王 鵬(綜述)，趙延恕(審校)

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410011)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類復(fù)雜的累及肺血管系統(tǒng)的病理生理綜合征。目前PAH定義為：海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢查測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下時(shí)平均肺動(dòng)脈壓>30 mm Hg，且肺毛細(xì)血管契壓或左心室舒張末壓<15 mm Hg，肺血管阻力>3Wood單位。組織病理學(xué)定義：PAH是指血管收縮、細(xì)胞增殖、體內(nèi)血栓形成，以及血管壁重構(gòu)[1]。PAH診斷相對(duì)困難，處理極為棘手，致死率和致殘率高，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。近年來(lái)研究認(rèn)為，PAH的主要病理變化是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、增生和功能障礙致使肺血管的結(jié)構(gòu)重建，其中許多因子參與了此過(guò)程[2]。下面就近年來(lái)研究較多且熱門的因子予以概述。

1 調(diào)寧蛋白

調(diào)寧蛋白(calponin)為一種平滑肌所特有的調(diào)控蛋白，最初是從雞的胃中分離出來(lái)[3]，隨組織和種屬不同而有些變化。鈣調(diào)節(jié)蛋白按其等電點(diǎn)(isoelectric point，pI)的大小可分為三種異構(gòu)體：堿性調(diào)寧蛋白(h1 calponin，h1 CaP，pI 8～10)大多表達(dá)于終末分化和非增殖性的平滑肌細(xì)胞；中性調(diào)寧蛋白(h2 calponin，h2 CaP，pI 7～8)主要分布于心肌組織和人的角化細(xì)胞；酸性調(diào)寧蛋白(h3 calponin，h3 CaP，pI 5～6)無(wú)組織表達(dá)特異性。其中h1 CaP在調(diào)節(jié)平滑肌收縮、抑制細(xì)胞增生、參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和維持細(xì)胞骨架等方面具有重要作用，因此一直是研究的重點(diǎn)。h1 CaP在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)合成，相對(duì)分子質(zhì)量為34×103，其染色體定位于19p13.2，為細(xì)肌絲結(jié)合蛋白，能夠抑制ATP酶的活性，在去磷酸化時(shí)此作用增強(qiáng)，磷酸化時(shí)此抑制作用被逆轉(zhuǎn)。它與肺血管重構(gòu)的關(guān)系如下。

1.1抑制細(xì)胞增生 有研究發(fā)現(xiàn)，h1 CaP在增殖細(xì)胞中有明顯下調(diào)作用[4]。h1 CaP是一種抗細(xì)胞增殖基因，當(dāng)生長(zhǎng)停止的細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期的G1期和增殖時(shí)h1 CaP的基因表達(dá)會(huì)下調(diào)。曹禹等[5]實(shí)驗(yàn)證明與正常小鼠相比，PAH組小鼠平滑肌細(xì)胞中h1 CaP含量較對(duì)照組顯著降低。在骨折愈合中，h1 CaP基因剔除的小鼠依靠活化的骨膜成骨細(xì)胞的大量增生使得新骨形成增加[6]。在平滑肌肉瘤中(一種子宮平滑肌新生物)，h1 CaP表達(dá)減少，而將h1 CaP轉(zhuǎn)染人類平滑肌肉瘤細(xì)胞系，會(huì)發(fā)現(xiàn)它可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖[7]。

