魏紹震(綜述)，盧紹禹(審校)

(天津市第四醫(yī)院內(nèi)科，天津 300222)

心力衰竭是各種病因引起的心肌收縮和(或)舒張功能障礙，導(dǎo)致血流動力學(xué)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活和心肌細(xì)胞過早凋亡的一組復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭發(fā)病率高，5年病死率達(dá)30%～50%，早期正確診斷、治療能有效降低心力衰竭患者病死率[1-2]。目前，臨床多以紐約心臟病學(xué)會心功能評級方法結(jié)合病史、癥狀、體征、影像學(xué)檢查(X線胸片、心肌核素顯像等)、超聲心動圖等確診心力衰竭。紐約心臟病學(xué)會心功能評級方法主觀性強(qiáng)、干擾因素較多，對有活動障礙的患者無法進(jìn)行評估。血N端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)作為診斷心力衰竭的生化指標(biāo)，目前已廣泛用于心力衰竭的診斷和鑒別診斷、危險(xiǎn)分層、臨床治療指導(dǎo)及預(yù)后評估。該文將NT-proBNP在心力衰竭中的作用綜述如下。

1 NT-proBNP的生物學(xué)特性

心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生含134個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原前體，隨后形成含108個(gè)氨基酸的B型利鈉肽前體,B型利鈉肽前體在內(nèi)切酶的作用下裂解為含32個(gè)氨基酸的具有利鈉、利尿、擴(kuò)血管等生物活性的B型利鈉肽和含76個(gè)氨基酸無生物活性的NT-proBNP。B型利鈉肽的生物半衰期為23 min，平均清除率為2.69 L/min。NT-proBNP與B型利鈉肽呈等摩爾釋放，但在心力衰竭時(shí)血漿NT-proBNP的水平比B型利鈉肽高2～10倍，NT-proBNP的半衰期為60～120 min。NT-proBNP在體外4 ℃環(huán)境下能保存6 d，20 ℃能保存10 d，而B型利鈉肽室溫下保存<4 h，4 ℃下<24 h，-20 ℃保存<72 h。因NT-proBNP較B型利鈉肽半衰期長，體外穩(wěn)定性強(qiáng)，測定時(shí)不易受干擾，故多用于診斷心力衰竭。影響正常人血NT-proBNP水平的生理因素包括年齡、性別、腎功能和肥胖。美國食品藥品管理局建議正常人群血NT-proBNP水平的參考值為：年齡<75歲者<125 ng/L；年齡≥75歲者<450 ng/L[3]。健康男性的NT-proBNP水平顯著低于健康女性，其機(jī)制尚不清楚；在肥胖人群中NT-proBNP水平比非肥胖人群低，其機(jī)制尚有爭議，但其差別程度尚不足以影響正常參照范圍的界定。NT-proBNP主要通過腎臟清除，隨著腎功能的減退，血漿NT-proBNP水平逐漸升高。

