劉 哲，楊 帆，程 波(綜述)，何榮霞(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMT)是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外的部位。EMT是一種常見的婦科良性疾病，影響著10%～15%育齡期女性的健康[1]。雖然該病在病理上呈良性表現(xiàn)，但是具有類似惡性腫瘤種植、侵蝕及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。迄今為止，異位子宮內(nèi)膜的來源尚未完全闡明，經(jīng)血逆流學(xué)說是目前最為廣泛接受的學(xué)說。當(dāng)前該疾病尚無可靠的診斷指標(biāo)，因此EMT的診斷成為近幾年國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

1 與EMT相關(guān)的生物標(biāo)志物

隨著分子生物學(xué)及免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)EMT的基礎(chǔ)研究也進(jìn)入了更深的層次，May等[2]通過對(duì)血清、血漿及尿液中EMT相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，外周血免疫標(biāo)志物較易測(cè)量且可協(xié)助臨床診斷(至少可排除EMT)并可降低早期病變的誤診率。由于大部分EMT的確診依賴外科手術(shù)，部分患者經(jīng)歷多年的病痛后才會(huì)接受診治。無創(chuàng)性診斷方法(如生物標(biāo)志物)易于被廣大醫(yī)患接受，如標(biāo)志物同時(shí)具有診斷及療效評(píng)估的作用，那么意義將更大。

1.1自身抗體 自身抗體，即機(jī)體自身的耐受完整性遭到破壞，視自身組織為“異物”，發(fā)生自身免疫反應(yīng)而產(chǎn)生的抗體。1987年Gleicher等[3]首次提出EMT是一種自身免疫性疾病?？棺訉m內(nèi)膜抗體是一種以子宮內(nèi)膜為靶抗原并引起一系列免疫病理反應(yīng)的自身抗體，為EMT的標(biāo)志性抗體。Eisenberg等[4]的研究表明，抗子宮內(nèi)膜抗體可能在EMT所引發(fā)的不孕癥中起重要作用。抗子宮內(nèi)膜抗體的檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、費(fèi)用低，但對(duì)于EMT僅有初篩的作用[5]。

較早的研究顯示一些自身免疫反應(yīng)可引起EMT，因而尋找血清自身免疫抗體(如抗烯醇化酶的自身抗體、抗PDIK1L自身抗體等)可能有助于EMT的診斷[4]。2010年，Nabeta等[6]和Yi等[7]的研究表明，抗PDIK1L自身抗體、胰島素樣生長(zhǎng)因子2信使RNA結(jié)合蛋白1(IGFII mRAN-bingding protein 1，IMP-1)、細(xì)胞周期蛋白B1自身抗體可以作為EMT診斷的標(biāo)志物。2011年，Nabeta等[8]通過二維凝膠電泳和免疫印跡檢測(cè)血清抗突出融合蛋白5自身抗體與血清癌抗原125(canaer antigen 125，CA125)診斷EMT的特異度和靈敏度分別為87.8%和53.6%、85.4%和36.2%。

1.2維生素結(jié)合蛋白 維生素E結(jié)合蛋白(Afamin)為維生素E特定的血管外載體蛋白，它存在于卵泡液中，其水平與維生素E水平顯著相關(guān)。另外，Afamin可能與卵母細(xì)胞發(fā)育有一定關(guān)系。Seeber等[9]的研究表明，在輕度EMT的腹水中Afamin表達(dá)水平升高，且氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)與維生素E抗氧化作用減弱有關(guān)，并可能成為EMT患者不孕的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Ferrero等[10]通過二維凝膠電泳檢測(cè)EMT患者腹水中維生素D結(jié)合蛋白的水平，發(fā)現(xiàn)維生素D結(jié)合蛋白顯著升高。Cho等[11]發(fā)現(xiàn)，EMT患者尿液中維生素D結(jié)合蛋白水平升高。維生素結(jié)合蛋白的研究為EMT的診斷開辟了新思路。

1.3CA125 CA125是一種高分子抗原決定簇，正?？杀磉_(dá)于體腔上皮，如宮頸管內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜、輸卵管內(nèi)膜、盆腔腹膜及胎盤組織等，在正常情況下的體液(如乳汁、羊水及腹腔液等)中，其水平也有顯著升高。在表淺或深部浸潤(rùn)性EMT、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、盆腔炎性疾病等病理或生理情況下(月經(jīng)期間或早期妊娠)血清CA125的水平升高[12]。Muyldermans等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在中重度EMT患者血清中CA125水平顯著升高，而在輕度EMT(黃體期)患者中卻輕度升高或不升高。血清CA125對(duì)Ⅲ期和Ⅳ期EMT具有較高的敏感性，對(duì)輕型EMT診斷不敏感[14]。

1.4卵泡抑素-激活素A系統(tǒng) 異位與原位子宮內(nèi)膜具有相同的特征，但異位內(nèi)膜對(duì)類固醇激素的反應(yīng)更加靈敏。卵泡抑素和激活素A均可由原位及異位的子宮內(nèi)膜組織生成，其中卵泡抑素基因在分泌期的表達(dá)水平顯著高于增殖期。卵泡抑素和激活素A均可用可靠、經(jīng)濟(jì)的方法測(cè)量其在外周血中的水平，因此它們可作為EMT潛在的診斷標(biāo)志物。

