楊文博(綜述)，趙 堃(審校)

(解放軍第89醫(yī)院血液科，山東 濰坊 261021)

惡性腫瘤細胞不僅增殖侵犯鄰近的組織器官發(fā)生擴散轉移，而且可產生或誘導產生一些細胞產物，導致機體發(fā)生異常的免疫反應(包括交叉免疫、自身免疫和免疫復合物沉著等)或其他不明的機制繼而引起神經、內分泌、消化、造血、骨關節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)器官功能發(fā)生病變，出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)，這些表現(xiàn)不是由原發(fā)腫瘤或轉移灶所在部位直接引起的而是通過上述途徑間接引起的，稱為副腫瘤綜合征[1]。副腫瘤綜合征可累及全身各系統(tǒng)，以神經系統(tǒng)受累最為多見[2]，自主神經功能紊亂也是其表現(xiàn)之一。

1 自主神經紊亂型副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)

自主神經是能夠自動調整與個人意志無關的臟器的作用和功能的神經，可分為交感神經和副交感神經。交感神經由脊髓發(fā)出的神經纖維到交感神經節(jié)，再由此發(fā)出纖維分布到內臟、心血管和腺體。交感神經的主要功能使瞳孔散大、心跳加快、皮膚及內臟血管收縮、冠狀動脈擴張、血壓上升、小支氣管舒張、胃腸蠕動減弱、膀胱壁肌肉松弛、唾液分泌減少、汗腺分泌汗液、立毛肌收縮等。當機體處于緊張活動狀態(tài)時，交感神經活動起主要作用。副交感神經系統(tǒng)的作用與交感神經作用相反，它的纖維不分布于四肢，而分布于汗腺豎直肌、腎上腺、甲狀腺、子宮等具有副交感神經處。副交感神經系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個方面：①增進胃腸的活動、消化腺的分泌，促進大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進肝糖原的生成以儲蓄能源。③心跳減慢、血壓降低、支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動，如使生殖血管擴張、性器官分泌液增加。

正常情況下，交感和副交感神經處于相互平衡制約中，控制身體的生理活動，如果失衡就會形成自主神經紊亂。自主神經功能紊亂是一種內臟功能失調的綜合征，包括循環(huán)系統(tǒng)功能、消化系統(tǒng)功能或性功能失調等多系統(tǒng)癥狀。自主神經紊亂型副腫瘤綜合征臨床表現(xiàn)為體位性低血壓、瞳孔異常、出汗障礙、大小便潴留(胃腸張力低下及蠕動減弱、膀胱功能障礙)、陽萎、月經不調、雷諾現(xiàn)象等，以及疲勞感、睡眠障礙、煩躁、焦慮、憂郁等精神情緒癥狀[3]。

2 自主神經紊亂型副腫瘤綜合征的檢查方法

2.1臥立試驗 平臥位計數(shù)1 min脈搏，然后起立后再計1 min脈搏。由臥位到立位脈搏增加10次以上為交感神經興奮性增強；由臥位到立位若減少10次以上為副交感神經興奮性增強[4]。

2.2觀察皮膚狀況 觀察皮膚的色澤、溫度、汗腺分泌及營養(yǎng)狀況：自主性神經刺激性病變時，表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)熱、潮濕、角化過度及脫皮等；如自主性神經破壞性病變，則表現(xiàn)為皮膚發(fā)紺、冰涼、干燥、菲薄、皮下組織輕度腫脹、指甲變脆、毛發(fā)脫落，甚至發(fā)生營養(yǎng)性潰瘍。

2.3皮膚血管舒縮反應 皮膚血管舒縮反應受交感和副交感神經支配，皮膚受刺激時，交感神經使血管收縮，皮膚變白；副交感神經使血管擴張，皮膚變紅。如交感神經麻痹，則副交感神經反應亢進。臨床上常用皮膚劃紋試驗檢查。皮膚劃紋征在正常人也可出現(xiàn)，只有持續(xù)時間過長或無論輕重劃法都出現(xiàn)一種皮膚反應時才有臨床參考意義。白色劃紋征為交感神經興奮性增高，引起血管收縮所致。紅色劃紋征可能為副交感神經興奮性增高，引起血管擴張之故。

3 自主神經紊亂型副腫瘤綜合征的輔助檢查

副腫瘤綜合征腦脊液檢查白細胞計數(shù)往往增多，以淋巴細胞為主。蛋白含量也呈輕至中度升高，IgG水平增高，可出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。有的疾病血和腦脊液中可檢測出特異性抗體[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，與自主神經紊亂型副腫瘤綜合征的相關抗體包括人抗神經元核抗體1型/抗Hu抗體人抗神經元核抗體1型/抗Hu抗體(human anti-neuronal nuclear autoantibody/human anti-Hu-antibody，ANNA-1/Hu)、坍塌反應調節(jié)蛋白5抗體、蒲肯野細胞胞質抗體2和神經節(jié)的乙酰膽堿受體抗體等[7-8]。自主神經紊亂型副腫瘤綜合征的相關抗體按靶抗原部位分為細胞內和細胞膜兩類，檢測方法有組織檢測、細胞檢測、免疫印跡、免疫沉淀、酶聯(lián)免疫吸附試驗等，其中免疫沉淀及酶聯(lián)免疫吸附試驗可檢測抗體濃度[9]。

