楊文博(綜述)，趙 堃(審校)

(解放軍第89醫(yī)院血液科，山東 濰坊 261021)

惡性腫瘤細(xì)胞不僅增殖侵犯鄰近的組織器官發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，而且可產(chǎn)生或誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞產(chǎn)物，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生異常的免疫反應(yīng)(包括交叉免疫、自身免疫和免疫復(fù)合物沉著等)或其他不明的機(jī)制繼而引起神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化、造血、骨關(guān)節(jié)、腎臟及皮膚等系統(tǒng)器官功能發(fā)生病變，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，這些表現(xiàn)不是由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶所在部位直接引起的而是通過上述途徑間接引起的，稱為副腫瘤綜合征[1]。副腫瘤綜合征可累及全身各系統(tǒng)，以神經(jīng)系統(tǒng)受累最為多見[2]，自主神經(jīng)功能紊亂也是其表現(xiàn)之一。

1 自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)

自主神經(jīng)是能夠自動(dòng)調(diào)整與個(gè)人意志無關(guān)的臟器的作用和功能的神經(jīng)，可分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。交感神經(jīng)由脊髓發(fā)出的神經(jīng)纖維到交感神經(jīng)節(jié)，再由此發(fā)出纖維分布到內(nèi)臟、心血管和腺體。交感神經(jīng)的主要功能使瞳孔散大、心跳加快、皮膚及內(nèi)臟血管收縮、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、血壓上升、小支氣管舒張、胃腸蠕動(dòng)減弱、膀胱壁肌肉松弛、唾液分泌減少、汗腺分泌汗液、立毛肌收縮等。當(dāng)機(jī)體處于緊張活動(dòng)狀態(tài)時(shí)，交感神經(jīng)活動(dòng)起主要作用。副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用與交感神經(jīng)作用相反，它的纖維不分布于四肢，而分布于汗腺豎直肌、腎上腺、甲狀腺、子宮等具有副交感神經(jīng)處。副交感神經(jīng)系統(tǒng)可保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個(gè)方面：①增進(jìn)胃腸的活動(dòng)、消化腺的分泌，促進(jìn)大小便的排出，保持身體的能量。②瞳孔縮小以減少刺激，促進(jìn)肝糖原的生成以儲(chǔ)蓄能源。③心跳減慢、血壓降低、支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動(dòng)，如使生殖血管擴(kuò)張、性器官分泌液增加。

正常情況下，交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中，控制身體的生理活動(dòng)，如果失衡就會(huì)形成自主神經(jīng)紊亂。自主神經(jīng)功能紊亂是一種內(nèi)臟功能失調(diào)的綜合征，包括循環(huán)系統(tǒng)功能、消化系統(tǒng)功能或性功能失調(diào)等多系統(tǒng)癥狀。自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征臨床表現(xiàn)為體位性低血壓、瞳孔異常、出汗障礙、大小便潴留(胃腸張力低下及蠕動(dòng)減弱、膀胱功能障礙)、陽萎、月經(jīng)不調(diào)、雷諾現(xiàn)象等，以及疲勞感、睡眠障礙、煩躁、焦慮、憂郁等精神情緒癥狀[3]。

2 自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征的檢查方法

2.1臥立試驗(yàn) 平臥位計(jì)數(shù)1 min脈搏，然后起立后再計(jì)1 min脈搏。由臥位到立位脈搏增加10次以上為交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)；由臥位到立位若減少10次以上為副交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)[4]。

2.2觀察皮膚狀況 觀察皮膚的色澤、溫度、汗腺分泌及營養(yǎng)狀況：自主性神經(jīng)刺激性病變時(shí)，表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)熱、潮濕、角化過度及脫皮等；如自主性神經(jīng)破壞性病變，則表現(xiàn)為皮膚發(fā)紺、冰涼、干燥、菲薄、皮下組織輕度腫脹、指甲變脆、毛發(fā)脫落，甚至發(fā)生營養(yǎng)性潰瘍。

2.3皮膚血管舒縮反應(yīng) 皮膚血管舒縮反應(yīng)受交感和副交感神經(jīng)支配，皮膚受刺激時(shí)，交感神經(jīng)使血管收縮，皮膚變白；副交感神經(jīng)使血管擴(kuò)張，皮膚變紅。如交感神經(jīng)麻痹，則副交感神經(jīng)反應(yīng)亢進(jìn)。臨床上常用皮膚劃紋試驗(yàn)檢查。皮膚劃紋征在正常人也可出現(xiàn)，只有持續(xù)時(shí)間過長或無論輕重劃法都出現(xiàn)一種皮膚反應(yīng)時(shí)才有臨床參考意義。白色劃紋征為交感神經(jīng)興奮性增高，引起血管收縮所致。紅色劃紋征可能為副交感神經(jīng)興奮性增高，引起血管擴(kuò)張之故。

