陳明華(綜述)，張西京(審校)

(1.福州總醫(yī)院九五臨床部麻醉科，福州 351100； 2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉科，西安 710032)

右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，與α2受體的親和力是可樂定的8倍，具有良好的劑量相關(guān)的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，且無呼吸抑制、血流動力學(xué)穩(wěn)定等特點(diǎn)。其在小兒領(lǐng)域主要用于小兒術(shù)前用藥、防止術(shù)后躁動、復(fù)合麻醉、小兒ICU的鎮(zhèn)靜、小兒醫(yī)學(xué)影像學(xué)等輔助檢查的鎮(zhèn)靜方面，特別是對小兒的呼吸、血流動力學(xué)變化、給藥途徑，及與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥的復(fù)合、對比等方面，學(xué)者們作了大量的科研工作。

1 右美托咪定對小兒呼吸的影響

既往研究表明，無論是成人還是小兒，與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥相比，右美托咪定對呼吸的影響都是最小的[1]。Mahmoud等[2]在小兒行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)時，使用不同劑量右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜，并通過MRI檢查觀測小兒上呼吸道形態(tài)學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)不同劑量的右美托咪定對小兒上呼吸道的各個軸徑的影響不大，呼吸道梗阻風(fēng)險(xiǎn)較小。由于該藥在呼吸方面的優(yōu)點(diǎn)，研究者將右美托咪定應(yīng)用于小兒扁桃體及腺樣體摘除術(shù)、需保持自主呼吸及術(shù)中喚醒的手術(shù)、肥胖小兒的全麻、具有睡眠呼吸暫停綜合征的小兒鎮(zhèn)靜、小兒纖維支氣管鏡輔助下氣管插管的鎮(zhèn)靜等，顯示了強(qiáng)大的呼吸道自我維護(hù)能力和最小的呼吸抑制特點(diǎn)，認(rèn)為該藥有利于小兒門診小手術(shù)的鎮(zhèn)靜、小兒氣管導(dǎo)管早期拔除、高呼吸道風(fēng)險(xiǎn)小兒的鎮(zhèn)靜[3]。盡管如此，研究者還是強(qiáng)調(diào)，小兒應(yīng)用右美托咪定時呼吸道仍應(yīng)關(guān)注，呼吸監(jiān)測仍是必要的[2]。

2 右美托咪定對小兒血流動力學(xué)的影響

近期的臨床研究表明，右美托咪定對小兒血流動力學(xué)的影響與成人相似，多數(shù)患兒表現(xiàn)出了心動過緩和低血壓，雖然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但未必有臨床意義[4]。很少出現(xiàn)嚴(yán)重心動過緩慢及低血壓表現(xiàn)，且多數(shù)血流動力學(xué)的變化可自動恢復(fù)。一項(xiàng)研究表明，右美托咪定可降低心率、心臟每搏輸出量和心臟指數(shù)，并增加外周阻力指數(shù)[5]。由于右美托咪定對心肌功能無直接影響，心排血量的降低可能與該藥降低交感興奮及外周血管阻力增加相關(guān)。一項(xiàng)小兒先天性心臟病術(shù)后鎮(zhèn)靜的回顧性研究表明，右美托咪定的心動過緩及低血壓發(fā)生率為21.4%和18.2%，但需要藥物介入維持血壓的僅占5.3%[1]。有研究表明，先天性心臟病術(shù)后患兒應(yīng)用右美托咪定與肺動脈壓上升無關(guān)[6]。Potts等[7]認(rèn)為，在小兒先天性心臟病術(shù)后，右美托咪定濃度>1.0 μg/L時，會使小兒平均動脈壓上升20%。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，年紀(jì)小、快速靜脈推注、高劑量泵注、反復(fù)靜注是小兒出現(xiàn)高血壓的高危因素，而合理的給藥方式是預(yù)防右美托咪定相關(guān)的高血壓的最佳方式[8-9]。與對呼吸影響相比，右美托咪定對血流動力學(xué)的影響更多，但是只要有恰當(dāng)?shù)慕o藥策略及良好的血液動力學(xué)監(jiān)測，右美托咪定對小兒是安全的。

3 右美托咪定對其他系統(tǒng)的作用

右美托咪定在小兒的臨床應(yīng)用不僅有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感作用，還具有抑制分泌物、抗寒戰(zhàn)、抗嘔吐等優(yōu)點(diǎn)。既往的動物實(shí)驗(yàn)研究表明，右美托咪定還具有神經(jīng)保護(hù)、心臟保護(hù)、腎臟保護(hù)等作用[10]，但該藥對小兒重要器官的保護(hù)作用還未得到證實(shí)[11]，目前也沒有對小兒的心、腦、腎等重要器官有損害的臨床證據(jù)?；谛旱奶厥庑约拜^高倫理要求，右美托咪定對小兒各個系統(tǒng)的遠(yuǎn)期影響的前瞻性研究相對有限。

4 小兒圍術(shù)期右美托咪定與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥的復(fù)合應(yīng)用及應(yīng)用對比