1.2參與細(xì)胞骨架的維持 h1 CaP可通過(guò)與中間絲、微絲、微管蛋白及磷脂結(jié)合來(lái)穩(wěn)定細(xì)胞骨架系統(tǒng)。h1 CaP不僅能與F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合，從而抑制肌動(dòng)蛋白對(duì)ATP酶的活化，還能有規(guī)律地與原肌球蛋白結(jié)合，且與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合不受肌球蛋白影響。另外，h1 CaP還存在鈣調(diào)蛋白結(jié)構(gòu)域，兩者的結(jié)合呈鈣依賴性，一旦兩者結(jié)合，h1 CaP對(duì)ATP酶的抑制作用可被逆轉(zhuǎn)[8]。在體外，h1 CaP結(jié)合磷脂，特別是帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇[9]，連接不同類型細(xì)胞的質(zhì)膜。當(dāng)細(xì)胞受激動(dòng)劑刺激時(shí)，h1 CaP從細(xì)胞骨架向質(zhì)膜易位[10]。Takeoka等[3]研究發(fā)現(xiàn)，h1 CaP可以通過(guò)影響細(xì)胞骨架的活動(dòng)抑制人纖維肉瘤HT 1080細(xì)胞的生長(zhǎng)。

1.3參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) h1 CaP具有多個(gè)信號(hào)分子蛋白的結(jié)合域，除了結(jié)合肌動(dòng)蛋白外，它可能還作為受體蛋白，與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、蛋白激酶C等很多蛋白配體結(jié)合，并且通過(guò)其磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)激酶的活性，激活收縮誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[10-11]。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與各種調(diào)節(jié)平滑肌收縮、胞質(zhì)分裂、細(xì)胞分化和增殖的物質(zhì)之間均存在著廣泛的聯(lián)系，h1 CaP可能就在其中發(fā)揮著重要的作用。

但h1 CaP在肺動(dòng)脈平滑肌中的具體作用和作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探討及研究證明。利用h1 CaP進(jìn)行早期干預(yù)，能否預(yù)防PAH和肺血管重構(gòu)的發(fā)生，以及如何延緩其進(jìn)展，也需進(jìn)一步探討。

2 FHL-1

FHL(four and a half Lin-Isl-Mec domain)家族共有5個(gè)成員，即FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4、FHL-5/ACT(activator of CREM in testis)，該家族蛋白結(jié)構(gòu)中含有四個(gè)半Lin-Isl-Mec(LIM)結(jié)構(gòu)域，屬于LIM超家族。LIM結(jié)構(gòu)域最早是在分離鑒定線蟲(chóng)Lin-1基因、大鼠Isl-1基因和線蟲(chóng)Mec-1基因編碼產(chǎn)物時(shí)發(fā)現(xiàn)的，LIM 是3種轉(zhuǎn)錄因子Lin-11、Isl-1和Mec-3的縮寫。FHL家族蛋白在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、腫瘤發(fā)生發(fā)展及細(xì)胞骨架形成中起重要作用[12-14]。FHL家族在不同組織中表達(dá)具有特異性。FHL-1是FHL家族中表達(dá)最廣泛的成員，在骨骼肌中表達(dá)最豐富。FHL-1的LIM蛋白域是1個(gè)富含半胱氨酸的鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域[15]，可以介導(dǎo)蛋白質(zhì)間的相互作用和轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路蛋白及細(xì)胞骨架蛋白間的相互作用。最近有研究表明，F(xiàn)HL-1高表達(dá)與肌細(xì)胞增生、肥大密切相關(guān)，推測(cè)其可能參與了肺血管重構(gòu)[16-18]。Kwapiszewska等[19]用雙向聚丙烯酰胺凝膠電泳法檢測(cè)低氧誘導(dǎo)的PAH小鼠模型肺組織中各種蛋白質(zhì)的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)FHL-1隨肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生而表達(dá)不斷增加，進(jìn)一步使用免疫印跡、免疫組織化學(xué)、RNA轉(zhuǎn)染等試驗(yàn)也都證實(shí)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的FHL-1表達(dá)上調(diào)；并且FHL-1的表達(dá)具有特異性，僅在肺循環(huán)系統(tǒng)可觀測(cè)到其表達(dá)上調(diào)，而在體循環(huán)系統(tǒng)未見(jiàn)上述變化，這正與低氧導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加而體循環(huán)阻力降低的效應(yīng)相符。因此，F(xiàn)HL-1可能是PAH發(fā)生、發(fā)展及肺血管重構(gòu)過(guò)程中一種發(fā)揮重要作用的蛋白，是一種調(diào)節(jié)各種PAH形成的新蛋白。

