馮穎瑜(綜述)，修玲玲，蘇 磊(審校)

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1內(nèi)分泌科， 2老年病科，廣州 510080)

骨質(zhì)疏松癥是一種骨退行性病變，以老年人和絕經(jīng)后婦女多見。隨著人類壽命的延長和社會老齡化的發(fā)展，骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致的骨折在大大增加老年人病殘率和病死率的同時(shí)，明顯加重了社會公共衛(wèi)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床上，骨質(zhì)疏松癥作為一種常見合并癥，已成為各?？漆t(yī)師時(shí)常需要面對的、不可忽視的問題。本文就骨質(zhì)疏松癥的藥物治療包括常見用藥、聯(lián)合用藥及特殊人群用藥等方面進(jìn)行綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥的基本治療措施

針對骨質(zhì)疏松癥和骨折危險(xiǎn)因素的基本治療措施包括：① 調(diào)節(jié)生活方式(如進(jìn)食富含鈣、蛋白質(zhì)的飲食，適當(dāng)戶外運(yùn)動和日照，戒煙、酒，慎用影響骨代謝的藥物，加強(qiáng)自身和環(huán)境保護(hù)，采取各種預(yù)防跌倒的措施)；② 補(bǔ)充骨健康基本需要劑(適量的鈣劑和維生素D)。一旦基本措施不能很好的改善骨質(zhì)疏松癥癥狀或患者存在高骨折風(fēng)險(xiǎn)，需要考慮進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松藥物治療。

2 抗骨質(zhì)疏松臨床藥物分類

2.1基本補(bǔ)充劑

2.1.1鈣劑 鈣劑是保證骨健康的基本補(bǔ)充劑，適量的鈣可減緩骨丟失，改善骨礦化。鈣劑補(bǔ)充治療已被證明對絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥有益。單獨(dú)鈣劑補(bǔ)充治療可提高絕經(jīng)后婦女的骨密度，輕微降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與維生素D聯(lián)合應(yīng)用效果更明顯[1]。對于年齡>50歲的老年人，單純鈣劑或聯(lián)合維生素D治療均可減少椎骨和非椎骨的骨丟失，且無性別差異[2]，但單純補(bǔ)鈣不能替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物的治療。我國營養(yǎng)學(xué)會制定的每日鈣攝入推薦量成人為800 mg(元素鈣)，絕經(jīng)后婦女和老年人為1000 mg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示，我國老年人平均每日從飲食中獲得的鈣約為400 mg，故每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣為500～600 mg[3]。鈣劑的補(bǔ)充宜少量多次服用，飯后半小時(shí)或晚上睡前服用較餐前更好，但應(yīng)注意食物對鈣吸收的影響。鈣劑應(yīng)與維生素D同時(shí)補(bǔ)充，以促進(jìn)腸鈣吸收。臨床研究表明，每日適量鈣劑的攝入是安全的，不增加腎結(jié)石的發(fā)生，但尚不能肯定對心血管事件有無不良影響[4]。鈣劑的其他不良反應(yīng)為便秘，液體鈣能較好的解決這一問題。

2.1.2維生素D 維生素D能否降低骨折發(fā)生率取決于體內(nèi)25-羥維生素D的水平。研究表明，當(dāng)維生素D缺乏時(shí)補(bǔ)充維生素D能明顯減少骨折的發(fā)生，但當(dāng)維生素D充足時(shí)，補(bǔ)充維生素D的作用就會變小[5]。國際骨質(zhì)疏松基金會將25-羥維生素D 達(dá)到30 μg/L作為補(bǔ)充維生素D的最低目標(biāo)，其理想值為30～50 μg/L。根據(jù)中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥2011年診治指南，維生素D推薦補(bǔ)充劑量為：成年人200 U/d，老年人及缺乏日照的人群為400～800 U/d，用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)可達(dá)800～1200 U/d[4]。歐美地區(qū)由于日照少，其推薦維生素D補(bǔ)充量更大，美國及國際骨質(zhì)疏松基金會最新指南推薦：年齡>50歲的健康人800～1000 U/d，對于肥胖、骨質(zhì)疏松、缺乏日照、吸收不良的人群甚至可補(bǔ)充到2000 U/d[6]。維生素D為脂溶性，需要借助脂肪吸收，因而推薦飯后服用。在無口服制劑出售的地區(qū)，患者肝腎功能正常的前提下可選用維生素D3針劑(30萬U/支)，每3個(gè)月肌內(nèi)注射1次。使用期間應(yīng)每3～6個(gè)月檢測血清25-羥維生素D水平[7]。維生素D的安全性主要與增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。補(bǔ)充維生素D時(shí)應(yīng)當(dāng)注意劑量范圍，當(dāng)25-羥維生素D>150 μg/L時(shí)可能會出現(xiàn)維生素D中毒，引起血鈣過高，出現(xiàn)便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰竭等[8]。國際醫(yī)學(xué)學(xué)會推薦的安全劑量上限為長時(shí)間每日補(bǔ)充維生素D≤4000 U[9]。