卵泡抑素屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族的成員，是與激活素相拮抗的單體糖蛋白，其通過拮抗激活素A發(fā)揮重要的生理功能。卵泡抑素首先在卵泡液內(nèi)發(fā)現(xiàn)，亦可表達(dá)于垂體、胎盤、腎上腺皮質(zhì)、胰腺及子宮內(nèi)膜等非卵巢組織，其在外周血中有兩種亞型：卵泡抑素315和卵泡抑素288。卵泡抑素-激活素A系統(tǒng)主要作為區(qū)域生長(zhǎng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過自分泌和旁分泌方式調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[15]。卵泡抑素在EMT發(fā)病機(jī)制中的作用仍不清楚，但是卵泡抑素-激活素A系統(tǒng)在子宮內(nèi)膜組織分化、間質(zhì)侵襲、免疫系統(tǒng)及凋亡中發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用與EMT發(fā)生密切相關(guān)[16]。卵泡抑素-激活素A系統(tǒng)在子宮內(nèi)膜的異常表達(dá)可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、無排卵性出血及EMT[17]。

激活素A在EMT患者子宮內(nèi)膜無過表達(dá)現(xiàn)象，甚至在腹水及外周血中激活素A的表達(dá)水平仍不變[18]。Florio等[19]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素在EMT患者外周血中的水平顯著升高，且在EMT早期診斷中具有較高的特異性和敏感性。另外，運(yùn)用受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線比較CA125和卵泡抑素對(duì)EMT的診斷靈敏度分別為44%和92%。綜上所述可推測(cè)，血清卵泡抑素水平可能會(huì)反映EMT的存在，卵泡抑素可成為EMT(尤其卵巢EMT)診斷的一種新的標(biāo)志物。

2 腹腔鏡在EMT診治中的應(yīng)用

腹腔鏡是EMT診斷的唯一 “金標(biāo)準(zhǔn)”，其在EMT診治中具有不可替代的作用。借助腹腔鏡，醫(yī)師可清晰地看到盆腔及腹腔內(nèi)組織及臟器的情況，還可進(jìn)行必要的手術(shù)治療，因此其對(duì)多種婦科疾病的診治具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。腹腔鏡對(duì)于EMT典型或非典型病灶具有可視性的優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也具有創(chuàng)傷性、費(fèi)用高、潛在的麻醉風(fēng)險(xiǎn)以及內(nèi)臟組織和血管損傷等缺點(diǎn)[20]，因而阻礙了其在EMT診治中的推廣應(yīng)用。國(guó)內(nèi)研究表明，對(duì)于位置較深且呈腺肌瘤樣改變(可能與苗勒管殘跡化生有關(guān))的EMT，腹腔鏡不能觀察其特征病灶，因而對(duì)此類EMT的診斷有局限性[21]。雖然腹腔鏡在EMT的診治方面占有重要地位，但其安全性有待進(jìn)一步研究。

3 超聲對(duì)EMT的診斷價(jià)值

超聲檢查方便、價(jià)格低廉，為非侵入性，對(duì)疾病有較高的定位、定性價(jià)值，其已成為婦產(chǎn)科疾病重要檢查方法之一。近期報(bào)道稱，陰道超聲探頭具有掃描頻率高、分辨率高、圖像清晰等特點(diǎn)，對(duì)于EMT的診斷較準(zhǔn)確，并避免患者充盈膀胱的痛苦[22]。Goncalves等[23]發(fā)現(xiàn)陰道超聲對(duì)于深部浸潤(rùn)性EMT診斷的準(zhǔn)確性有很大提高，可為臨床治療方案的制訂提供新策略。但Brosens等[24]的研究表明，陰道超聲僅可識(shí)別≥2 cm的EMT病灶。超聲檢查醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、操作手法及設(shè)備的性能均可影響超聲對(duì)EMT診斷的價(jià)值。

4 小 結(jié)

EMT是性激素依賴性的慢性炎性疾病，流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)EMT的發(fā)病年齡主要是在育齡期，該疾病的發(fā)生與遺傳、免疫、激素及環(huán)境等多種因素有關(guān)。EMT臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性、漸進(jìn)性痛經(jīng)者占40%～60%、不孕癥者占20%～30%[25]。為避免延誤患者病情、降低誤診率，EMT的診斷水平有待進(jìn)一步提高。腹腔鏡是當(dāng)前EMT診治的重要方法，但考慮到操作為有創(chuàng)性、醫(yī)療技術(shù)的限制及患者經(jīng)濟(jì)條件，腹腔鏡仍不能作為EMT診治的首選方法。迄今為止，CA125是臨床上最常用的婦科疾病的診斷指標(biāo)，但CA125對(duì)于早期EMT的診斷具有局限性。血清自身抗體(抗烯醇化酶抗體、抗PDIK1抗體、抗IMP自身抗體、抗細(xì)胞周期蛋白B1及抗突出融合蛋白5自身抗體等)、血清或尿液維生素結(jié)合蛋白以及血清卵泡抑素等的水平在EMT患者中顯著升高，尤其是外周血卵泡抑素的表達(dá)，其在EMT早期診斷中具有較高的特異性和敏感性，并有可能為卵巢EMT標(biāo)志物。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，進(jìn)一步研究生物學(xué)標(biāo)志物將為EMT的診斷提供更便捷、經(jīng)濟(jì)的方法。

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