常嚴格的納入排除標準，但為什么仍有30%左右的患者治療效果并不佳，也就是臨床所說的“無反應”。該文將在現有臨床研究的基礎上分析該類“無反應”患者的臨床特點，為以后的臨床工作提供參考。

1 CRT無反應的定義及發(fā)生率

臨床研究中，評價心衰治療反應性的主要指標為心衰住院率或者病死率，但這僅是用來評價大規(guī)模臨床試驗的可靠指標，在評價每一例具體患者對治療的反應和療效時，這樣的指標并不適用。因此，在評價CRT療效時采用了許多替代終點，如心衰住院次數、6 min步行距離、NYHA、生活質量評分、左心室射血分數、左心室收縮末容積、最大氧耗量、心肺運動試驗等。隨機臨床試驗和工作中多對CRT有反應進行定義，Bax等[3]將NYHA改善≥1分及6 min步行試驗增加≥25%定義為有反應。PROSPECT研究將左心室收縮末容積于植入6個月末改善≥15%定義為有反應[4]；MADIT-CRT研究[5]將左心室射血分數改善最好的1/4定義為超反應，中間1/2定義為有反應，但文獻中對于CRT“無反應”的定義較少，MADIT-CRT研究中將左心室射血分數改善最差的1/4定義為無反應。臨床研究關注CRT植入后心衰預后的方面不同，則會得出不同的CRT反應性。有文獻報道，CRT無反應發(fā)生率為16%～47%[6]。

2 影響CRT無反應的可能因素及相關研究

2.1患者因素

2.1.1QRS寬度和形態(tài) CRT治療的基礎為心衰患者存在機械收縮不同步，臨床研究多使用QRS波的寬度作為評價不同步的指標，2010年及2013年歐洲心律學會及心臟病學會器械治療指南中指出心衰時QRS≥120 ms，NYHAⅡ/Ⅲ/Ⅳ級及左心室射血分數≤35%的患者植入CRT后可以獲益[2,7]。但是QRS寬度預測CRT療效的特異性一直備受爭議。爭議的中心點即QRS波寬度與機械不同步之間的相關性。研究指出，QRS>150 ms的患者植入CRT后反應性較好[5,8]。但是QRS介于120～150 ms的患者植入CRT后反應不一，窄QRS波(<120 ms)的患者植入CRT后能否獲益仍有爭論，因此，QRS波越寬患者獲益可能越大[9]。多中心臨床研究證實，QRS波的形態(tài)與寬度對于預測CRT植入后的反應性有同等重要的作用。典型的LBBB為CRT反應性的有效預測因子，而右束支傳導阻滯(right bundle branch block，RBBB)和室內傳導阻滯通常提示CRT植入后患者反應性較差[10-12]。LBBB與非LBBB患者為什么會有不同的反應性？研究指出，LBBB時患者左心室游離壁較室間隔激動明顯延遲，大多數合并LBBB的患者普遍存在不同步[13]。RBBB時左心室游離壁提前激動，間隔部激動延遲較少，故不同步性表現不明顯[14]。同樣，室內傳導阻滯時QRS波增寬并不明顯，不同步性較LBBB差[15]。因此，CRT治療有效可以反映LBBB患者左心室不同步更加明顯。LBBB與非LBBB傳導延遲的本質也有所不同，非LBBB通常由缺血性損傷引起而非單純的傳導延遲，故CRT治療反應性較非缺血組差[16]。此外，需要注意的是心電圖表現為RBBB的患者可能存在潛在的LBBB。RBBB時右心室游離壁激動傳導延遲，左心室起搏可以改善左心室傳導延遲，但是可能進一步加重右心室傳導的延緩[10,12,17]。MADIT-CRT研究證實，CRT治療明顯改善合并LBBB患者的心衰預后或病死率，但是對合并RBBB或存在室內傳導阻滯的患者無明顯影響，存在室內傳導阻滯患者植入CRT后住院率和病死率均較合并LBBB或RBBB患者高[12]。

2.1.2超聲心動圖評價不同步性 臨床研究指出，超聲心動圖在評價心臟收縮不同步方面有較好的預測價值[18]。但是隨著PROSPECT研究[4]與Beshai等[19]研究陰性結果的公布，使人們再次考慮超聲心動圖評價機械不同步與CRT療效之間的相關性，這兩項研究結果顯示，CRT有效率與以前研究類似，未發(fā)現有效預測CRT反應性的指標。近幾年采用的超聲二維斑點追蹤技術在評價同步性方面似乎有一定的預測價值。Delgado等[20]采用斑點追蹤徑向應變技術評價心臟運動的不同步性，并分析其與CRT植入后長期預后的關系，研究指出，心室運動無明顯不同步(定義為前間壁至后壁徑向應變延遲時間差≥130 ms)證據的前提下，CRT植入后全因病死率或者心衰住院率并無明顯改善。STAR研究[21]指出，斑點追蹤徑向應變技術為評價CRT植入后短期或長期預后的有效指標。Gorcsan等[22]研究報道，229例CRT植入后的患者，評價超聲心動圖識別的不同步證據與患者存活率、心賍移植率及左心室輔助裝置植入的相關性，研究指出，采用常規(guī)脈沖多普勒、組織多普勒及斑點追蹤技術評價患者的不同步情況，心室不同步的情況與患者長期無事件存活率明確相關。但是，斑點追蹤技術并非一項“完美”的技術，瘢痕組織處其信號會受影響，其測量靈敏度降低。