3 自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征的輔助檢查

副腫瘤綜合征腦脊液檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)往往增多，以淋巴細(xì)胞為主。蛋白含量也呈輕至中度升高，IgG水平增高，可出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶。有的疾病血和腦脊液中可檢測出特異性抗體[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)，與自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征的相關(guān)抗體包括人抗神經(jīng)元核抗體1型/抗Hu抗體人抗神經(jīng)元核抗體1型/抗Hu抗體(human anti-neuronal nuclear autoantibody/human anti-Hu-antibody，ANNA-1/Hu)、坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5抗體、蒲肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體2和神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿受體抗體等[7-8]。自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征的相關(guān)抗體按靶抗原部位分為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜兩類，檢測方法有組織檢測、細(xì)胞檢測、免疫印跡、免疫沉淀、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)等，其中免疫沉淀及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)可檢測抗體濃度[9]。

3.1ANNA-1/Hu ANNA-1/Hu是一種抗神經(jīng)元細(xì)胞核的自身抗體，為多克隆IgG抗體，其靶抗原是神經(jīng)元細(xì)胞核中一種相對(duì)分子質(zhì)量為38×103的蛋白，該蛋白屬于RNA結(jié)合蛋白，在mRNA編碼蛋白質(zhì)中起重要作用[10]。某些腫瘤細(xì)胞，特別是小細(xì)胞肺癌也表達(dá)該蛋白，因此可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生ANNA-1/Hu自身抗體，并介導(dǎo)自身免疫性的神經(jīng)系統(tǒng)損害。部分該抗體陽性患者出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征，同時(shí)多合并感覺障礙或感覺運(yùn)動(dòng)障礙、腦損害等非自主神經(jīng)損害[11]。Graus等[12]將ANNA-1/Hu作為診斷神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的重要參考依據(jù)，具備以下兩項(xiàng)中任何一項(xiàng)者可診斷為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征：①臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的臨床綜合征，包括亞急性小腦變性、邊緣性腦炎、亞急性感覺神經(jīng)元病、Lambert-Eaton綜合征，且不論是否發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤ANNA-1/Hu均為陽性。②臨床表現(xiàn)不符合經(jīng)典的臨床綜合征，ANNA-1/Hu陽性，且發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。

3.2坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5抗體 其是一種神經(jīng)元胞質(zhì)蛋白的自身抗體。其靶抗原坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5的相對(duì)分子質(zhì)量約62×103，屬于坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白家族，也稱為二氫嘧啶酶相關(guān)蛋白。坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5抗體在小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤患者中陽性率較高，可引起舞蹈病、腦神經(jīng)病變(嗅覺喪失、味覺改變、視神經(jīng)病變)、周圍神經(jīng)病變、小腦共濟(jì)失調(diào)、亞急性癡呆、神經(jīng)肌肉接頭疾病及自主神經(jīng)病變等多種神經(jīng)副腫瘤綜合征，其中約31%的患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂[13]。

3.3蒲肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體2 其也是一種神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)的自身抗體，靶抗原是神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中一種相對(duì)分子質(zhì)量為280×103的蛋白，目前生理功能不明[14]。蒲肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體2也多見于小細(xì)胞肺癌，不同于同為胞質(zhì)抗體的蒲肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體1與卵巢及乳腺腫瘤相關(guān)[15]、蒲肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體Tr與霍奇金淋巴瘤相關(guān)[16]。蒲肯野細(xì)胞胞質(zhì)抗體2相關(guān)自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征一般也并發(fā)非自主神經(jīng)損害，如腦干或邊緣腦炎、小腦共濟(jì)失調(diào)、Lambert-Eaton綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病等。

3.4神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿受體抗體 其是神經(jīng)元胞膜受體抗體，其靶抗原神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿受體為配體依賴的陽離子通道，介導(dǎo)交感、副交感及腸自主神經(jīng)節(jié)的快速突觸傳遞[17]。不同于肌肉的乙酰膽堿受體抗體作用于受體α1亞單位，神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿受體抗體作用于受體α3亞單位，是與自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病相關(guān)的抗體。該抗體能特異性抑制自主神經(jīng)節(jié)的突觸傳遞，并且抗體水平與自主神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿受體抗體可見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌及胃腸道腫瘤等多種腫瘤，臨床可出現(xiàn)局限或全部自主神經(jīng)功能障礙[19]。