2.1.3活性維生素D及其類似物 包括骨化三醇[1,25-(OH)2D3]和α-骨化醇(1-α-OH-D3)。1,25(OH)2D3不需要經(jīng)過肝腎羥化就有活性效應(yīng)，故得名活性維生素D，其適用于老年人、肝腎功能不全及維生素D代謝障礙者，臨床常見藥物為骨化三醇膠丸(如羅蓋全、蓋三淳等)，0.25～0.5 μg /d口服。而1-α-OH-D3為維生素D3的活性代謝物，在肝臟完成25-羥化后能轉(zhuǎn)換為活性維生素D3，同樣適用于老年患者和腎功能不全者，主要用法為0.5～1.0 μg/d，口服?；钚跃S生素D長期使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血鈣、尿鈣及血清堿性磷酸酶等指標(biāo)，以防發(fā)生高血鈣。

2.2抗骨吸收藥物

2.2.1雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的一線抗骨吸收藥物。目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的雙膦酸鹽制劑主要包括阿侖膦酸鈉(福善美)、依替膦酸鈉(邦特林)、利塞膦酸鈉、依班膦酸鈉和唑來膦酸鈉(密固達(dá))，前三者為口服制劑，伊班膦酸鈉有口服和靜脈兩種劑型，唑來膦酸鈉為靜脈制劑。臨床試驗(yàn)顯示，雙膦酸鹽治療有效降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(40%～50%)和包括髖部骨折在內(nèi)的非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)(20%～40%)[10]。

雙膦酸鹽口服制劑必須嚴(yán)格按照用藥說明服用：空腹服用，服藥后需保持直立或坐位至少30 min，以免引起食道糜爛、狹窄等不良反應(yīng)。雙膦酸鹽藥物總體安全性較好，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(口服制劑)、低鈣血癥、腎功能損害(靜脈制劑)、礦化障礙(依替膦酸鈉)、自發(fā)性骨干骨折等，而下頜骨壞死極其罕見，主要見于腫瘤患者并接受大劑量靜脈制劑的病例。因雙膦酸鹽可通過胎盤及乳汁分泌，故孕婦、哺乳期婦女禁用。治療3～5年后，可停藥(即試驗(yàn)藥物假期)1～2年；但如停藥1年后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)較停藥時(shí)上升20%～30%，應(yīng)恢復(fù)治療。藥物假期期間也可采用非雙膦酸鹽類藥物治療[11]。

2.2.2激素替代治療及雌激素受體調(diào)節(jié)劑 激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)主要指雌激素加孕激素治療。由于HRT存在增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，目前已退居二線藥物，并且必須根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)比來衡量是否采用，主要適用于骨折風(fēng)險(xiǎn)高的相對較年輕的絕經(jīng)后婦女，特別是伴有潮熱、盜汗等絕經(jīng)癥狀的患者。治療方案應(yīng)充分個(gè)體化，應(yīng)用最低有效劑量，并堅(jiān)持定期隨訪和安全檢測。HRT一般不超過5年，研究發(fā)現(xiàn)HRT 5年可有效降低50%～80%的椎體骨折及25%的非椎體骨折[12]。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑不增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，且能降低血清膽固醇，對心血管也有保護(hù)作用，故有較好的應(yīng)用前景。目前上市的藥物為雷洛昔芬，每日1次，每次60 mg口服。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，雷洛昔芬能顯著減少絕經(jīng)后婦女34%～50%的椎體骨折，此數(shù)據(jù)與雙膦酸鹽相近[13-14]，但在降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、提高骨密度方面稍弱于雙膦酸鹽[15]。雷洛昔芬的不良反應(yīng)主要是輕度增加靜脈血栓形成，禁用于有靜脈栓塞病史、有血栓傾向及長期臥床的患者，少數(shù)患者服藥期間會出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣，癥狀嚴(yán)重時(shí)暫停藥物[16]。