3 血管內(nèi)皮生子因子

血管內(nèi)皮生子因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又稱血管通透因子，具有促進(jìn)血管滲透及誘導(dǎo)血管生成的作用，是Leung等[20]于1989年在牛垂體濾泡星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)液中首先純化出來(lái)的蛋白質(zhì)。純化后的VEGF表現(xiàn)為一種具有肝素結(jié)合活性的同源二聚體多肽，每條單鏈含16個(gè)半胱氨酸，相對(duì)分子質(zhì)量為(34～42)×103，根據(jù)VEGF mRNA的不同剪切方式，VEGF有五種分子變異，即VEGF-A，-B，-C，-D和血小板生長(zhǎng)因子。VEGF存在兩類結(jié)合位點(diǎn)：受體結(jié)合位點(diǎn)與肝素結(jié)合位點(diǎn)。VEGF以旁分泌和自分泌方式，通過(guò)三種具有酪氨酸激酶活性的受體Flt-1、Flk-1/KDR(kinase insert domain receptor)和Flt-4，特異性地作用于靶細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞而發(fā)揮生物學(xué)作用[21]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PAH的小鼠模型中，肺內(nèi)VEGF表達(dá)增加。而VEGF的增加可能通過(guò)旁分泌方式作用于肺小動(dòng)脈內(nèi)膜，進(jìn)而引起動(dòng)脈壁平滑肌增生肥厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生或纖維化以及介導(dǎo)新生血管的形成，由此產(chǎn)生明顯的肺血管重建[22]。隨著病情的發(fā)展，血管中膜和內(nèi)膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增多、血管彈性下降，血管狹窄或閉塞，肺細(xì)小動(dòng)脈肌化，最終導(dǎo)致低氧性PAH的形成[23]。缺氧又可以誘導(dǎo)VEGF的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)VEGF mRNA的穩(wěn)定性，防止降解，從而間接提高VEGF的生理活性，由此形成惡性循環(huán)。還有研究表明，VEGF能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮性舒張因子一氧化氮(nitric oxide，NO)來(lái)對(duì)抗內(nèi)皮素的作用，增加妊娠期胎羊的肺血流量，降低肺血管阻力，促進(jìn)NO釋放機(jī)制可能是通過(guò)激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，因這一作用可被NO受體阻滯劑和選擇性PI3K阻滯劑所阻斷，所以NO可被視為發(fā)揮血管活性的下游因子[24]。VEGF是目前知道的最強(qiáng)的血管生長(zhǎng)因子，它是內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原，也是一種有效的血管形成和血管通透性誘導(dǎo)因子，它通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，使受體自身磷酸化，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，提高血管通透性，致使基膜溶解，成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)新血管形成。因而，VEGF在肺血管重構(gòu)過(guò)程中具有重要作用。