2 NT-proBNP在心力衰竭診斷中的作用

一般診斷心力衰竭的NT-proBNP切點(diǎn)有年齡限制，如果年齡<50歲，NT-proBNP切點(diǎn)是450 ng/L；50～75歲為900 ng/L；年齡>75歲為1800 ng/L。NT-proBNP水平對急、慢性心力衰竭的診斷都具有顯著的臨床意義。Laindhbury等[4]研究顯示，急性心力衰竭患者較其他原因(如肺炎、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期、肺栓塞等)所致呼吸困難患者的NT-proBNP水平高。隨后Bayés-Genis等[5]和Januzzi等[6]研究進(jìn)一步證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)。McDongh等[7]薈萃分析了3個(gè)歐洲流行病學(xué)的大樣本研究，提示NT-proBNP水平在正常組顯著低于心力衰竭組，分別為20 ng/L和269.6 ng/L；經(jīng)多元回歸分析顯示年齡、高血壓、糖尿病、性別、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等因素，NT-proBNP是心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子(比值比=2.6,P<0.0001)；應(yīng)用年齡、性別校正后，以NT-proBNP水平95%切點(diǎn)作為異常值，NT-proBNP在診斷心力衰竭的特異度為79%，靈敏度為75%，陽性預(yù)測值為10%，陰性預(yù)測值為99%。Gustafsson等[8]對367例可疑心力衰竭患者進(jìn)行NT-proBNP及心臟超聲測定，結(jié)果顯示心臟射血分?jǐn)?shù)越低，NT-proBNP診斷心力衰竭的靈敏度、特異度越高，其陰性預(yù)測值可達(dá)99%～100%。慢性心力衰竭的“診斷”截點(diǎn)難以確定，這是因?yàn)槁孕牧λソ呋颊叩腘T-proBNP水平總體低于急性心力衰竭患者，需要做出的鑒別診斷較多，包括各種可以伴有NT-proBNP不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動等。臨床應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其他檢查結(jié)果進(jìn)行分析，以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。目前關(guān)于NT-proBNP在診斷舒張性心力衰竭中的診斷價(jià)值報(bào)道較少。Mikkelsen等[9]研究了150例心力衰竭患者，通過二維超聲多普勒檢查結(jié)果將上述患者分為舒張性心力衰竭58例、左心室收縮功能不全22例及正常70例共3組，結(jié)果前兩組的NT-proBNP水平分別為199 ng/L和 2285 ng/L，均顯著高于正常組(NT-proBNP為55 ng/L)。Tsch?pe等[10]研究了68例單純舒張性心力衰竭患者，并與50例正常左心室功能受試者作對照，舒張性心力衰竭組NT-proBNP平均水平為(189.54 ng/L)，較對照組NT-proBNP平均水平(51.89 ng/L)高(P<0.001)，并隨舒張功能不全程度的加重而升高。冷修文等[11]測定129例舒張性心力衰竭患者、109例收縮性心力衰竭患者及77例正常對照者NT-proBNP水平，結(jié)果顯示舒張性心力衰竭組、收縮性心力衰竭組與正常對照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅測定NT-proBNP的水平不能鑒別舒張性心力衰竭與收縮性心力衰竭，應(yīng)結(jié)合超聲心動圖加以鑒別。以上多中心、大樣本研究表明：NT-proBNP診斷心力衰竭的準(zhǔn)確性在于它的高陰性預(yù)測值能很好地排除心力衰竭，提高對心力衰竭的診斷率，但對舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭無鑒別診斷意義。2011年《NT-proBNP臨床應(yīng)用中國專家共識》及2012年歐洲心臟病學(xué)會《急慢性心力衰竭的診斷與治療指南》均推薦NT-proBNP用于心力衰竭的診斷[3,12]。

3 NT-proBNP在心力衰竭治療監(jiān)測中的作用

在心力衰竭治療中監(jiān)測NT-proBNP水平變化并達(dá)到NT-proBNP靶目標(biāo)，有可能減少心血管事件。美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會公布關(guān)于NT-proBNP協(xié)助診斷心力衰竭的專家共識，推薦將NT-proBNP監(jiān)測作為指導(dǎo)治療急性失代償性心力衰竭的指標(biāo)[13]。急性心力衰竭患者住院期間，通過治療應(yīng)使NT-proBNP水平較入院時(shí)下降30%以上，如果不能獲得患者入院時(shí)的NT-proBNP值，則應(yīng)將NT-proBNP值<4000 ng/L作為治療目標(biāo)；還推薦將NT-proBNP水平≤1000 ng/L作為門診慢性心力衰竭患者的治療目標(biāo)[14-15]。Troughton等[16]研究顯示，接受NT-proBNP靶目標(biāo)水平指導(dǎo)下的治療組的聯(lián)合終點(diǎn)(心血管死亡、住院或心力衰竭失代償)發(fā)生率較常規(guī)臨床判定組顯著降低(19% vs 54%)(P=0.02)。Berger等[17]發(fā)現(xiàn)NT-proBNP的靶目標(biāo)為2200 ng/L時(shí)，臨床終點(diǎn)事件顯著下降。Pfisterer等[18]研究顯示，NT-proBNP指導(dǎo)治療組住院率降低主要見于75歲以下的患者，而75以上的患者未見從NT-proBNP指導(dǎo)的治療策略中獲益。Lainchbury等[19]研究納入的患者平均年齡為76歲，結(jié)果顯示NT-proBNP指導(dǎo)組的患者經(jīng)過治療后，NT-proBNP達(dá)到靶目標(biāo)1270 ng/L，75歲以下患者較常規(guī)臨床判定組1年和3年全因病死率均明顯降低，減少50%；而75歲以上患者即使NT-proBNP達(dá)到了靶目標(biāo)，和常規(guī)臨床判定組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后Januzzi等[2]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到并維持NT-proBNP 1000 ng/L的老年心力衰竭患者預(yù)后明顯優(yōu)于常規(guī)臨床判定組，可以顯著降低患者的病死率，并提高生活質(zhì)量，延緩心室的重塑，但該研究入選的患者平均年齡相對年輕，納入的患者平均年齡為61歲并且未對高年齡組進(jìn)行亞組分析，因此尚不能確定75歲以上患者能從中獲益。目前針對75歲以上心力衰竭患者NT-proBNP的靶目標(biāo)仍需進(jìn)一步的研究。2012年ESC《急慢性心力衰竭的診斷與治療指南》并未將NT-proBNP推薦用于指導(dǎo)心力衰竭的治療，建議繼續(xù)深入研究[12]。