2.2.3降鈣素 降鈣素的生理作用是抑制骨的重吸收。研究顯示鮭魚降鈣素能顯著降低36%新發(fā)椎體骨折[17]。降鈣素能明顯緩解骨痛[18]，因此還被用于骨腫瘤的鎮(zhèn)痛治療。目前應(yīng)用于臨床的人工合成的降鈣素類似物有2種：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素，其中尤以鮭魚降鈣素(密蓋息)最為常用。鮭魚降鈣素有注射劑和鼻噴劑兩種，注射劑用法為每次50 IU，皮下或肌內(nèi)注射，根據(jù)病情每周2～7次；鼻噴劑由于使用方便，能較好提高患者依從性，只需每日1噴，每次200 IU。鰻魚降鈣素(益蓋寧)只有注射制劑，每周20 IU，肌內(nèi)注射[4]。降鈣素作為治療的二線藥物，通常只用于骨痛明顯的患者，具體療程視患者病情及其他條件而定，用于鎮(zhèn)痛一般療程為2周，臨床觀察短期內(nèi)甚至數(shù)日即可達(dá)止痛效果。多個(gè)臨床研究顯示，對于骨質(zhì)疏松癥患者，骨痛緩解后繼續(xù)每周注射1～2次降鈣素，3個(gè)月后患者骨密度有顯著提高，且適當(dāng)延長療程患者獲益更大[19-20]。降鈣素類似物可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，因此在第1次使用前均應(yīng)按藥品說明書進(jìn)行皮膚測試。降鈣素其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈、面部潮紅伴發(fā)熱感等。95%的藥物經(jīng)腎臟排泄，患者應(yīng)定期檢查腎功能。另外，降鈣素制劑要遮光、低溫保存(2～8 ℃)以確保療效。

2.3促進(jìn)骨形成藥物

2.3.1甲狀旁腺激素(parathvroid hormone，PTH) PTH可促進(jìn)骨形成，目前臨床應(yīng)用的藥物有2種，包括重組人PTH 1-84(recombinant human PTH1-84,rhPTH1-84)及重組人PTH 1-34(recombinant human PTH1-34,rhPTH1-34)，每日皮下注射可有效降低椎體與非椎體骨折。PTH抗骨質(zhì)疏松治療有以下2個(gè)特點(diǎn)：①持續(xù)應(yīng)用促成骨作用會減弱，臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效降低骨折的時(shí)間最長為30個(gè)月，中位數(shù)時(shí)間為19個(gè)月，停藥后骨密度會逐漸下降[9]，因此停藥后必須加用抗骨吸收藥物；②治療作用會受其他抗骨質(zhì)疏松藥物的影響，與雙膦酸鹽合用的療效較單獨(dú)應(yīng)用PTH療效差[21-22]。由于價(jià)格昂貴，PTH的應(yīng)用受到了限制，目前一般應(yīng)用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥或?qū)ζ渌构琴|(zhì)疏松藥物不耐受的患者。rhPTH1-34可增加骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)，對于合并Paget′s病、骨骼疾病放療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及高鈣血癥的患者，應(yīng)避免使用。出于安全考慮，PTH的應(yīng)用期限限制為2年，停藥后應(yīng)加用其他抗骨質(zhì)疏松藥物。

