張麗麗，沈 婕，鄧蓉蓉，趙 玉(綜述)，王 靜※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，蘭州 730030)

白細(xì)胞介素17(interleukin-17，IL-17)最初是由Rouvier等[1]于1993年從激活的嚙齒類T細(xì)胞雜交瘤中克隆出的cDNA序列，命名為CTLA-8。2011年Yao等[2]發(fā)現(xiàn)，CTLA-8蛋白可以分泌到細(xì)胞外，并激活成纖維細(xì)胞的核因子κB (nuclear factor-κB，NF-κB)，誘導(dǎo)IL-6分泌，與IL-6共同激活T細(xì)胞的增殖，其性質(zhì)與細(xì)胞因子類似，故將CTLA-8改名為IL-17。2005年，IL-17因一種新型的被命名為Th17的輔助T細(xì)胞類群的發(fā)現(xiàn)而受到重視[3]。IL-17與IL-17受體(IL-17R)通過結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，且多項(xiàng)研究表明，IL-17基因的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)與多種疾病相關(guān)，尤其是自身免疫性疾病[4]?，F(xiàn)將IL-17和IL-17R及其SNPs的研究進(jìn)展予以綜述。

1 IL-17和IL-17R

1.1IL-17的來源 1989年，Mosmann等[5]提出Th可分為兩個亞群，即Th1和Th2，它們擁有特有的細(xì)胞因子及效應(yīng)功能。Th17的發(fā)現(xiàn)源于對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的研究。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為上述兩種自身免疫病是由Th1介導(dǎo)的，然而研究發(fā)現(xiàn)，清除或中和Th1的細(xì)胞因子——γ干擾素或IL-12并不能減緩疾病的進(jìn)展，反而清除IL-23可以[6]。隨后的研究證實(shí)，IL-23可以刺激記憶性CD4+T細(xì)胞分泌IL-17，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-17+T細(xì)胞缺失可以使自身免疫性腦脊髓炎等自身免疫病的發(fā)病受到抑制，從而認(rèn)識到IL-17+T細(xì)胞不是經(jīng)典的Th1誘發(fā)的自身免疫性疾病[7]。這種可以分泌IL-17的CD4+T細(xì)胞亞群被稱為Th17。

IL-17不僅僅來源于Th17，Uhlig等[8]發(fā)現(xiàn)，在重組激活基因缺陷小鼠中IL-23依然能夠誘導(dǎo)IL-17的表達(dá)，證明IL-23可誘導(dǎo)先天免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。產(chǎn)生IL-17的先天免疫細(xì)胞主要有淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD3+穩(wěn)定的自然殺傷性T細(xì)胞、γδT細(xì)胞及髓系細(xì)胞。此外，肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-17。

1.2IL-17家族 迄今為止，IL-17已發(fā)現(xiàn)有6個家族成員，即IL-17A～F[9]。IL-17A是IL-17家族的原型，是由155個氨基酸組成并由二硫鍵連接的同型二聚體糖蛋白，相對分子質(zhì)量為35×103。IL-17F與IL-17A有50%的同源性，而IL-17B～E與IL-17A的同源性僅為16%～30%，且定位在不同的染色體上，但這些細(xì)胞因子在人鼠之間的保守性為62%～88%。IL-17家族成員主要以同源二聚體或異源二聚體的形式行使功能。

1.2.1IL-17A和IL-17F IL-17A和IL-17F都是重要的促炎細(xì)胞因子，可在多種細(xì)胞中表達(dá)。它們可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，IL-1，IL-6，IL-18，粒-巨噬細(xì)胞集落(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)，集落生成刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)]、趨化因子[CXC型趨化因子配體1(CXC chemokine ligand-1，CXCL1)，CXCL8，CXCLl0]、抗菌肽(黏蛋白、β防御素、S100A-9蛋白)、基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP1)及NF-κB受體活化因子配體等的表達(dá)，引起組織細(xì)胞的浸潤和組織破壞[10]。此外，IL-17A或IL-17F與其他細(xì)胞因子(如TNF-ɑ、IL-1β以及γ干擾素等)聯(lián)合作用，協(xié)同增強(qiáng)對多種靶細(xì)胞的促炎反應(yīng)[11]。

