趙 煜(綜述),劉風(fēng)林(審校)

(天津市兒童醫(yī)院消化科，天津 300074)

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一種新的食管炎癥性疾病。近幾年，EoE診斷的研究在不斷深入，治療指征也逐漸明確。大多數(shù)EoE患者經(jīng)過局部激素治療可以緩解。然而，需要長(zhǎng)時(shí)間藥物治療和藥物治療效果不佳的患者，其治療方案還沒有確定。該文對(duì)EoE的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及治療等進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)EoE的認(rèn)識(shí)。

1 EoE的歷史和流行病學(xué)

最初關(guān)于EoE的報(bào)道來自兩篇病例報(bào)告，一篇來自美國[1]，一篇來自瑞士[2]。兩篇文章均描述了成年患吞咽困難患者的組織學(xué)改變主要為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。它的表現(xiàn)形式區(qū)別于胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，因此被命名為EoE。患者的臨床表現(xiàn)為吞咽困難和食物嵌塞，患者均為過敏體質(zhì)，其內(nèi)鏡表現(xiàn)為食管水平皺褶、炎癥和反流，但與糜爛性食管炎有所不同。又有研究報(bào)道了一系列具有嚴(yán)重的GERD樣癥狀的過敏體質(zhì)的患兒，藥物或手術(shù)治療效果均不佳。這些患兒食管有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,并對(duì)高敏飲食產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)一步的研究表明這兩種不同的臨床表現(xiàn)可能是同一疾病的兩種不同表現(xiàn)，后來被命名為EoE[3-4]。

各年齡組均可患EoE[5]，男性居多，男女比例為3～4∶1，白人患病率相對(duì)較高，發(fā)達(dá)國家發(fā)病數(shù)量相對(duì)較高。已往，EoE被認(rèn)為是一種少見病，然而近年來，成人和兒童的EoE病例數(shù)呈增加趨勢(shì)[5-6]。是EoE病例真的增加了，還是人們提高了衛(wèi)生保健意識(shí)使疾病的診斷數(shù)量增加？一項(xiàng)基于大量人群的長(zhǎng)期研究表明，促進(jìn)EoE增加的原因是患者真的增加而非僅僅提高了對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的結(jié)果[7]。目前，這種慢性疾病發(fā)病率達(dá)到40～55/10萬[6-7]；與克羅恩病發(fā)病率相當(dāng)。然而，這種增長(zhǎng)將是持續(xù)的還是暫時(shí)的還有待觀察。

2 EoE的臨床表現(xiàn)

EoE的臨床表現(xiàn)與年齡呈明顯的相關(guān)性，因此兒童和成人EoE的癥狀有很多不同。在新生兒和嬰兒，EoE經(jīng)常表現(xiàn)為拒乳，因?yàn)樵谶@個(gè)年齡組難以表現(xiàn)為吞咽困難。兒童經(jīng)常表現(xiàn)為GERD樣癥狀，如反流(5%～82%)，嘔吐(5%～68%)和腹痛(8%～100%)。隨著年齡增長(zhǎng)可表現(xiàn)為吞咽困難和食物嵌塞,而表現(xiàn)為生長(zhǎng)障礙、胸痛和腹瀉的則較為少見。

青春期和成人EoE臨床表現(xiàn)比較一致，主要為對(duì)固體食物吞咽困難和食物嵌塞[8]。少數(shù)成年患者表現(xiàn)為GERD樣癥狀：與吞咽無關(guān)的胸骨后疼痛和上腹部疼痛。

50%～70%的EoE患者僅有外周血嗜酸性粒細(xì)胞輕度增高和總IgE值的增加，其他內(nèi)科查體和實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。

3 EoE的內(nèi)鏡檢查

雖然EoE沒有特異性的內(nèi)鏡表現(xiàn)，但內(nèi)窺鏡檢查仍是診斷EoE的重要一步。EoE 的內(nèi)鏡表現(xiàn)可有以下幾個(gè)方面：① 黏膜粗大、質(zhì)脆、水腫，可表現(xiàn)為橫向及縱向的線狀槽溝；②白色滲出物、白色隆起、結(jié)節(jié)或黏膜呈顆粒樣；③舍茨基環(huán)、同心環(huán)形成；④食管狹窄。雖然任何一種表現(xiàn)都不能確診EoE，但若出現(xiàn)多于1種以上的表現(xiàn)，則提示EoE的可能。黏膜水腫代表活動(dòng)性炎癥，組織重建代表慢性炎癥?；顒?dòng)性炎癥通常發(fā)生在兒童，而慢性炎癥更多的發(fā)生于成年人。如果將這些表現(xiàn)作為EoE的確診依據(jù)，易造成誤診和漏診。但即使是普通的食管炎及吞咽困難的病例也應(yīng)作為黏膜活檢的指征[4]。