4 骨形成蛋白Ⅱ型受體

人骨形成蛋白Ⅱ型受體(bone morphogenetic protein receptor type Ⅱ，BMPR2)基因全長(zhǎng)約190 kb，位于染色體2q33，由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，其cDNA長(zhǎng)約4 kb。BMPR2基因?qū)儆谵D(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)受體超家族成員，編碼一個(gè)跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，其外顯子1～3編碼細(xì)胞膜外配體結(jié)合區(qū)，外顯子4編碼跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)，外顯子5～11編碼細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)，外顯子12、13編碼細(xì)胞質(zhì)尾部區(qū)[25]，其配體為骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括BMPR2、BMPR1、BMP和受體底物Smads等。研究表明，BMPR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移,并促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表型的分化[26]。目前認(rèn)為，BMPR2基因突變引起其功能缺陷是家族性PAH的重要發(fā)病機(jī)制。在歐美國(guó)家，50%的家族性PAH患者和26%的特發(fā)性PAH患者都存在BMPR2基因的突變[27-28]。另外發(fā)現(xiàn)在先天性心臟病合并PAH和服用減肥藥所致的PAH患者中，有一部分存在BMPR2基因的異常[29]。研究表明約1/3的家族性PAH和特發(fā)性PAH患者存在TGF-β/BMPR/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增生異常及肺血管重構(gòu)，是PAH發(fā)病的重要原因[30]。此外，由于BMPR2基因突變表達(dá)出不成熟或無(wú)功能的BMPR2蛋白，使BMPR2激酶活性喪失而阻斷下游的信號(hào)通路，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞微循環(huán)障礙和反應(yīng)性動(dòng)脈重構(gòu)[31]。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞BMPR2基因剔除的小鼠可出現(xiàn)BMPR2/BMP/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，失去抑制平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)的功能，從而導(dǎo)致肺血管平滑肌細(xì)胞增生肥厚及肺血管異常重構(gòu)[32]。人類BMPR2主要表達(dá)于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，而較少表達(dá)于平滑肌細(xì)胞，因此肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可能成為PAH治療的重要靶點(diǎn)。

5 Notch3

Notch家族是由一組高度保守的蛋白質(zhì)組成，它們具有受體和調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的功能，可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)之間的相互作用或細(xì)胞間信息傳遞而實(shí)現(xiàn)信號(hào)的調(diào)控。Notch信號(hào)途徑包括Notch受體、配體及其相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子。在脊椎動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)了4種Notch蛋白的同源體：Notch1(Tan-1)、Notch2、Notch3和Notch4(Int-3)。Notch受體蛋白是一個(gè)約3×105的單鏈跨膜蛋白，包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分，其中胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)均為高度保守區(qū)域。Notch信號(hào)途徑通過(guò)局部細(xì)胞間相互作用，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊、胞質(zhì)內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，從而控制細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、遷移及黏附等，在機(jī)體的整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。喬莉娜等[33]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肺切除聯(lián)合野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Notch3 mRNA的表達(dá)明顯升高。隨后Li等[34]的進(jìn)一步研究表明，低氧誘導(dǎo)的小鼠及野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH模型中肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)Notch3基因及蛋白表達(dá)增加；在人類非家族性PAH患者中Notch3基因及蛋白表達(dá)也明顯增加，且病情的嚴(yán)重程度與肺內(nèi)Notch3表達(dá)量具有正相關(guān)性；通過(guò)對(duì)基因剔除Notch3的小鼠模型研究后發(fā)現(xiàn)，缺失Notch3的小鼠在低氧條件下不會(huì)產(chǎn)生PAH；使用分泌素抑制劑阻斷Notch3信號(hào)，可逆轉(zhuǎn)小鼠PAH。這些研究都說(shuō)明Notch3信號(hào)與PAH的發(fā)生關(guān)系密切，Notch3信號(hào)途徑極有可能成為PAH治療的新靶點(diǎn)。

6 結(jié) 語(yǔ)

PAH是各種心肺疾病最常見(jiàn)且嚴(yán)重的合并癥之一，發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)仍然不明確，且其臨床治療效果欠佳，探討其發(fā)病機(jī)制，控制和延緩PAH的發(fā)生、發(fā)展對(duì)治療疾病非常必要。目前，無(wú)論從細(xì)胞、分子水平還是從遺傳學(xué)角度，PAH發(fā)病機(jī)制的研究都取得了很大進(jìn)步，近年來(lái)，對(duì)PAH形成機(jī)制以及各種因子的認(rèn)識(shí)已經(jīng)積極應(yīng)用于臨床中，并取得了切實(shí)的療效。但仍需要繼續(xù)大量的研究，為臨床治療提供更有價(jià)值的信息，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，新的手段不斷被發(fā)現(xiàn)，PAH的治療將步入一個(gè)嶄新的時(shí)代。

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