1.2.2IL-17E (IL-25) IL-17E(亦稱IL-25)是IL-17家族中最為異類的細(xì)胞因子，與IL-17A只有不到17%的同源性。它來源于記憶性Th2、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和上皮細(xì)胞，并在Th2免疫應(yīng)答和過敏性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-25可以引起IL-4、IL-5和IL-13基因的表達(dá)，隨即引起Th2樣反應(yīng)。IL-25的受體為IL-17RB，但其活化需要包含IL-17RA與IL-17RB的異源二聚體復(fù)合物的參與。

1.2.3IL-17B、IL-17C和IL-17D IL-17B主要來源于軟骨細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。與IL-17E一樣，IL-17B也與IL-17RB結(jié)合，但其親和性較IL-17E低，且IL-17B-IL-17RB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚不明確[9]。IL-17C來源于上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、炎性反應(yīng)時的CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，它可以與IL-17RE及活化的NF-κB結(jié)合[9]。研究顯示，IL-17C與上皮細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)密切相關(guān)[12],且可能與IL-17A以及IL-17F聯(lián)合參與銀屑病的發(fā)病[13]。肺和腸組織中的肺炎支原體和Toll樣受體5鞭毛蛋白受體激動劑可引起IL-17C的表達(dá)[14]。IL-17B和IL-17C都能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞的TNF和IL-1β表達(dá)，并能引起中性粒細(xì)胞浸潤。

IL-17D mRNA在多種組織中可被檢測到，但在免疫細(xì)胞中，它只表達(dá)于靜息的CD4+T和B細(xì)胞。雖然類風(fēng)濕結(jié)節(jié)中也檢測到了IL-17D的表達(dá)，但其潛在的致病作用還有待研究。IL-17D與IL-17B的同源性很高，可與IL-17A、IL-17F和IL-17E共同抑制造血祖細(xì)胞集落的形成。IL-17D的受體至今還未被發(fā)現(xiàn)。

1.3IL-17R家族 IL-17R家族由五個成員組成：IL-17RA～E，它們都屬于Ⅰ型單次跨膜蛋白，且都含有保守的結(jié)構(gòu)基序，包括一個胞外纖維連接蛋白Ⅲ樣結(jié)構(gòu)域和一個胞質(zhì)的纖維母細(xì)胞生長因子基因的相似表達(dá) (similar expression to FGF genes,SEF)/IL-17R(SEFIR)結(jié)構(gòu)域。IL-17R家族成員之間可形成不同的受體復(fù)合物，通過與不同的配體結(jié)合行使功能。

IL-17RA表達(dá)廣泛，尤其在造血組織中水平較高。不同于其他IL-17R，IL-17RA還包含兩個獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域，即靠近SEFIR的Toll/白細(xì)胞介素1受體樣環(huán)狀結(jié)構(gòu)域和C′末端結(jié)構(gòu)域。IL-17RA可以引起多種分子的產(chǎn)生和釋放，如細(xì)胞因子(IL-6、G-CSF、GM-CSF)、趨化因子(CCL2、CCL7、CCL20、CXCL1、CXCL5)、抗微生物肽(β防御素-2、S100A7、S100A8、S100A9)、黏蛋白(黏蛋白5B和黏蛋白5AC)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1、MMP3、MMP9、MMP12和MMP13)等，也可與多個IL-17家族成員結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-17RA缺失可以抑制IL-17E的功能，其在IL-17B、IL-17C和IL-17D反應(yīng)體系中的作用還未被證實(shí)。