4 EoE的組織病理學(xué)特點(diǎn)

正常的食管是缺乏嗜酸性粒細(xì)胞的。相反，EoE的表現(xiàn)是大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤食管上皮細(xì)胞，大量的遲發(fā)炎性細(xì)胞是診斷此病的關(guān)鍵。而且，EoE組織活檢會(huì)發(fā)現(xiàn)很多其他的炎性細(xì)胞，如輔助T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和抑制T細(xì)胞[9-10]。EoE的炎性細(xì)胞和介質(zhì)細(xì)胞形態(tài)符合Th2型炎性反應(yīng)。此外，食管黏膜的許多結(jié)構(gòu)異常，如EoE活組織檢查時(shí)經(jīng)?？梢姕\表層、基底層增生、乳頭狀增生、纖維化。EoE的病理學(xué)特征非常明顯，但不具有特異性，因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞的嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥的病因不能單純依靠鏡下診斷。

5 EoE的診斷

現(xiàn)已提出的EoE診斷標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)方面。①臨床癥狀：食管功能障礙的相關(guān)癥候群；②組織學(xué)特征：至少一個(gè)高倍視野下嗜酸性粒細(xì)胞大于15個(gè)；③排除在臨床、病理或內(nèi)鏡特點(diǎn)上與其相似的其他疾病，特別是GERD[3]。

江豚(Neophocaenaphocaenoides G. Cuvier)屬哺乳綱(Mammalia)，鯨目(Cetacea)，鼠海豚科(Phocenidae)。江豚成體長(zhǎng)一般為1.5 m左右，大的也可達(dá)2 m以上，體重差異較大，約50～100 kg。列入《世界自然保護(hù)聯(lián)盟》2013年瀕危物種紅色名錄極危(CR)，列入《華盛頓公約》附錄Ⅰ瀕危物種[7]。

EoE的主要活檢標(biāo)本病理特征(HE染色，放大200倍)：成年急性EoE患者的病理標(biāo)本顯示，食管的鱗狀上皮細(xì)胞被嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤。最近一個(gè)國際EoE專家小組發(fā)表了以下定義：“EoE是一種慢性，免疫介導(dǎo)的食管疾病，其臨床特征為食管功能障礙，組織學(xué)特征為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的炎癥性改變”[4]。這一定義意味著確診EoE時(shí)臨床癥狀與病理學(xué)改變同等重要，而同時(shí)其他疾病仍需要排除，如GERD、克羅恩病、血管疾病、感染性食管炎、藥物引起的食管炎、嗜酸性粒細(xì)胞胃腸炎和食管惡性腫瘤。因此，EoE的診斷是一個(gè)臨床與病理結(jié)合的過程，同時(shí)必須具有排除性診斷才可以成立。值得注意的是，內(nèi)鏡下的異常情況，并不包括在該病的診斷定義中。

診斷的臨床部分幾乎完全依賴于食管癥狀的存在，而體格檢查、實(shí)驗(yàn)室分析和影像學(xué)檢查對(duì)EoE的診斷只具有輔助意義。值得注意的是，評(píng)估食管功能障礙的癥狀，需要仔細(xì)詢問病史，以區(qū)分吞咽困難和蒼白球的感覺障礙，以及EoE相關(guān)和反流引起的胸骨后疼痛。

組織學(xué)診斷受礙于炎性反應(yīng)的程度。為防止誤診，該病的診斷必須有賴于內(nèi)鏡醫(yī)師的精確操作與病理醫(yī)師的準(zhǔn)確活檢。此外，嗜酸性粒細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量是一個(gè)剛性參數(shù)，并需以嗜酸性粒細(xì)胞的活化程度為補(bǔ)充標(biāo)志，如嗜酸性粒細(xì)胞的脫顆粒。

6 EoE與GERD之間的相互關(guān)系

在食管嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)性疾病的診斷中，EoE和GERD是首先需要考慮的。這兩種炎性病變的鑒別診斷具有復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系。至少有以下四種可能存在的EoE和GERD之間的聯(lián)系。

6.1GERD引起嗜酸性粒細(xì)胞浸潤 GERD的致病特點(diǎn)在于食管上皮暴露在胃酸下，導(dǎo)致趨化因子(如血小板活化因子、白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素13)的釋放，從而引起嗜酸性粒細(xì)胞增多。因此，在GERD患者中可觀察到食管遠(yuǎn)端的組織嗜酸性粒細(xì)胞增多。在這種情況下，臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)和pH監(jiān)測(cè)均支持診斷GERD，同時(shí)在治療中質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)的使用可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的減少。