2.3.2同時(shí)抗吸收、促合成劑

2.3.2.1鍶鹽 人工合成的鍶鹽——雷奈酸鍶(srontium ranelate)是新一代的抗骨質(zhì)疏松藥物，可同時(shí)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，具有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的雙重作用，可顯著提高骨密度，降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者椎骨(40%～50%)及非椎骨骨折(16%)的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。其用法為每日2 g，睡前服用，最好是進(jìn)食后2 h，不宜與鈣和食物同時(shí)服用。鍶鹽的不良反應(yīng)較輕，多為暫時(shí)性，常見有惡心、腹瀉、頭痛、皮炎和濕疹等。鍶鹽可作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥雙膦酸鹽的替選藥物[25]。

2.3.2.2維生素K2維生素K2可提高血中骨鈣素水平，減緩骨密度下降，對老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥均有效。臨床使用的口服維生素K2制劑為四烯甲萘醌膠囊(固力康)，每次1片(15 mg)，每日3次，飯后服用。維生素K2為脂溶性維生素，在小腸內(nèi)吸收，其吸收依賴于膽鹽，故空腹服用吸收差，合并肝膽疾病伴脂肪吸收障礙者口服維生素K2效果不良。維生素K2常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，一般程度輕微，少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、水腫和轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性輕度升高。不可與華法林合用[26]。

2.3.2.3新型抗骨質(zhì)疏松藥物 針對核因子κB受體活化因子配基(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)的地諾單抗狄諾塞麥(denosumab)、可與RANKL結(jié)合的骨保護(hù)素、組織蛋白酶K抑制劑Odanacatib、抗代謝藥Sclerostin抗體等[27]，這些藥物或在歐美已批準(zhǔn)上市或正在臨床研究中。

2.4抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合使用 對于抗骨質(zhì)疏松藥物的聯(lián)合使用以及序貫應(yīng)用問題，目前臨床上尚無相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。鈣劑和維生素D的聯(lián)合應(yīng)用是公認(rèn)的。在鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)上，可與骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑合用，加用雙膦酸鹽的方案較為常見。HRT可根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)比權(quán)衡選用。有嚴(yán)重骨痛患者可應(yīng)用降鈣素治療。原則上，不建議同時(shí)應(yīng)用作用機(jī)制相同的藥物治療。如前所述，雙膦酸鹽應(yīng)避免與PTH聯(lián)用。對于序貫聯(lián)合方案，目前同樣無相關(guān)用藥標(biāo)準(zhǔn)，但亦無明確應(yīng)用禁忌。序貫應(yīng)用促骨形成劑和抗骨吸收劑，如停用PTH后加用其他抗骨吸收藥物能較好維持療效。

3 特殊人群用藥

3.1腎衰竭及腎移植術(shù)后骨質(zhì)疏松 除移植前已有腎性骨病外，腎移植術(shù)后大量激素的應(yīng)用進(jìn)一步加重了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。對于慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)引起的骨質(zhì)疏松癥主要應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑、活性維生素D及降鈣素治療。含鈣磷結(jié)合劑主要包括碳酸鈣、醋酸鈣，每日攝入元素鈣宜在1000～1500 mg，分2次或3次服用，定期檢查血鈣、血磷濃度及鈣磷乘積水平，當(dāng)血清總鈣>2.54 mmol/L或鈣磷乘積5.37～5.79 mmol2/L2時(shí)，應(yīng)減少含鈣磷結(jié)合劑的劑量，或改用非含鈣磷結(jié)合劑，如短期使用含鋁磷結(jié)合劑?；钚跃S生素D既能提高血鈣水平，又能在mRNA水平抑制PTH分泌。當(dāng)鈣磷乘積>4.52 mmol2/L2或全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)超過相應(yīng)目標(biāo)范圍時(shí)(CKD 3期>7.7 pmol/L，CKD 4期>12.1 pmol/L，CKD 5期>33 pmol/L)，應(yīng)加用活性維生素D。我國2005年關(guān)于活性維生素D合理應(yīng)用專家共識中推薦的劑量為0.25 μg，每日1次；對于療效不佳或中重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者可試用大劑量間隙療法，即iPTH 33～55 pmol/L，每次1～2 μg，每周2次；iPTH 55～110 pmol/L，每次2～4 μg，每周2次；如果iPTH >110 pmol/L，每次4～6 μg，每周2次[28]?？构俏談┙碘}素的使用方法基本同原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，但因藥物主要經(jīng)腎臟代謝，因此CKD患者用量應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整，對于早期腎衰(CKD1～3期)患者，如腎小球?yàn)V過率較穩(wěn)定而又合并高骨折風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用雙膦酸鹽，但應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過率調(diào)整劑量，避免使用靜脈制劑；對于晚期腎衰竭(CKD4～5期)患者，雙膦酸鹽使用受爭議[29]。對于移植后患者，雙膦酸鹽仍是較有效的長期選擇[30]。其他抗骨質(zhì)疏松藥物包括PTH、雷洛昔芬等尚未建議應(yīng)用于CKD患者。

