栗娜綜述 王戰(zhàn)建審校

綜 述

新型降糖藥
——二肽基肽酶-IV抑制劑臨床應用進展

栗娜綜述 王戰(zhàn)建審校

胰高血糖素樣肽-1；二肽基肽酶-IV；二肽基肽酶-IV抑制劑；糖尿病

隨著經濟的發(fā)展及人們生活方式的改變，糖尿病的患病率逐年上升，目前我國總體糖尿病患病率9.7%[1]。雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類和α糖苷酶抑制劑為傳統(tǒng)的口服降糖藥[2]。新型口服降糖藥二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑的降糖機制與傳統(tǒng)藥物有所不同，其以葡萄糖濃度依賴性通過減少腸促胰素的降解針對α、β細胞進行雙向調節(jié)，臨床療效確切，現就DPP-IV抑制劑的研究進展予以綜述。

1 腸促胰素系統(tǒng)的生物學作用

與靜脈輸注葡萄糖相比，口服葡萄糖的胰島素應答明顯增強，這種現象稱為“腸促胰素效應”。腸促胰素(incretin)是人體進餐后由腸道細胞分泌的多肽類激素，是2型糖尿病治療的新靶點，包括由回腸和結腸的L細胞分泌的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和由十二指腸的K細胞分泌的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。GLP-1通過與胰島β細胞的GLP-1受體結合發(fā)揮生物學作用，GLP-1的主要生物學作用包括：(1)調節(jié)血糖：刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，GLP-1占到腸促胰素餐后胰島素分泌效應的50%～70%[3]。(2)刺激β細胞增殖、抑制其凋亡，維持β細胞的數量和功能。(3)抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,延緩胃內容物排空。(4)作用于中樞神經系統(tǒng)，抑制食欲增加飽脹感，從而減少攝食。與GLP-1不同的是，GIP沒有抑制胰高血糖素釋放和延緩胃排空的作用，但可以刺激脂類的合成，并延緩胰島素的清除[4]。2型糖尿病患者的GLP-1分泌受損，GIP的分泌水平未見明顯減少，但其促胰島素分泌作用卻嚴重受損，可能與胰島β細胞表面GIP受體表達減少有關[5]，因此GLP-1在2型糖尿病患者中發(fā)揮著更為重要的作用。

2 DPP-IV的結構及生物學特性

DPP-IV是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于人體血漿、腎臟、肝臟、胰臟、淋巴細胞中，此外在腸道血管內皮細胞中也有高表達。

人類DPP-IV單鏈由胞質區(qū)、跨膜區(qū)、高度糖基化區(qū)、半胱氨酸富集區(qū)和催化區(qū)5個結構區(qū)域組成[6]。DPP-IV能特異性的降解多肽鏈N末端第2位的氨基酸殘基脯氨酸或丙氨酸，從而使其失活。腸促胰素GLP-1和GIP在N末端第二位含有丙氨酸，因而在DPP-IV的作用下很容易降解從而喪失生理活性[7]，大大縮短了腸促胰素的半衰期，使得GLP-1的半衰期僅為1～2 min，GIP為7 min[8]。

3 DPP-IV抑制劑的作用機制

β細胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的必要條件，而α細胞釋放過多胰高血糖素導致肝臟葡萄糖輸出過多也是2型糖尿病的發(fā)病條件。因此，2型糖尿病患者胰島素分泌不足和胰高血糖素分泌增加共同導致血糖升高[9]。GLP-1可以補充β細胞的胰島素儲存量、防止β細胞衰竭，可能與通過增加胰島素mRNA的穩(wěn)定性、上調胰島素的基因轉錄和生物合成有關，并且可以有效抑制α細胞分泌胰高血糖素。DPP-IV抑制劑具有與DPP-IV的天然底物GLP-1相似的結構，因而可競爭性的與DPP-IV的活性部位結合，防止GLP-1被DPP-IV水解，減少GLP-1的降解，增加其在血液中的濃度，發(fā)揮其促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌、刺激β細胞增殖、延緩胃內容物排空、抑制食欲、減少攝食的腸促胰素生物學作用，從而改善血糖控制。研究表明口服DPP-IV抑制劑后活性GLP-1水平升高進而以葡萄糖依賴的形式刺激了胰島素的釋放并促進了β細胞的增殖、新生，抑制了β細胞的凋亡[10]。Dunning等[11]研究顯示，在接受DPP-IV抑制劑維格列汀治療4周后，2型糖尿病患者血循環(huán)中GLP-1的濃度顯著升高，而標準餐后的血漿胰高血糖素水平和血糖水平顯著下降。還有動物研究表明，使用DPP-IV抑制劑長期治療，胰島β細胞分化、增生，數量呈劑量依賴性增加，并伴隨胰島素含量增多。Takeda等[12]也發(fā)現，小鼠注射鏈脲佐菌素引發(fā)糖尿病后，出現α細胞的增生，而在接受DPP-IV抑制劑治療的小鼠中未見此現象，說明DPP-IV抑制劑對α細胞有一定程度的抑制作用。由此可見，DPP-IV抑制劑針對2型糖尿病患者存在的胰島素分泌減少和胰高血糖素分泌增加，對胰腺α、β細胞均能進行有效調節(jié)，故具有良好的降糖效果和臨床應用前景。