右美托咪定與氯胺酮復(fù)合在小兒應(yīng)用中顯示出良好的臨床優(yōu)點(diǎn)。右美托咪定可以抑制氯胺酮引發(fā)的心動過速、高血壓、分泌物過多、蘇醒期躁動，而氯胺酮可以阻止右美托咪定引起的相關(guān)的心動過緩、低血壓，同時氯胺酮可以解決右美托咪定鎮(zhèn)靜速度較慢、鎮(zhèn)痛不足的缺點(diǎn)，同時兩者復(fù)合未見明顯呼吸抑制，用于小兒有創(chuàng)操作的鎮(zhèn)靜顯示其復(fù)合的優(yōu)勢[12]。右美托咪定與阿片類藥物合用，可以降低阿片類的需要量，并且對睡眠呼吸暫停綜合征或扁桃體腺樣體切除術(shù)的患兒可降低術(shù)后呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。在小兒全麻中，右美托咪定也可降低異丙酚的用量。Koruk等[13]在小兒體外碎石的操作中分別應(yīng)用右美托咪定復(fù)合氯胺酮和咪達(dá)唑侖復(fù)合氯胺酮進(jìn)行鎮(zhèn)靜，結(jié)果表明使用右美托咪定者血流動力學(xué)更穩(wěn)定，蘇醒時間更快，更有利于促進(jìn)鎮(zhèn)靜和控制循環(huán)反應(yīng)。在門診小兒手術(shù)的全麻醉蘇醒期，單次右美托咪定靜泵可以減少七氟醚相關(guān)性的躁動發(fā)生率及術(shù)后疼痛，且無不良反應(yīng)[14]。在右美托咪定與常用鎮(zhèn)靜藥物復(fù)合應(yīng)用的研究中，顯示出良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的協(xié)同作用及呼吸循環(huán)方面的優(yōu)勢，且未見不良反應(yīng)的報(bào)道。

5 右美托咪定在重癥小兒ICU中的應(yīng)用

目前，右美托咪定在重癥小兒ICU中的應(yīng)用，特別是在小兒先天性心臟病術(shù)后機(jī)械通氣的鎮(zhèn)靜的應(yīng)用報(bào)道較多。它可以溫和地降低心率、體循環(huán)血壓，對心臟的后負(fù)荷、輸出量和心臟作功影響較小，對肺血管阻力和心肌功能無直接影響，同時它的長期應(yīng)用未見明顯快速耐受、反彈性停藥反應(yīng)及成癮性[15]。這些特點(diǎn)使該藥深受小兒心臟外科醫(yī)師的青睞。在小兒機(jī)械通氣的鎮(zhèn)靜中，其安全性和有效性越來越被ICU醫(yī)師認(rèn)同，但也有不少研究者認(rèn)為雖然右美托咪定對小兒呼吸抑制的發(fā)生率較低，但它對血流動力學(xué)的影響不容忽視，還是應(yīng)該在嚴(yán)密的血液動力學(xué)監(jiān)測下使用較為安全。一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，右美托咪定在小兒心臟術(shù)后應(yīng)用有兩個特點(diǎn)：滿意的鎮(zhèn)靜而無循環(huán)呼吸的并發(fā)癥，改善了擬交感刺激引起的相關(guān)的小兒先天性心臟病術(shù)后病死率[16]。在重癥小兒ICU中，右美托咪定可用于小兒機(jī)械通氣的鎮(zhèn)靜、各種有創(chuàng)操作的鎮(zhèn)靜、小兒躁動的防治，顯示了強(qiáng)大的應(yīng)用潛力和廣泛前景。

6 右美托咪定在小兒影像學(xué)等輔助檢查中的應(yīng)用

小兒因?yàn)槠湫睦硖攸c(diǎn)，在作各類輔助檢查時常無法配合，影響了小兒的輔助檢查的診斷效率。右美托咪定的鎮(zhèn)靜效果確切，對小兒呼吸影響輕微，近年來常被用于各類小兒輔助檢查的鎮(zhèn)靜。小兒使用右美托咪定行MRI的研究報(bào)道很多[17]，并且學(xué)者認(rèn)為右美托咪定是小兒放射診斷鎮(zhèn)靜的未來趨勢。右美托咪定對小兒心電圖檢查的影響不大，對心電波形的波間隙無影響，僅有心率下降的趨勢[18]。右美托咪定鎮(zhèn)靜后的小兒腦電圖相當(dāng)于二項(xiàng)睡眠，且θ波、α波、β波僅有輕度的增加，不影響腦電圖對小兒腦部疾病的判斷[19]。小兒CT檢查、小兒胃腸鏡檢查時也有使用右美托咪定鎮(zhèn)靜的報(bào)道[19-20]。

