劉秀麗(綜述)，滕蔚然(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院傷科，上海 200092)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)，又稱退行性骨關(guān)節(jié)病，好發(fā)于膝部,稱膝骨關(guān)節(jié)炎(keen osteoarthritis,KOA)是以滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨硬化及骨贅形成為特點、致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、功能障礙的一種慢性進展性關(guān)節(jié)病[1]。目前尚無確切、有效的治療方法徹底治愈OA，大多數(shù)患者依賴消炎止痛藥緩解疼痛、改善癥狀，但長期使用會伴有胃潰瘍、胃出血、肝腎損害等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，OA發(fā)展到晚期并導(dǎo)致殘疾是關(guān)節(jié)置換的主因。外用藥物在臨床中廣泛應(yīng)用并出現(xiàn)了一些新劑型，對于KOA具有使用方便、患者易于接受、不良反應(yīng)小、費用低、靶向性好等特點。該文將近來新型中醫(yī)外用敷貼制劑治療KOA的應(yīng)用綜述如下。

1 OA發(fā)病現(xiàn)狀

OA是一種常見的關(guān)節(jié)性疾病，約2%的人口遭受到該病的困擾[1]。據(jù)美國一項調(diào)查顯示，成人有癥狀性KOA年發(fā)病率為0.2%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，估計到2020年，約有60億美國人患有OA[2-3]。OA患病率高、危害大，易致疼痛、功能障礙，甚至病殘。隨著人類壽命的延長和社會人口老齡化的加速，OA已發(fā)展為一種重要的疾病[4]。OA給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及精神壓力，對社會和醫(yī)療保健機構(gòu)具有重要的影響。

2 中醫(yī)外治治療OA的意義

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA屬“痹病”，發(fā)病機制為感受風(fēng)寒之邪，痹阻筋骨；或勞損外傷致氣滯血瘀，瘀阻脈絡(luò)；或年老久病，肝腎虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)而成[5]。中藥外治治療OA具有一定的優(yōu)勢，療效確切、簡便易行、不良反應(yīng)小,被臨床廣泛運用。中藥可通過改善局部微循環(huán)、調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞因子水平、降低氧自由基，抑制基質(zhì)降解酶等多種途徑來延緩關(guān)節(jié)軟骨的變性,促進修復(fù)達到防治目的[6]。敷貼法是將中藥方劑制成散劑、膏劑或巴布劑，直接敷貼于患處的方法。通過藥物滲透入體內(nèi)，達到補肝腎、強筋骨、祛風(fēng)濕、舒經(jīng)活絡(luò)、活血祛淤的效果，靶向性好[7]。外用敷貼作為中醫(yī)外治主要方式之一，臨床應(yīng)用甚廣。

3 常見外用敷貼新劑型及其臨床研究

3.1納米穴位敷貼

3.1.1納米穴位敷貼治療KOA的理論 中藥穴位敷貼療法是通過經(jīng)絡(luò)對機體的調(diào)整作用，將活血、通絡(luò)、止痛類中藥直接貼于穴位，使藥物通過皮膚滲透，并在穴位內(nèi)不斷刺激經(jīng)絡(luò)，促進血液循環(huán)，以達到通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀、消腫止痛的目的[8]。敷貼犢鼻穴的溫?zé)嵝?yīng)可迅速作用于穴區(qū)并向膝關(guān)節(jié)擴散，達到散寒化濕、活血止痛的作用。內(nèi)膝眼、外膝眼、陽陵泉為膝周要穴，貼敷這些穴位能起到行氣活血、消瘀散結(jié)、改善局部微循環(huán)、減輕局部組織的炎性滲出、增強膝關(guān)節(jié)動態(tài)穩(wěn)定性的作用[9]。納米穴位敷貼是利用納米陶瓷材料在常溫下能恒定輻射遠(yuǎn)紅外線來刺激不同經(jīng)絡(luò)穴位，并與人體組織固有的能量產(chǎn)生共振，產(chǎn)生熱效應(yīng)，使局部皮下組織溫度升高，促進血液循環(huán)，從而達到舒筋活血、消除酸痛的一種新型外用穴位貼膏。該療法具有藥物直達病所、起效快、療效肯定、簡便易行，能使藥物快速滲透皮膚，以增強治療效果等優(yōu)點。