4 DPP-IV抑制劑臨床應用

目前DPP-IV抑制劑在我國上市的主要藥物有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。此幾種藥物服藥時間與進食無關，維格列汀需每天2次給藥，余者均為每天給藥1次。不同DPP-IV抑制劑之間在半衰期、達峰時間、口服生物利用度及蛋白結合率等方面存在一定差異。

4.1 臨床療效 不論單用DPP-IV抑制劑或與雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類或胰島素等降糖藥物合用時，均可明顯改善2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。研究證實，總體來看DPP-IV抑制劑降低HbA1c的能力中等，降幅約為0.5%～1.0%[13]。

4.1.1 單獨用藥： 在中國、印度和韓國進行的一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，納入該試驗530例糖尿病患者的HbA1c平均水平為8.7%，分別口服西格列汀100 mg和安慰劑，每天1次。18周后，與安慰劑組比較，西格列汀組的HbA1c、FPG、餐后2 h血糖分別降低1.0%、30.6 mg/dl和55.8 mg/dl，HbA1c<7%的患者有20.6%，明顯高于安慰劑組的5.3%，以上差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)[14]。

Rosenstock等[15]對飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者予沙格列汀單藥口服，此為一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入401例患者，HbA1c水平7.0%～10.0%，隨機分為沙格列汀2.5、5、10 mg等3個劑量組和安慰劑4組，均每天給藥一次。結果表明，沙格列汀3個不同劑量組患者的HbA1c由基線值7.9%分別降低0.43%、0.46%和0.54%，FPG分別降低15.0、9.0和17.0 mg/dl，而安慰劑組HbA1c卻升高0.19%，FPG升高6.0 mg/dl，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年齡、性別、種族、體質量指數、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數2型糖尿病患者。

許多臨床研究證實了阿格列汀的安全性和有效性，持續(xù)26周阿格列汀治療能使HbA1c降低0.4%～1.0%，當與二甲雙胍、格列本脲、吡格列酮等藥物合用時無需調整劑量[16]。一項針對阿格列汀的回顧性研究表明，單獨使用阿格列汀能有效降低2型糖尿病患者的血糖和HbA1c，阿格列汀12.5 mg和25 mg每天1次，分別使HbA1c降低0.56%和0.59%，而且對體質量的影響是中性的[17]。

4.1.2 聯合用藥： (1)與二甲雙胍聯用。DPP-IV抑制劑可增加胰島素分泌，二甲雙胍有增加胰島素敏感性的作用，二者在降糖作用機制上互補，有協(xié)同降糖作用。一項評價DPP-IV抑制劑聯合二甲雙胍作為2型糖尿病患者起始治療的有效性和安全性的Meta分析表明，與二甲雙胍單藥治療相比，DPP-IV抑制劑聯合二甲雙胍起始治療更有效降低HbA1c、FPG(P<0.01)，體質量明顯減輕，低血糖風險未見明顯增加(P=0.82)[18]。鄭恂等[19]研究表明，對病程<3年、單獨使用二甲雙胍治療>3個月血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀100 mg/d，治療12周，與治療前相比，加用西格列汀治療后，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c均顯著下降(P<0.01)，體質量無明顯變化(P>0.05)，未見明顯不良反應發(fā)生。(2)與磺脲類聯用。對血糖控制不理想的2型糖尿病患者隨機分為沙格列汀2.5、5 mg加格列本脲組和格列本脲劑量遞增組(最大劑量15 mg/d)，沙格列汀2個劑量組HbA1c分別降低0.54%、0.64%，FPG分別下降7.0、10.0 mg/dl，而格列本脲劑量遞增組HbA1c增加0.08%，FPG上升1 mg/dl，差異均有統(tǒng)計學意義[20]。(3)與噻唑烷二酮類聯用。對單用吡格列酮30 mg或40 mg/d血糖仍控制不佳(HbA1c水平7.0%～10.0%)的2型糖尿病患者，隨機分為西格列汀100 mg/d和安慰劑組，吡格列酮按原劑量服用，24周后加用西格列汀組HbA1c下降0.77%，FPG下降17.7 mg/dl，與安慰劑組比較有統(tǒng)計學差異(P<0.01)，HbA1c≤7%的比例分別為45.4%、23.0%[21]。(4)與胰島素聯用。單用胰島素或胰島素加二甲雙胍血糖仍控制不良的2型糖尿病患者390例，隨機為阿格列汀12.5 mg、25 mg和安慰劑組，胰島素或二甲雙胍仍按原劑量使用，阿格列汀12.5 mg、25 mg組HbA1c下降0.63%、0.71%，安慰劑組僅下降0.13%(P<0.01)，3組間體質量及發(fā)生低血糖患者所占比例無明顯差別[22]。