7 右美托咪定的其他臨床應(yīng)用前景

文獻(xiàn)還報(bào)道了一些右美托咪定在小兒領(lǐng)域的特殊用途，雖然這些用法還不成熟或還未被更進(jìn)一步的臨床研究論證，但卻顯示了右美托咪定的良好應(yīng)用潛質(zhì)。在有限的回顧性研究中，報(bào)道了右美托咪定可以用于小兒阿片及安定類藥物的撤藥，可以為減少戒斷癥狀提供有效的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，未來可能成為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥撤藥的鎮(zhèn)靜選擇[21]。由于右美托咪定有減慢心率的特點(diǎn)，一些報(bào)道指出右美托咪定可用于室上性心動過速的預(yù)防及治療[22]。由于良好的有效性，右美托咪定還成功地應(yīng)用于孤獨(dú)癥或精神發(fā)育障礙小兒的麻醉前誘導(dǎo)[23]。臨床上還有將亞甲藍(lán)合并右美托咪定用于治療異磷酰胺引起的神經(jīng)毒性并獲得成功的個案報(bào)道，提示右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)功能可能具備一定的臨床價值[24]。

8 小兒的右美托咪定不同給藥方式的嘗試

除靜脈給藥外，研究者還嘗試了其他給藥方式。其中，右美托咪定復(fù)合局麻藥用于小兒骶麻的報(bào)道最多[25]。研究表明，右美托咪定加入局麻藥用于小兒骶麻醉，能夠有效緩解術(shù)后疼痛，并讓患兒保持鎮(zhèn)靜，減少蘇醒期的躁動發(fā)生率，該給藥方式除了使右美托咪定吸收入血，還可以直接激動脊髓背角α2受體，產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛作用，同時對小兒的下肢運(yùn)動無影響[19]。文獻(xiàn)還報(bào)道了肌內(nèi)注射[27]、口服[28]、滴鼻[29]、口內(nèi)含服[30]、復(fù)合神經(jīng)阻滯、皮下注射等其他給藥方式，這些方式都有效，且不良反應(yīng)較少。值得一提的是，右美托咪定無臭、無味、無刺激性，口服、滴鼻、口內(nèi)含服等小兒無創(chuàng)給藥途徑可能成為小兒麻醉誘導(dǎo)前鎮(zhèn)靜的常用方式。

9 右美托咪定應(yīng)用于小兒的安全性

右美托咪定對國內(nèi)的醫(yī)師來說是一種相對嶄新的藥物，應(yīng)用于小兒領(lǐng)域，可能其安全性是最先考慮的因素。國外的研究者在這方面也作了大量的研究。Mason等[31]在一項(xiàng)小兒使用右美托咪定>24 h鎮(zhèn)靜的回顧性研究報(bào)道中指出，右美托咪定劑量范圍為0.1～2.5 μg/(kg·h),患兒最長可達(dá)30 d未見明顯不良反應(yīng)。大劑量右美托咪定應(yīng)用在小兒MRI檢查的研究表明，右美托咪定2 μg/kg 10 min內(nèi)靜脈泵注后1 μg/(kg·h)維持，不導(dǎo)致呼吸抑制，血流動力學(xué)變化可自動恢復(fù)。另一項(xiàng)研究認(rèn)為,年齡小、反復(fù)靜脈推注是導(dǎo)致右美托咪定相關(guān)高血壓的高危因素[32]。雖然多數(shù)患兒在停藥時無明顯停藥綜合征，但學(xué)者還是建議右美托咪定不宜快速停藥。綜合各項(xiàng)臨床研究，右美托咪定在小兒應(yīng)用的常規(guī)劑量按1 μg/kg 10 min內(nèi)泵注后0.7 μg/(kg·h)維持的給藥方式較為合理。右美托咪定可使心率減慢，在應(yīng)用于心臟傳導(dǎo)異?；虬惭b心臟起搏器的小兒應(yīng)該格外小心。臨床上雖然有右美托咪定成功應(yīng)用于24周早產(chǎn)兒的機(jī)械通氣的鎮(zhèn)靜報(bào)道，但是嬰兒的血漿清除功能不全，嬰兒的右美托咪定血漿清除率是成人的1/3，所以建議在嬰兒和新生兒中維持劑量應(yīng)相應(yīng)地減少，最好能夠使用目標(biāo)濃度靶控的方案[33]。當(dāng)然，對嬰兒或者新生兒等特殊人群的臨床應(yīng)用還較少，需要更多的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其安全性和有效性?？傮w來說，雖然各項(xiàng)臨床應(yīng)用研究未發(fā)現(xiàn)右美托咪定大劑量、長時間應(yīng)用或應(yīng)用于低齡人群中有不良反應(yīng)的報(bào)道，但是基于倫理學(xué)和小兒特殊的群體特性，一些非常規(guī)的用法還是應(yīng)當(dāng)慎重。

10 結(jié) 語

隨著國產(chǎn)右美托咪定的上市，該藥在國內(nèi)的臨床應(yīng)用也日益廣泛。國際上右美托咪定在小兒領(lǐng)域的應(yīng)用研究較多，充分證實(shí)了該藥在小兒鎮(zhèn)靜方面的安全性和有效性，提示國產(chǎn)右美托咪定在小兒鎮(zhèn)靜方面可能亦有廣泛的應(yīng)用前景。隨著對小兒右美托咪定的基礎(chǔ)藥理及臨床安全性研究的進(jìn)一步深入，該藥必定能夠通過科學(xué)的論證，更好的為小兒臨床醫(yī)療服務(wù)。

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