2.1.3左心大小及功能 左心的大小及功能似乎也是CRT無反應的原因。較大的左心房及左心室提示預后較差[23-24]。Hsu等[5]研究指出，基線時左心房較小為CRT植入后超反應的預測因子。Rickard等[25]分析左心室不同內徑與CRT反應性的關系，研究指出左心室舒張末內徑越大，則CRT反應性越差，全因病死率越高。心衰患者心臟擴大，多伴有功能性的二尖瓣反流，多項研究指出，CRT治療可以改善中重度心衰患者的功能性二尖瓣反流，降低二尖瓣瓣膜反流量，CRT植入前二尖瓣反流輕的患者預后較好，影響患者反應性的因素包括左心室導線位置放置不當、合并缺血性心臟病、瘢痕組織的位置及負荷[26-28]。此外，有研究指出，p波的形態(tài)和時限對于CRT的反應性也很重要，p波時限>120 ms提示左心房收縮延遲，當程控為常規(guī)的房室間期時可能不能達到最優(yōu)的房室同步，進而可能影響CRT治療效果[29]。

2.1.4右心功能 CRT治療過程中一直強調左心功能的評估，對右心功能不全在CRT中作用的認識可能提供CRT無反應的原因。研究指出，右心室功能不全會影響患者的預后[30]。主要與心衰后水腫、肺血管阻力增加及心房鈉尿肽釋放有關[31]。

2.1.5性別 多項研究指出，性別會影響CRT植入后的反應性，女性患者的預后優(yōu)于男性患者[5,28,32-34]。這是一個比較“有意思”的結論，回顧基線資料，Mooyaart等[33]研究指出，女性患者LBBB及非缺血性心臟病的比例較男性患者高，差異有統(tǒng)計學意義，而男性患者中心房顫動的比例高于女性患者。Cheng等[32]研究也得到了相同的結論，究其可能的機制，研究指出女性患者心室起搏比例高于男性患者，且對房室間期優(yōu)化反應優(yōu)于男性患者，這些原因可能部分解釋性別差異對CRT反應性的影響。

2.1.6伴隨疾病 老年患者常合并多種疾病，如糖尿病，缺血性心臟病，瓣膜及腦部疾病，這些疾病會增加患者的全因病死率，也可能會降低患者CRT植入后的獲益。Lin等[35]研究證實，CRT植入前合并中重度慢性腎臟疾病的患者病死率高。REVERSE研究亞組分析指出，合并慢性腎臟疾病[定義為腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者預后較無腎臟疾病的患者差，因此術前全面評估患者的合并疾病及心衰嚴重程度對于整體估計患者的預后是非常有必要的[36]。此外，貧血和低血壓也會影響患者的預后。

2.2左心室導線位置 CRT治療心衰的原理為糾正心室收縮過程中存在的不同步，理論上左心室導線放置于心室激動最延遲的部位可以獲得最大的同步性。臨床研究證實，左心室導線置于心室活動最不同步的部位為CRT反應性有價值的預測因子[20]。Delgado等[20]研究通過左心室短軸應變率評價機械延遲最不同步的部位，X線胸片確認左心室導線位置。雖然該檢查準確性有限，但大多數患者導線電極置于左心室中部(相對于基底部和心尖部而言，研究顯示機械延遲最明顯的部位多位于左心室中部短軸切面)，結果顯示，左心室導線置于最延遲的部位為有效的預測因子。但是手術過程中左心室導線的植入方法為通過冠狀靜脈竇將左心室導線置于左心室后壁或側壁，冠狀靜脈的分布與走行會影響導線的植入部位。有些患者左心室導線靶點的選擇并不局限于某一特定的解剖位置即可獲得明顯的治療效果，尤其是非缺血性心肌病患者[37]。但是有些患者，如缺血性心肌病患者，瘢痕組織與正常心肌同時存在，左心室導線靶點位置的選擇非常重要。最為重要的是左心室導線理想位置的植入受限于心外膜冠狀靜脈的走行。心外膜途徑或左心室心內膜途徑放置導線可能解決該難題。