3.2糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之一，其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松以及老年性骨質(zhì)疏松而居第3位。由于糖皮質(zhì)激素所致的骨量丟失主要以抑制骨形成為主，故治療以促進(jìn)骨形成為首選[31]。促成骨藥物PTH對GIOP有效，抗骨吸收藥物以雙膦酸鹽及降鈣素最為常用，又以雙膦酸鹽為治療GIOP的首選。Reid等[32]研究證實(shí)，雙膦酸鹽的依從性好，注射制劑唑來膦酸鈉治療GIOP的效果較口服制劑利塞膦酸鈉好，患者的骨密度提高更顯著，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低。促骨形成藥與抗骨吸收藥的聯(lián)合應(yīng)用對于GIOP治療可能更好。如前所述，PTH與雙磷酸鹽雖不宜同時(shí)使用，但有報(bào)道稱PTH與阿侖膦酸鈉序貫應(yīng)用的療效優(yōu)于單獨(dú)治療[33]。有研究發(fā)現(xiàn)，氟化鈉與雙膦酸鹽聯(lián)合應(yīng)用治療GIOP的效果較雙膦酸鹽單用優(yōu)越[34]。薈萃分析顯示，氟化物治療可使骨質(zhì)密度提高(椎骨7.9%，髖骨2.1%)，而小劑量療法(氟劑量≤20 mg/d)能有效降低椎骨和非椎骨骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。

3.3男性骨質(zhì)疏松 常用抗骨質(zhì)疏松藥物包括鈣劑、維生素D、降鈣素、PTH、鍶鹽等對男性骨質(zhì)疏松癥均有效。雙膦酸鹽中的阿侖膦酸鈉+維生素D制劑是國內(nèi)唯一已被批準(zhǔn)用于治療男性骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽。雄激素缺乏被認(rèn)為是引起男性骨質(zhì)疏松的主要原因，因此雄激素補(bǔ)充或替代治療對男性骨質(zhì)疏松癥可能有一定作用。對于性腺功能以及雌激素水平低下的男性骨質(zhì)疏松癥患者，采用低劑量雌激素或雷洛昔芬治療是有益的[36]。另外，生長激素也被證實(shí)對男性特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥有效[37]，但目前具體應(yīng)用劑量及療程尚不確切?；赗ANK/RANKL系統(tǒng)的骨保護(hù)素及單抗Denosumab作為最有希望的新型抗骨吸收藥物，將在男性骨質(zhì)疏松癥治療中占居重要地位[38]。

3.4絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松 前述大部分抗骨質(zhì)疏松藥物都可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療。鈣劑、維生素D聯(lián)合雙膦酸鹽是目前臨床最常見的治療方案，對雙膦酸鹽不耐受者可選取鍶鹽替代；可根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)比考慮是否應(yīng)用HRT或選用雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療；嚴(yán)重骨痛患者可加用降鈣素治療。

4 小 結(jié)

目前由于骨質(zhì)疏松癥尚未得到廣泛重視，而且存在藥物治療依從性差等問題，骨質(zhì)疏松癥的治療依然面臨著重大的挑戰(zhàn)。此外，聯(lián)合用藥方案的具體標(biāo)準(zhǔn)和劑量也尚未達(dá)成共識，很多新藥的最適治療方案也尚在臨床探討中。對于臨床工作者，重視骨質(zhì)疏松癥的發(fā)現(xiàn)與診斷，做好患者及高危人群的疾病教育與宣傳，提高其藥物治療依從性，密切觀察藥物的療效以及用藥經(jīng)驗(yàn)積累顯得尤為重要。

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