3.1.2納米穴位敷貼臨床應(yīng)用研究 方針等[10]將110例KOA患者分為兩組：試驗組58例，運用曼吉納米穴位敷貼治療，取穴阿是穴、足三里、犢鼻穴、內(nèi)膝眼、外膝眼、陽陵泉等穴位，同時給予系統(tǒng)功能鍛煉；對照組52例，口服非甾體消炎止痛藥。治療4周并經(jīng)過1.0～5.3年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗組總優(yōu)良率為77.59%，與對照組治療結(jié)果相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但避免了消炎止痛藥的不良反應(yīng)。童培建等[11]采用中藥熏洗配合穴位敷貼外敷治療KOA患者78例，將自擬中藥方先熏患肢后熨敷于膝部，并取阿是穴、足三里、犢鼻等穴位給予納米穴位敷貼，總優(yōu)良率為87.38%，此法治療早中期KOA療效確切，不良反應(yīng)較少。

3.2巴布劑

3.2.1巴布劑理論 中藥巴布劑是將中藥提取物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯上的一種外用經(jīng)皮給藥制劑，已較多應(yīng)用于骨傷科疾病。與傳統(tǒng)的骨傷科膏藥相比，中藥巴布劑具有吸收面積恒定、給藥劑量準(zhǔn)確、生物利用度高、作用強、藥效好的特點，對皮膚無刺激和過敏反應(yīng)。在長期的醫(yī)療實踐中，中藥外治在骨傷科疾病的治療方面獨具特色，出現(xiàn)了很多療效顯著的外用劑型，但有些傳統(tǒng)劑型仍存在一些缺點，如環(huán)境污染大，使用時易污染衣物，影響了其廣泛應(yīng)用，通過改良開發(fā)為現(xiàn)代中藥巴布劑新劑型，既充分了發(fā)揮藥效，又克服了傳統(tǒng)劑型存在的缺點。

3.2.2巴布劑治療KOA的臨床研究 匡建軍[12]采用現(xiàn)代超微粉碎技術(shù)將腫痛消處方藥物(延胡索、大黃、赤芍、川芎、當(dāng)歸、蒲黃、冰片)粉碎成超微粉，經(jīng)過提取、濃縮制成載藥量大、透皮效果好、對皮膚無刺激的巴布劑，不僅保持了傳統(tǒng)中藥固有的療效，而且還能大大提高藥物有效成分的溶出速率及溶出度，對KOA患者膝部疼痛、屈伸不利、局部腫脹等癥狀的緩解效果明顯，且安全無不良反應(yīng)。易志勇[13]運用經(jīng)筋辨證指導(dǎo)運用中藥巴布貼外治KOA取得了良好的療效，除了根據(jù)“以痛為腧”行痛點外敷，還根據(jù)其經(jīng)筋傳變規(guī)律，在其傳變經(jīng)筋的循行部位再貼一二貼藥膏，以阻止其傳變，在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛和功能活動方面，療效更加明確。

3.3膏藥

3.3.1外用膏藥理論 外用膏藥不僅具有顯著的止痛、消炎，改善局部微環(huán)境、血循環(huán)作用，還可避免胃腸道的降解破壞和肝臟的首過效應(yīng)，且具有藥物作用時間延長、減少對胃腸道的刺激等不良反應(yīng)等優(yōu)點[14]。