2.3心肌瘢痕組織 多項研究指出，心肌瘢痕組織為反應性較差的預測因子，因大面積瘢痕組織使左心室導線頭端附近的心肌傳導延緩或阻滯而無法有效收縮，故無法改善心衰患者的血流動力學狀態(tài)[20,38]。Delgado等[20]采用斑點追蹤徑向應變方法于左心室中部短軸切面評估瘢痕組織(基于以往磁共振增強成像的結果，室壁厚度降低16.5%作為瘢痕組織的標準)，研究指出，左心室導線位置處應變率降低的部位長期預后較差。該中心既往研究報道，通過磁共振成像定位瘢痕組織位置，分析左心室導線位置與CRT植入預后間的關系，進一步證實了左心室導線置于瘢痕部位則CRT植入后預后較差[38]。同其他靜息左心室功能檢查方法一樣，斑點追蹤技術的局限性是無法區(qū)分瘢痕組織與“冬眠”心肌或頓抑心肌。

缺血性病因的患者植入CRT后預后較非缺血性差[5]。缺血性心肌病患者瘢痕組織負荷可能是CRT植入后患者無反應的另一個原因。Adelstein等[39]采用臨床中廣泛使用的單光子發(fā)射斷層掃描成像技術評價CRT植入后的患者瘢痕組織負荷與預后之間的關系，結果指出，單光子發(fā)射斷層掃描成像顯示瘢痕組織負荷多(總靜息灌注評分≥27分)的患者，CRT植入后預后較差。因此，瘢痕組織與瘢痕組織負荷對CRT植入的影響也不應忽視。

2.4房室/心室同步優(yōu)化 CRT無反應的另一個原因為CRT植入后房室(AV)/左右心室室間(VV)間期的優(yōu)化。CRT間期的設置必須使CRT發(fā)揮治療作用，AV/VV間期優(yōu)化的常規(guī)方法為超聲多普勒測量二尖瓣舒展期血流速率及左心室收縮期血流速率作為左心室充盈和射血分數的指標。CRT腔內圖技術的發(fā)展使人們對AV/VV間期優(yōu)化的興趣增加，有些廠家采用QuickOpt一鍵式優(yōu)化。但是，AV/VV間期優(yōu)化對于CRT反應的意義很難評價，因為大多數臨床研究將超聲多普勒優(yōu)化作為常規(guī)項目?，F有的臨床研究表明，超聲優(yōu)化間期對少部分患者影響較大，對大多數患者作用有限[40]。FREEDOM研究的初步結果顯示，常規(guī)AV/VV間期設置和超聲優(yōu)化設置AV/VV間期相比，兩者對患者預后影響無統(tǒng)計學意義[40]。AV/VV間期優(yōu)化似乎不如前幾個方面對患者影響大。

2.5雙心室起搏比例 CRT植入后期望的理想值是達到100%的心室起搏，這樣才能發(fā)揮糾正心臟運動失同步的情況。研究發(fā)現，CRT植入后約1/3的患者出現影響CRT治療的情況，其中包括房性心律失常事件(18%)[41]。此外，自身房室傳導過快，上限頻率設置過低，室性期前收縮、左心室導線脫位或失奪獲、出現融合波等情況都會影響雙心室起搏比例。研究指出，CRT反應率僅與真正雙心室起搏比例有關[42]。

2.6不可逆的重度心衰 雖然心肌運動不同步、瘢痕位置、瘢痕負荷及左心室導線位置對于CRT后的影響已經使學者對于術后無反應的原因有了進一步的了解，但是這并沒完全解釋無反應的全部原因，仍存在其他原因影響患者的治療效果。臨床隨機研究及臨床經驗表明，一部分患者滿足CRT的植入標準，但是可能存在不可逆轉的重度心衰，故對于CRT治療無反應[43]。2010年歐洲心臟學會年會公布的《心力衰竭治療指南》，對于心功能Ⅳ級的患者強調是藥物治療后不必臥床的患者，但是對于左心室射血分數并沒有下限值的設定[7]。研究指出，CRT植入后心衰事件發(fā)生次數多的亞組術前射血分數、預后均較差[44]。目前并沒有一個簡單易行的指標來明確哪些患者左心室功能嚴重受損，以至于CRT治療無法逆轉其重構，或者可以預測患者心功能降低已進入不可逆轉階段而不可能從CRT治療中獲益。臨床研究中需繼續(xù)評價影響CRT反應性的因素。心衰NYHAⅣ級為預后較差的預測因子。

3 小 結

臨床工作中植入CRT的患者，無反應率為30%左右。因此，明確CRT無反應的原因對于臨床工作有很重要的臨床意義。正確識別CRT無反應者可以防止并發(fā)癥的發(fā)生(如冠狀靜脈竇夾層)，節(jié)省因CRT植入所額外增加的費用。目前CRT指南的制訂基于大量的臨床研究，但即使嚴格按照適應證選擇患者，仍會有無反應存在。缺血性心肌病患者對于CRT植入是一個挑戰(zhàn)，因為患者缺血的心肌一直存在，未來也會發(fā)生缺血事件。選擇CRT治療的患者術前、術中及術后都應該積極評價各項參數，配合最佳的藥物治療，降低“無反應”的發(fā)生率，使CRT植入后獲益達最大化。

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