4.2 安全性 DPP-IV抑制劑主要以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，因此單用低血糖發(fā)生率低，有研究證明西格列汀與磺脲類藥物及胰島素聯合使用時會增加低血糖的發(fā)生風險[23]，但減少磺脲類或胰島素劑量可降低低血糖發(fā)生率。由于延緩胃排空和抑制攝食中樞，因此不引起體質量增加。常見不良反應有上呼吸道感染、頭痛、咽炎，其他少見不良反應有過敏、肝毒性、咳嗽及血管性水腫，發(fā)生機制未明，但一般反應較輕，患者耐受性良好。雖然有研究指出DPP-IV抑制劑有增加急性胰腺炎的可能，但尚不能確定是否DPP-IV抑制劑的使用直接導致急性胰腺炎發(fā)生增加[23]。為保證安全，DPP-IV抑制劑不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者，不推薦用于妊娠期、哺乳期婦女和兒童。

最受關注的是DPP-IV抑制劑的心血管安全性，由于羅格列酮事件美國FDA要求從2008年12月開始降糖藥物在上市前需要提供心血管安全性數據，并且上市后還要提供額外安全數據以保證用藥安全。Johansen等[24]研究利格列汀在2型糖尿病患者中使用的心血管安全性，此為一項納入8項III期臨床試驗的回顧性研究，共5 239例受試者，3 319例接受利格列汀治療，1 920例接受對照藥物治療，復合終點事件包括心血管死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛的住院治療，結果顯示利格列汀組相比對照組顯著降低心血管事件的發(fā)生率(0.3%vs.1.2%)[24]。維格列汀除降糖外還具有調脂、抗炎、抗氧化等益處，可能有利于降低心血管風險[25]。既往有研究表明沙格列汀可能減少2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生的風險，近期Scirica BM等公布了SAVOR-TIMI 53試驗的研究結果，該試驗是一項多中心、隨機雙盲，安慰劑對照研究，評價沙格列汀對糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風險，本研究共納入16 492例曾發(fā)生心血管事件或有心血管事件危險因素的2型糖尿病患者，對受試者分別給予沙格列汀或安慰劑治療，醫(yī)師可根據臨床情況對受試者的降糖藥和其他藥物進行調整，主要終點事件包括心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中，中位隨訪時間2.1年時主要終點事件發(fā)生率2組間未見明顯差異(沙格列汀組7.3% vs.對照組7.2%)，表明沙格列汀既沒降低也沒增加缺血性事件發(fā)生，但次要終點事件心力衰竭住院率沙格列汀組高于安慰劑組患者(3.5% vs.2.8%)。提醒臨床醫(yī)師在沙格列汀改善血糖的基礎上，必須采取其他降低心血管事件危險的措施[26]。White等[27]進行的EXAMINE研究評價阿格列汀的心血管安全性，共納入近期發(fā)生急性心肌梗死或需住院的不穩(wěn)定型心絞痛的2型糖尿病患者5 380例，隨機分為阿格列汀組(6.25～25 mg/d)2 679例和安慰劑組2 701例，主要終點為心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復合終點事件，中位隨訪時間18個月時，阿格列汀組和安慰劑組主要終點事件的發(fā)生率相似(11.3% vs.11.8%)，同樣證明阿格列汀既不增加也不降低心血管事件發(fā)病率和病死率[27]。針對西格列汀對心血管事件影響的TECOS研究目前正在進行中，來自38個國家14 000例2型糖尿病患者，年齡≥50歲，既往有心腦血管、外周血管疾病病史，使用單藥或多藥聯合降糖治療，HbA1c6.5%～8.0%，在原有降糖治療基礎上，按1∶1隨機分安慰劑組和西格列汀組(100 mg/d，中度腎功能不全者50 mg/d)，主要心血管事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛，直至觀察到有1 300例患者發(fā)生主要心血管事件，預計2014年底結束[28]。

4.3 肝腎功能不全時藥物劑量調整 上述DPP-IV抑制劑主要通過腎臟排泄，但利格列汀由肝腸循環(huán)排泄，故利格列汀在腎功能不全時無需調整劑量，所有上述DPP-IV抑制劑在輕度腎功能不全時無需調整劑量，對中重度腎功能不全的患者應注意減量。存在肝功能不全時禁用維格列汀，因利格列汀在肝臟的主要代謝產物CD1790無藥理活性，對肝功能不全的患者無需調整利格列汀的劑量[29]。

5 小 結

綜上，DPP-IV抑制劑針對α、β細胞進行雙向調節(jié)，單用或與其他降糖藥物聯用均顯示出良好的降糖效果且耐受性和安全性較好，在肝腎功能不全時注意對藥物劑量調整。目前DPP-IV抑制劑已被國內外多個組織和機構納入2型糖尿病治療路徑。DPP-IV抑制劑的出現，為糖尿病患者提供了更多的選擇余地，相信隨著對其臨床使用經驗的逐漸豐富，會為更多的2型糖尿病患者帶來福音。

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