IL-17RB可以在ckit+lin-細(xì)胞、Th2、Th9、纖維母細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞中表達(dá)，主要見于肺、腎、骨和胎兒肝臟組織。它能夠結(jié)合IL-17B和IL-17E，并與IL-17RA形成復(fù)合物介導(dǎo)細(xì)胞對IL-17E/IL-25的反應(yīng)。

IL-17RC與IL-17RA的廣泛表達(dá)相反，只局限或優(yōu)先表達(dá)于特定組織和非造血細(xì)胞，其表達(dá)的細(xì)胞主要有脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和上皮細(xì)胞，可見于前列腺、軟骨、腎、肝、心臟和肌組織。盡管體內(nèi)許多IL-17RC亞型的作用還不清楚，但它們在某些前列腺腫瘤中存在高表達(dá)[15]。

IL-17RD主要表達(dá)于內(nèi)皮和上皮細(xì)胞。與IL-17RB和IL-17RC相似，IL-17RD也可與IL-17RA形成復(fù)合物，并與IL-17RA共定位，這種相互作用可以調(diào)節(jié)IL-17A的功能。

IL-17RE是IL-17R家族中了解最少的成員，可表達(dá)于組織的上皮細(xì)胞，IL-17C是它的配體。近期研究顯示，IL-17和IL-17RE表達(dá)水平的升高提示細(xì)胞性肝癌患者的預(yù)后較差[16]。

1.4IL-17的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) IL-17可以激活其他細(xì)胞因子共有的下游信號通路，包括NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun氨基端激酶、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白、磷酸肌醇3-激酶、杰納斯激酶、p38和胞外信號調(diào)節(jié)激酶。它的另一個重要功能是調(diào)控一些由TNF引起的促炎細(xì)胞因子和趨化因子mRNA的穩(wěn)定性，從而放大靶細(xì)胞對IL-17的反應(yīng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可誘發(fā)通路中的一些重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)媒介分子，包括NF-κB激活劑1、轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6，它們可調(diào)節(jié)NF-κB、促分裂原活化蛋白激酶及CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白的活性[17]。

2 IL-17和IL-17受體的基因多態(tài)性與疾病

SNPs是指當(dāng)人體基因組中單個核苷酸堿基不同時所導(dǎo)致的DNA序列的變異，包括單個堿基的缺失和插入，但更多的是單個堿基的置換，多數(shù)在CG序列上出現(xiàn)。人類遺傳基因的差異有90%都可歸因于SNPs所引起的基因變異。許多研究都顯示，IL-17或其受體的多態(tài)性與自身免疫性疾病如哮喘的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。目前研究最多的是IL-17A和IL-17F的多態(tài)性與疾病的關(guān)系。

2.1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病，其病理特征包括滑膜成纖維細(xì)胞增殖、CD4+T細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤、關(guān)節(jié)和軟骨破壞等，其最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。多項(xiàng)研究顯示，IL-17基因多態(tài)性與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有一定相關(guān)性。Paradowska-Gorycka等[19]研究發(fā)現(xiàn)，His161Arg(7488A/G；rs763780)和Glu126Gly(7383A/G；rs2397084)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的易患性無關(guān)聯(lián)，但His161Arg的多態(tài)性卻與疾病的活動度，如疼痛關(guān)節(jié)數(shù)目、健康評定問卷評分或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動性評分——C反應(yīng)蛋白評分有關(guān)。此外，Glu126Gly的多態(tài)性可能與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病持續(xù)時間有關(guān)。Furuya等[20]發(fā)現(xiàn)，在IL-17的三種基因型(rs3804513、rs3748067和rs19742261)中，rs3804513與日本人群的關(guān)節(jié)破壞和早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)展有關(guān)。Nordang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A啟動子區(qū)SNP rs2275913與挪威類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者存在弱相關(guān)。