3.3.2外用膏藥治療OA的臨床研究 孫香林[15]采用黃柏五味膏(黃柏、梔子、冰片、乳香、二花)治療KOA 90例，結(jié)果顯示，黃柏五味膏治療KOA療效顯著，尤其在改善疼痛、功能障礙、局部灼熱方面,優(yōu)于伏法他林軟膏組,兩者療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。盧四霞[16]用消瘀散(川芎、五加皮、丁香、蓽菝、生南星、白芷、桂皮、冰片、樟腦、蜂蜜)外敷治療KOA 130例(觀察組72例和對照組58例)，兩組患者均服用非甾體消炎藥，觀察組加用消瘀散外敷膝關(guān)節(jié)，兩組進行對比觀察，結(jié)果顯示，觀察組顯著優(yōu)于對照組。陳永強等[17]采用隨機、平行對照、多中心臨床試驗方法評價復(fù)方南星止痛膏(天南星、川烏、肉桂、丁香、白芷、川芎、乳香、樟腦等)治療寒濕瘀阻型OA的臨床療效及安全性，在327例患者臨床對比研究中，復(fù)方南星止痛膏治療OA優(yōu)于麝香追風(fēng)膏，可顯著改善關(guān)節(jié)疼痛癥狀，同時對關(guān)節(jié)腫脹、行動不利、遇寒加重等癥狀有一定緩解作用。倪明等[18]采用復(fù)方南星止痛膏外敷治療KOA(寒濕痹阻證)316例，治療后癥狀分級量化積分、膝關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)較治療前均顯著下降。王禮彬[19]將自擬的祛痹方研粉并與食醋調(diào)成泥狀，再加少許蜂蜜及蛋清調(diào)成稠糊狀，外敷膝關(guān)節(jié)15～20 min，有效率為91.67%，遠(yuǎn)高于狗皮膏對照組。

3.4軟膏 尹建平等[20]將100例KOA患者分為治療組60例,扶元乳膏劑外擦于穴位(大椎、至陽、關(guān)元、膻中、大杼、絕骨、陽陵泉)；對照組40例,扶他林乳膏外擦治療，觀察活血通絡(luò)凝膠劑和扶元乳膏劑外用治療KOA的臨床療效,結(jié)果顯示，治療組總有效率為93.3%，對照組為80.0%，認(rèn)為活血通絡(luò)凝膠劑和扶元乳膏劑外用治療KOA有較好的療效。

4 新型中醫(yī)外用敷貼制劑治療KOA的作用機制研究

4.1調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞因子 曲保忠等[21]用穿蛭膏(阿魏、甲珠、水蛭、三七、乳香、沒藥等)外敷造模成功的兔膝關(guān)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥組家兔膝關(guān)節(jié)股骨髁、脛骨平臺關(guān)節(jié)不同程度唇樣骨質(zhì)增生變小，關(guān)節(jié)間隙變寬，軟骨下骨質(zhì)密度變淡，關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子ɑ的水平下降。史文宇等[22]證實,中藥消定膏外敷可對兔KOA軟骨退變起顯著緩解作用，能降低家兔關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子α水平。趙軍等[23]證實了骨刺消巴布劑可能通過降低關(guān)節(jié)液白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α的水平，對KOA起到治療作用。

4.2清除過多的氧自由基 盧敏[24]證實了傷速康巴布膏外敷，能顯著降低兔關(guān)節(jié)液中一氧化氮水平，升高關(guān)節(jié)液中超氧化物歧化酶水平。超氧化物歧化酶作為體內(nèi)氧自由基的高效清除劑，可抑制過氧化反應(yīng)，參與機體的抗感染免疫機制，抑制炎性反應(yīng)，恢復(fù)正常的軟骨基質(zhì)蛋白多糖和膠原蛋白的合成，阻斷氧自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使基質(zhì)中的膠原纖維發(fā)生交聯(lián)，形成大分子物質(zhì)，以維持軟骨強度和彈性。