6.2EoE導(dǎo)致GERD 嗜酸性粒細(xì)胞炎癥可導(dǎo)致食管下括約肌功能受損，引起食管急性炎癥或纖維化，導(dǎo)致繼發(fā)性胃食管反流。在這種情況下，EoE患者可出現(xiàn)GERD的主要癥狀和體征，但內(nèi)鏡檢查沒有典型GERD的跡象?；颊呔哂蠫ERD表現(xiàn)，同時(shí)pH監(jiān)測(cè)具有病理性反流的跡象。在治療中，這一類患者抗嗜酸性粒細(xì)胞和抑酸藥應(yīng)該結(jié)合應(yīng)用。

6.3GERD和EoE的共存 GERD在西方人口中是最常見的消化道疾病之一，患病率高達(dá)20%。由于具備EoE累積每10萬居民患病40左右，可以預(yù)計(jì)具有至少10%～20%的患者EoE與GERD共存[7]。

6.4PPI敏感的EoE 有研究發(fā)現(xiàn)，存在這樣一個(gè)EoE亞群，有典型的EoE癥狀和體征，但在PPI治療下其癥狀和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤均有改善[11]。值得注意的是，這組患者沒有GERD的癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)及功能改變。因此，“PPI敏感的EoE”恰當(dāng)?shù)孛枋隽诉@組患者。其機(jī)制可能是生理性反流導(dǎo)致屏障破壞，使患者發(fā)展成EoE。另一個(gè)潛在的機(jī)制是PPI可以不依賴于酸分泌的影響而抑制上皮細(xì)胞分泌趨化因子3。

由于這種復(fù)雜的相互作用的結(jié)果，一些患者可能需要健全檢查，如pH監(jiān)測(cè)，以解析EoE和GERD，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

7 EoE的治療適應(yīng)證

目前對(duì)EoE發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍然有限，尚未對(duì)其治療有一個(gè)最佳的方案。故對(duì)EoE的治療是應(yīng)著眼于緩解癥狀，還是應(yīng)該努力實(shí)現(xiàn)組織學(xué)緩解尚存在爭(zhēng)議。最新對(duì)EoE自然史的了解應(yīng)該可以回答這些問題。

固體食物的吞咽困難和食物嵌塞是成人EoE患者的兩個(gè)主要癥狀?；仡櫺苑治霰砻鳎^1/3(87/251)的成人EoE患者經(jīng)歷了長(zhǎng)期持久的食物嵌塞，這些癥狀往往需要內(nèi)鏡干預(yù)治療；但實(shí)際上這些患者幾乎均未受到足夠干預(yù)[8]。此外，未經(jīng)足夠干預(yù)的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥導(dǎo)致食管纖維化和新生血管的發(fā)展。在患者和動(dòng)物模型中均已證明組織重塑導(dǎo)致的食管壁的彈性逐漸喪失，管腔變窄[12-13]。經(jīng)局部皮質(zhì)類固醇布地奈德治療，纖維化相關(guān)的標(biāo)志物轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和結(jié)合蛋白C以及纖維化程度在食管組織的表達(dá)均顯著降低[12，14]。最近的研究顯示，外用皮質(zhì)類固醇的抗嗜酸性粒細(xì)胞治療，甚至可以逆轉(zhuǎn)組織重塑[12，14]。

總之，對(duì)于臨床和組織活躍的EoE的治療至少有三個(gè)目的：改善患者生活質(zhì)量；防止持久的食品嵌塞導(dǎo)致嚴(yán)重的食管損傷；預(yù)防進(jìn)行性組織重塑造成器官損害。

8 EoE的治療

在過去的20年里，EoE研究的主要目標(biāo)之一是建立一個(gè)有效的治療策略。該文將提出一個(gè)不同治療方式的概述。目前治療策略包括藥物、飲食和擴(kuò)張治療。

8.1藥物治療

8.1.1抑酸藥物的應(yīng)用 目前已證實(shí)PPI抑制胃酸的作用在緩解EoE癥狀上是明確的，也有研究對(duì)比了PPI與局部皮質(zhì)類固醇治療的效果[15]。此外，對(duì)EoE伴隨GERD癥狀的患者，以及PPI敏感的EoE患者PPI同樣是可以使用的。但PPI治療不應(yīng)該被視為首選的治療方法，而應(yīng)作為對(duì)EoE和(或)GERD緩解癥狀的共同治療方法。