2.2炎癥性腸病 炎癥性腸病包括克羅恩病(Crohn disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，是胃腸道慢性復(fù)發(fā)性炎性疾病，部分是由慢性炎癥后腸道菌群對免疫反應(yīng)的耐受所致。與健康人或患有感染或缺血性結(jié)腸炎的患者相比，CD或者UC患者腸內(nèi)和血清中的IL-17A、IL-17F水平增高。據(jù)報道，IL-17A/-197A和IL-17F/7488T等位基因與UC的高風(fēng)險度相關(guān)，且UC患者IL-17A/-197A→A和IL-17F/7488T/T基因型的發(fā)生頻率顯著高于非UC患者[22]。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，UC患者IL-17F 7488GG基因型的頻率顯著低于對照組，提示IL-17F 7488A→G多態(tài)性對中國人群UC有微弱的保護(hù)作用。

2.3哮喘 哮喘是一種以可逆性氣流受限為特征的呼吸道慢性炎性疾病，由多種細(xì)胞參與。過去一般認(rèn)為哮喘與Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，但近期研究發(fā)現(xiàn)，Th17和IL-17參與了哮喘的發(fā)病。Chen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17啟動子區(qū)的SNP rs2275913與兒童哮喘的疾病進(jìn)展密切相關(guān)，且與血清總免疫球蛋白E的水平及肺功能有關(guān)。Bazzi等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-17A基因的rs17880588位點(diǎn)對哮喘患者有保護(hù)作用。Kawaguchi等[26]通過研究IL-17F的5個多態(tài)性位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，IL-17F rs763780(7488T→C)多態(tài)性與哮喘顯著相關(guān)。

2.4腎臟疾病 IL-17與IL-17R在腎臟疾病中的作用目前研究的較少。IL-17和Th17已被證實(shí)在一些腎臟疾病小鼠模型中有一定的作用[8]，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎毒性腎炎、同種異體移植物排斥、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性腎小球腎炎及抗腎小球基膜性腎小球腎炎等。Dudas等[27]提出，IL-17A對人近曲小管細(xì)胞有促炎/促纖維化作用。Kim等[28]在IL-17和IL-17R基因多態(tài)性與終末期腎臟病關(guān)系的研究中指出，IL-17A的基因多態(tài)性與終末期腎臟病無關(guān)，但首次提出IL-17RA(rs4819554)和IL-17E(rs10137082)與終末期腎臟病的疾病發(fā)展有顯著的相關(guān)性。

2.5胃癌 胃癌是全球人類最常見的癌癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的IL-17F A7488G基因型的頻率與對照組比較有顯著的差異，與AA基因型比較，GA和GG基因型明顯增加了胃癌的發(fā)病風(fēng)險；G等位基因攜帶者(GA或GG)與CC相比，也與胃癌的高發(fā)生率有關(guān)[29]。Shibata等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A/-197A等位基因的數(shù)目與胃癌的發(fā)展顯著相關(guān)。IL-17A/-197A→A純合子的頻率在胃癌患者中也顯著增高。IL-17A/G-197A的多態(tài)性相對于彌漫型胃癌而言，更與腸型胃癌相關(guān)。此外，IL-17A/-197A等位基因攜帶者有更高的胃黏膜萎縮發(fā)生率，且-197A等位基因與炎癥評分呈正相關(guān)。

2.6其他相關(guān)疾病 除以上疾病外，IL-17A的SNPs與受體的急性移植物抗宿主病[31]、冠狀動脈疾病[32]相關(guān)；而IL-17F基因多態(tài)性與慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜[33]、白塞病[34]、肺結(jié)核易患性[35]有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

隨著Th17和IL-17因子的發(fā)現(xiàn)，以及對IL-17和IL-17R家族的生物學(xué)功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其多態(tài)性的研究，使它們在多種疾病中的作用越來越受到重視。目前對于IL-17和IL-17R的SNPs與疾病的相關(guān)性還研究尚少，但是對于IL-17及IL-17R基因分型與相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、易患性及嚴(yán)重程度的相關(guān)性的研究，將會成為IL-17及IL-17R研究的重點(diǎn)，為相關(guān)疾病的認(rèn)識和靶向治療提供新的思路和方向。

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