4.3增加軟骨細(xì)胞的活力，促進軟骨細(xì)胞的增殖 張志強等[25]研究證實,奇正消痛貼膏(獨一味、棘豆、姜黃、花椒、水牛角、水柏枝等)治療KOA，不僅能夠減少關(guān)節(jié)滑液分泌，緩解關(guān)節(jié)疼痛，同時在軟骨破壞區(qū)出現(xiàn)大量幼稚軟骨細(xì)胞，具有修復(fù)軟骨的作用。邢濤等[26]以奇正消痛貼作為對照，觀察骨刺消巴布劑對兔KOA軟骨細(xì)胞凋亡和凋亡調(diào)控基因Bcl-2、Bax的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨刺消巴布劑組、奇正消痛貼組細(xì)胞凋亡率、Bcl-2和Bax的表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義,認(rèn)為骨刺消巴布劑可能是通過上調(diào)Bcl-2的表達、下調(diào)Bax的表達來抑制兔KOA軟骨細(xì)胞的過度凋亡。曲保忠等[21]證實了穿蛭膏能抑制軟骨細(xì)胞和滑膜炎性因子的釋放，增強軟骨細(xì)胞的代償能力。盧敏[24]證實傷速康巴布膏外敷可升高關(guān)節(jié)液中超氧化物歧化酶的水平，升高的超氧化物歧化酶能激發(fā)KOA早期關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖,對軟骨退變起到明顯的緩解作用，從而改善關(guān)節(jié)功能。

4.4降低骨內(nèi)壓 骨內(nèi)高壓使骨內(nèi)動脈灌注減少，靜脈回流受阻，骨內(nèi)的血流動力學(xué)發(fā)生改變，氧供不足，酸性產(chǎn)物堆積，滑膜也因關(guān)節(jié)內(nèi)高壓而使血流量減少，靜脈瘀積導(dǎo)致滑膜分泌酸性滑液，關(guān)節(jié)軟骨因而發(fā)生退行性變。曾俊華等[27]用骨痛膏外敷造模后的白兔膝關(guān)節(jié)，取骨髓血測量血液流變學(xué),結(jié)果顯示，右膝股骨髁上骨內(nèi)壓顯著降低，骨髓血的血液流變學(xué)也有顯著改善，證實了骨痛膏外敷能有效降低家兔膝關(guān)節(jié)骨內(nèi)高壓，顯著改善骨髓血液流變學(xué)狀態(tài)，并可使其恢復(fù)至正常水平，從而起到延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變，利于軟骨修復(fù)的作用。

4.5抗炎、消腫 林松青等[28]研究證實，通痹散(草烏、天南星、肉桂、川芎、當(dāng)歸、白芥子、馬錢子等)既能夠緩解KOA所致疼痛，又能抑制組織水腫、炎性滲出，發(fā)揮抗炎作用，同時還能夠清除關(guān)節(jié)腔內(nèi)瘀滯、炎性細(xì)胞和遞質(zhì)等物質(zhì)，從而緩解患者KOA的癥狀。

4.6減輕疼痛 趙凱等[29]回顧性分析81例KOA患者，以理療組作為對照，驗證虎力散膠囊(制草烏，三七，斷節(jié)參、白云參)外用治療KOA疼痛的臨床療效,結(jié)果顯示，虎力散膠囊組和理療組有效率分別為92.6%和33.3%，證實虎力散膠囊外用對治療OA引起的疼痛有良好治療效果，而且使用安全。

5 展 望

KOA引起社會對老年人骨骼健康及生活質(zhì)量的極大關(guān)注。中醫(yī)外治法在中醫(yī)臨床實踐中具有悠久的歷史和深厚的理論建樹。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，20～30年內(nèi)，將有30%以上的藥物改成經(jīng)皮給藥制劑。敷貼法為常見的中醫(yī)外治方式之一，在KOA的治療中發(fā)揮著獨特優(yōu)勢，然而仍存在以下問題：陽性對照藥大都采用非劣效性設(shè)計，缺乏統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)，致使藥物的有效性評價缺乏依據(jù)；外用敷貼制劑在藥理機制方面缺乏深入研究，藥物制作工藝及提高中藥有效成分的吸收率仍是待解決的問題。如何結(jié)合最新的科學(xué)成果(如基因?qū)W、納米技術(shù)學(xué)等)，從多學(xué)科、多層次、多角度進行外用敷貼制劑的機制研究，從而加深對中藥外治的認(rèn)識是亟待解決的問題。

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