4 NT-proBNP在心力衰竭預(yù)后中的作用

近年來研究表明，血NT-proBNP水平與心力衰竭程度呈正相關(guān)，NT-proBNP水平越高，心力衰竭程度越重，病死率越高。韋丙奇等[20]對804例急性心力衰竭患者行NT-proBNP檢查，評價(jià)住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，血NT-proBNP水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大；血NT-proBNP水平失代償是心力衰竭患者住院死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。王立文等[21]報(bào)道，NT-proBNP水平是收縮性心力衰竭急性失代償期患者心臟事件的獨(dú)立預(yù)測因子，以3600 pmol/L為切點(diǎn)時(shí)，其預(yù)測心力衰竭患者住院死亡的靈敏度為77.3%，特異度為76.2%。Rehman等[22]研究顯示，急性心力衰竭患者就診1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)與就診時(shí)NT-proBNP水平有關(guān)，預(yù)測1年內(nèi)死亡的最佳截點(diǎn)為1000 ng/L。杜令等[23]對98例慢性重度心力衰竭患者測定血漿NT-proBNP水平，計(jì)算中位數(shù)血漿NT-proBNP水平，將患者分為大于中位數(shù)血漿NT-proBNP水平組(A組)和小于中位數(shù)血漿NT-proBNP水平組(B組)，前瞻性觀察兩組患者6個(gè)月病死率、因心力衰竭再入院率，結(jié)果兩組血漿NT-proBNP水平均顯著升高，但A組6個(gè)月病死率、因心力衰竭再入院率顯著高于B組，回歸分析表明血漿NT-proBNP水平是慢性重度心力衰竭患者心血管事件發(fā)生率的獨(dú)立預(yù)測因素；依據(jù)受試者工作特征曲線，血漿NT-proBNP水平>5000 ng/L的慢性重度心力衰竭患者6個(gè)月心血管事件顯著增加。Richards等[24]研究顯示，對于NT-proBNP水平高于中位數(shù)水平的慢性心力衰竭患者，18個(gè)月隨訪期間發(fā)生心功能失代償事件和因各種原因?qū)е滤劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)較高。Mason等[25]試驗(yàn)更是明確指出，慢性心力衰竭患者初始NT-proBNP每增加500 ng/L，病死率增加3.8%，心力衰竭住院率增加3%，NT-proBNP是慢性心力衰竭患者因其死亡的主要的獨(dú)立預(yù)測因素。對心力衰竭患者入院即檢測NT-proBNP水平有助于對近期、遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的評估。

5 展 望

隨著近年來國內(nèi)外大量臨床研究，NT-proBNP已廣泛用于心力衰竭的診斷、鑒別診斷及預(yù)后評估。但不應(yīng)簡單把NT-proBNP視為心力衰竭的特異性標(biāo)志物，尤其是當(dāng)NT-proBNP水平位于“排除截點(diǎn)”和“診斷截點(diǎn)”之間的灰區(qū)時(shí)，對心力衰竭的診斷更應(yīng)慎重。除生理因素外，地域和種族差異也影響NT-proBNP的參考值，NT-proBNP水平在慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全、心房顫動和急性肺栓塞等疾病中也可顯著升高。對于心力衰竭的診斷仍需結(jié)合病史、體征和其他輔助檢查來綜合判斷?？傊S著對心力衰竭治療監(jiān)測方面的深入研究，NT-proBNP水平測定必將成為評估心功能、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后的重要補(bǔ)充手段。

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