4 自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征的治療措施

自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征根本原因?yàn)槟[瘤所致，因而抗腫瘤治療為根本治療措施，如手術(shù)、放療、化療、生物治療(靶向治療、內(nèi)分泌治療)等，而免疫抑制治療、血漿置換、靜脈丙種球蛋白等針對(duì)免疫因素自身抗體的治療也被廣泛應(yīng)用[2]。此外，乙酰膽堿酯酶抑制劑也用于神經(jīng)節(jié)的乙酰膽堿受體抗體陽性的自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征，并取得了較好的效果。Pasha等[20]報(bào)道，應(yīng)用吡啶斯的明治療腫瘤并發(fā)自身免疫性胃腸動(dòng)力障礙后患者癥狀明顯改善。

5 結(jié) 語

副腫瘤綜合征嚴(yán)重影響著惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量，自主神經(jīng)紊亂型副腫瘤綜合征既可與其他副腫瘤綜合征并發(fā)，也可單獨(dú)存在，臨床并不罕見，現(xiàn)已受到人們的重視，并將隨著人們對(duì)腫瘤患者生活質(zhì)量預(yù)期的提高而更加受到重視，該領(lǐng)域也將成為腫瘤研究的新熱點(diǎn)。隨著對(duì)其研究和認(rèn)識(shí)的不斷深入，期望不斷提高其診斷和治療水平，以改善患者生存質(zhì)量。

[1] Shahani L.Paraneoplastic neurological syndrome as initial presentation of pulmonary adenocarcinoma[J].BMJ Case Rep，2012，1136(7)：6059.

[2] Blaes F,Tschernatsch M.Paraneoplastic neurological disorders[J].Expert Rev Neurother，2010，10(10):1559-1568.

[3] Koike H,Tanaka F,Sobue G.Paraneoplastic neuropathy:wide-ranging clinicopathological manifestations[J].Curr Opin Neurol，2011，24(5):504-510.

[4] Olofsson BO,Niklasson U,Forsberg H,etal.Assessment of autonomic nerve function in myotonic dystrophy[J].J Auton Nerv Syst,1990，29(3):187-192.

[5] Graus F,Saiz A,Dalmau J.Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS[J].J Neurol，2010，257(4):509-517.

[6] Gozzard P,Maddison P.Republished:which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndromes?[J].Postgrad Med J，2011，87(1023):60-70.

[7] Vernino S.Antibody testing as a diagnostic tool in autonomic disorders[J].Clin Auton Res，2009，19(1):13-19.

[8] Etienne M,Weimer LH.Immune-mediated autonomic neuropathies[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2006，6(1):57-64.

[9] H?ftberger R,Dalmau J,Graus F.Clinical neuropathology practice guide 5-2012:updated guideline for the diagnosis of antineuronal antibodies[J].Clin Neuropathol，2012，31(5):337-341.

[10] Kumagai T,Kitagawa Y,Hirose G，etal.Antibody recognition and RNA binding of a neuronal nuclear autoantigen associated with paraneoplastic neurological syndromes and small cell lung carcinoma[J].J Neuroimmunol，1999，93(1/2):37-44.

[11] Sillevis Smitt P,Grefkens J,de Leeuw B,etal.Survival and outcome in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy[J].J Neurol，2002，249(6):745-753.

[12] Graus F,Delattre JY,Antoine JC，etal.Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(8):1135-1140.

[13] Yu Z,Kryzer TJ,Griesmann GE，etal.CRMP-5 neuronal autoantibody:marker of lung cancer and thymoma-related autoimmunity[J].Ann Neurol，2001，49(2):146-154.

[14] Vernino S,Lennon VA.New Purkinje cell antibody (PCA-2):marker of lung cancer-related neurological autoimmunity[J].Ann Neurol，2000，47(3):297-305.

[15] Rojas-Marcos I,Picard G,Chinchón D,etal.Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in breast cancer of patients with anti-Yo—associated paraneoplastic cerebellar degeneration[J].Neuro Oncol，2012，14(4):506-510.

[16] Briani C,Vitaliani R,Grisold W，etal.Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma[J].Neurology，2011，76(8):705-710.

[17] Vernino S,Hopkins S,Wang Z.Autonomic ganglia,acetylcholine receptor antibodies,and autoimmune ganglionopathy[J].Auton Neurosci，2009，146(1/2):3-7.

[18] Winston N,Vernino S.Recent advances in autoimmune autonomic ganglionopathy[J].Curr Opin Neurol，2010，23(5):514-518.

[19] McKeon A,Lennon VA,Lachance DH，etal.Ganglionic acetylcholine receptor autoantibody:oncological,neurological,and serological accompaniments[J].Arch Neurol，2009，66(6):735-741.

[20] Pasha SF,Lunsford TN,Lennon VA.Autoimmune gastrointestinal dysmotility treated successfully with pyridostigmine[J].Gastroenterology，2006，131(5):1592-1596.