8.1.2皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用 很多臨床試驗(yàn)和病例已經(jīng)證明，在兒童和成年人中，全身和局部使用糖皮質(zhì)激素是非常有效的治療EoE急性癥狀和體征的方法[15-18]。比較局部和全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用發(fā)現(xiàn)在療效上沒有顯著性差異。但是，局部應(yīng)用類固醇治療不良反應(yīng)要少得多[16]。但當(dāng)局部或全身使用皮質(zhì)類固醇停藥后數(shù)周EoE可能復(fù)發(fā)[14，16]。

基于這些考慮，建議局部使用皮質(zhì)類固醇作為第一線EoE用藥。原因是它具有很好的耐受性，除口咽念珠菌病外，幾乎無不良反應(yīng)。全身性皮質(zhì)類固醇藥物的使用在緊急情況下可以限制癥狀發(fā)展，如吞咽困難需要住院治療，或因吞咽困難造成的脫水，推薦的治療時(shí)間為2～12周。而低劑量局部皮質(zhì)類固醇維持治療往往長(zhǎng)達(dá)1年。目前尚待有評(píng)估局部使用皮質(zhì)類固醇治療方案和藥效學(xué)的研究。

8.1.3生物制劑和免疫抑制劑的應(yīng)用 白三烯受體抑制劑在高劑量下可以緩解癥狀[17]。然而，白三烯抑制劑并沒有被證明對(duì)食管嗜酸性粒細(xì)胞增多有任何治療作用[18]。最近的一項(xiàng)前瞻性研究并未證實(shí)白三烯抑制劑可以緩解癥狀[19]。白三烯受體抑制劑在成人或兒童EoE治療中均不建議使用。

由于EoE的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，一些生物制劑和免疫抑制劑被廣泛考慮。美泊利單抗(一種人源性抗白細(xì)胞介素5抗體)在成人和兒童EoE患者均能使食管嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少[20-21]。這種藥物的耐受性良好，但臨床癥狀的改善是微乎其微的。抗腫瘤壞死因子抗體英夫利昔單抗??尚未被證明能有效降低嗜酸性粒細(xì)胞的組織浸潤和改善癥狀[22]。試點(diǎn)研究表明[23]，硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤可以誘導(dǎo)和維持緩解糖皮質(zhì)激素難治性EoE。然而，這些治療方案尚需被更多的患者證實(shí)。

8.2EoE的低過敏飲食治療 特別是在兒童人群中，很多試驗(yàn)在探討如何通過飲食治療來緩解EoE癥狀。無蛋白元素飲食，單獨(dú)調(diào)整的回避飲食和6種食物的排除飲食(去除6個(gè)最常見的引起過敏的食物：奶制品、小麥、雞蛋、大豆、花生/堅(jiān)果、魚類/貝殼類)對(duì)兒童和成人EoE的診斷和治療均有一定意義。但只要飲食限制去除，癥狀與炎性反應(yīng)仍可復(fù)發(fā)。當(dāng)決定使用一個(gè)特定的飲食治療時(shí)，患者的生活方式和家庭資源也需要加以考慮。到目前為止，飲食治療在兒童比成人更有效?？傊?，在成人使用飲食療法需要進(jìn)一步評(píng)估。

8.3EoE的擴(kuò)張治療 對(duì)于藥物治療效果不佳，食管功能性狹窄明顯的患者，食管擴(kuò)張(探條擴(kuò)張或球囊技術(shù))可持久地改善癥狀。此前有研究報(bào)道在擴(kuò)張治療中存在相當(dāng)大的食管穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，如果去除阻塞的食品需使用剛性內(nèi)窺鏡檢查[8]。然而，更有說服力的研究已經(jīng)證明，食管擴(kuò)張被認(rèn)為是安全的，需注意使用靈活的可曲式內(nèi)窺鏡[24-25]。由于擴(kuò)張不解決潛在的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，因此被認(rèn)為在正確的醫(yī)學(xué)治療難治性的情況下作為第二線治療[24]。

9 結(jié) 語

EoE是一種以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的慢性食管炎癥。其臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān)，診斷除依賴內(nèi)鏡及病理外，同時(shí)需與GERD等疾病相鑒別。目前研究一致認(rèn)為EoE的治療應(yīng)以局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素為主，而其治療終點(diǎn)尚存在爭(zhēng)議，即以癥狀完全緩解、食管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤消除、內(nèi)鏡正常哪個(gè)作為終點(diǎn)尚無定論。希望通過臨床醫(yī)師、營養(yǎng)師等多方面努力，使EoE的治療及管理更加完善，提高患者的生活質(zhì)量。

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