3.1ANNA-1/Hu ANNA-1/Hu是一種抗神經元細胞核的自身抗體，為多克隆IgG抗體，其靶抗原是神經元細胞核中一種相對分子質量為38×103的蛋白，該蛋白屬于RNA結合蛋白，在mRNA編碼蛋白質中起重要作用[10]。某些腫瘤細胞，特別是小細胞肺癌也表達該蛋白，因此可以誘導機體產生ANNA-1/Hu自身抗體，并介導自身免疫性的神經系統(tǒng)損害。部分該抗體陽性患者出現(xiàn)自主神經紊亂型副腫瘤綜合征，同時多合并感覺障礙或感覺運動障礙、腦損害等非自主神經損害[11]。Graus等[12]將ANNA-1/Hu作為診斷神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征的重要參考依據(jù)，具備以下兩項中任何一項者可診斷為神經系統(tǒng)副腫瘤綜合征：①臨床表現(xiàn)為經典的臨床綜合征，包括亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、亞急性感覺神經元病、Lambert-Eaton綜合征，且不論是否發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤ANNA-1/Hu均為陽性。②臨床表現(xiàn)不符合經典的臨床綜合征，ANNA-1/Hu陽性，且發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。

3.2坍塌反應調節(jié)蛋白5抗體 其是一種神經元胞質蛋白的自身抗體。其靶抗原坍塌反應調節(jié)蛋白5的相對分子質量約62×103，屬于坍塌反應調節(jié)蛋白家族，也稱為二氫嘧啶酶相關蛋白。坍塌反應調節(jié)蛋白5抗體在小細胞肺癌、胸腺瘤患者中陽性率較高，可引起舞蹈病、腦神經病變(嗅覺喪失、味覺改變、視神經病變)、周圍神經病變、小腦共濟失調、亞急性癡呆、神經肌肉接頭疾病及自主神經病變等多種神經副腫瘤綜合征，其中約31%的患者出現(xiàn)自主神經功能紊亂[13]。

3.3蒲肯野細胞胞質抗體2 其也是一種神經元細胞質的自身抗體，靶抗原是神經元細胞質中一種相對分子質量為280×103的蛋白，目前生理功能不明[14]。蒲肯野細胞胞質抗體2也多見于小細胞肺癌，不同于同為胞質抗體的蒲肯野細胞胞質抗體1與卵巢及乳腺腫瘤相關[15]、蒲肯野細胞胞質抗體Tr與霍奇金淋巴瘤相關[16]。蒲肯野細胞胞質抗體2相關自主神經紊亂型副腫瘤綜合征一般也并發(fā)非自主神經損害，如腦干或邊緣腦炎、小腦共濟失調、Lambert-Eaton綜合征、運動神經病等。

3.4神經節(jié)的乙酰膽堿受體抗體 其是神經元胞膜受體抗體，其靶抗原神經節(jié)的乙酰膽堿受體為配體依賴的陽離子通道，介導交感、副交感及腸自主神經節(jié)的快速突觸傳遞[17]。不同于肌肉的乙酰膽堿受體抗體作用于受體α1亞單位，神經節(jié)的乙酰膽堿受體抗體作用于受體α3亞單位，是與自身免疫性自主神經節(jié)病相關的抗體。該抗體能特異性抑制自主神經節(jié)的突觸傳遞，并且抗體水平與自主神經功能損傷嚴重程度相關[18]。神經節(jié)的乙酰膽堿受體抗體可見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌及胃腸道腫瘤等多種腫瘤，臨床可出現(xiàn)局限或全部自主神經功能障礙[19]。

4 自主神經紊亂型副腫瘤綜合征的治療措施

自主神經紊亂型副腫瘤綜合征根本原因為腫瘤所致，因而抗腫瘤治療為根本治療措施，如手術、放療、化療、生物治療(靶向治療、內分泌治療)等，而免疫抑制治療、血漿置換、靜脈丙種球蛋白等針對免疫因素自身抗體的治療也被廣泛應用[2]。此外，乙酰膽堿酯酶抑制劑也用于神經節(jié)的乙酰膽堿受體抗體陽性的自主神經紊亂型副腫瘤綜合征，并取得了較好的效果。Pasha等[20]報道，應用吡啶斯的明治療腫瘤并發(fā)自身免疫性胃腸動力障礙后患者癥狀明顯改善。

5 結 語

副腫瘤綜合征嚴重影響著惡性腫瘤患者的生存質量，自主神經紊亂型副腫瘤綜合征既可與其他副腫瘤綜合征并發(fā)，也可單獨存在，臨床并不罕見，現(xiàn)已受到人們的重視，并將隨著人們對腫瘤患者生活質量預期的提高而更加受到重視，該領域也將成為腫瘤研究的新熱點。隨著對其研究和認識的不斷深入，期望不斷提高其診斷和治療水平，以改善患者生存質量。

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