牛尚梅(綜述)，宋光耀，馬慧娟※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學研究生學院，石家莊 050017； 2.河北醫(yī)科大學內科學教研室，石家莊 050017； 3.河北省人民醫(yī)院內分泌科，石家莊 050051)

Irisin是2012年年初由Spiegelman實驗室在《自然》雜志上報道的一種新的肌肉因子，發(fā)現者用希臘神話中信使女神Iris的名字為其命名，暗喻其像Iris一樣，作為骨骼肌的使者，傳遞骨骼肌的信號，并連接骨骼肌與外周組織的關系[1]。Spiegelman教授因此而獲得了72屆美國Banting科學成就獎[2]。大家普遍認為,Irisin有望成為代謝性疾病治療的新靶點。

1 Irisin的分子生物學結構

Irisin是Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5)經蛋白水解酶水解后形成的可分泌多肽片段，又稱作Ⅲ型纖連蛋白重復包含蛋白2或過氧化物酶體蛋白[3-4]。小鼠FNDC5的基因位于第4號染色體上，基因長度約為5.1 kb，其中含有6個外顯子。FNDC5的轉錄起始區(qū)位于第1個外顯子；第1和第2外顯子共同表達信號肽；第2和第3外顯子共同表達Ⅲ型纖連蛋白組件；第4和第5外顯子則表達跨膜結構域[3]。小鼠的FNDC5蛋白由209個氨基酸組成，相對分子質量約為23×103，其中1～30氨基酸是信號肽；31～114氨基酸為Ⅲ型纖連蛋白組件；115～172號氨基酸為疏水的跨膜結構域[4]。質譜分析結果表明，FNDC5在切除N端信號肽后，在112號谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個氨基酸的多肽片段，即Irisin。Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同[1]。

2 Irisin的病理生理學功能

2.1Irisin與肥胖 外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導的小鼠肥胖。在正常飲食BALB/c小鼠及C57BL/6小鼠，靜脈注射含FNDC5全長的腺病毒10 d后，發(fā)現皮下脂肪組織中解偶聯蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)的表達升高至13倍，免疫組織化學結果顯示UCP1陽性細胞增多，脂肪細胞數量增加，但對體質量沒有明顯作用。然而，在高脂飲食誘導的肥胖C57BL/6小鼠，靜脈注射含FNDC5全長的腺病毒10 d后，與對照組相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均顯著增加，體質量顯著減輕[1]。上述實驗提示，只有在肥胖狀態(tài)下給予外源性Irisin才具有減輕體質量的效應。對人的研究發(fā)現，肥胖者血中Irisin與體質量指數、血糖等呈正相關，與年齡、胰島素、膽固醇等指標呈負相關[5]。

2.2Irisin與糖尿病 Choi等[6]發(fā)現，2型糖尿病患者的血清Irisin水平是降低的，并且與新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率呈反比，表明Irisin可能在糖耐量和2型糖尿病中發(fā)揮關鍵作用。Liu等[7]在對96例糖尿病患者和60例非糖尿病者的對照研究中發(fā)現，與非糖尿病者相比，2型糖尿病患者的血清Irisin水平顯著降低。在非糖尿病者中，血清Irisin水平與年齡、體質量指數、總膽固醇和總三酰甘油、空腹血糖及舒張壓有關,進一步的多元回歸分析顯示Irisin與體質量指數和空腹血糖密切相關。然而，經相同方法分析后發(fā)現，在2型糖尿病患者中，血清Irisin水平與上述代謝表型的主要標志物無關，具體原因并不清楚，Liu等[7]分析可能與選取的受試者有關，例如糖尿病的病程，有無并發(fā)癥等。

2.3Irisin與非酒精性脂肪肝的關系 Zhang等[8]發(fā)現，血清Irisin水平在非酒精性脂肪肝的肥胖患者中降低。將肝內三酰甘油的水平分成四個等級，血清Irisin水平隨著三酰甘油水平的增加而逐漸減少。三酰甘油水平較低時，血清Irisin的水平較高。血清谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶的水平與血清Irisin水平呈反比。多元線性回歸分析表明，血清Irisin水平與肝臟內脂肪獨立相關。校正多變量代謝因素后的Logistic回歸分析表明，血清Irisin水平每增加1個標準差肝內出現三酰甘油水平升高的比值比減少12.4%[8]。該研究只是確定了血清Irisin水平與肥胖的中國成人的肝臟三酰甘油水平之間的關系，其他地區(qū)的研究未見報道，Irisin水平與肝臟其他代謝指標之間關系的研究也鮮有報道，Irisin與肝臟之間的相互作用的具體機制尚不清楚。因此，關于Irisin與非酒精性脂肪肝的關系尚待進一步研究。

3 Irisin調節(jié)代謝的機制——誘導白脂肪棕色變

3.1脂肪細胞的種類 大量的研究已經證實[5]，Irisin可以通過誘導白脂肪“棕色化”而達到減肥的目的，并且這正是運動通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γcoactivator 1α，PGC-1α)減肥的最終原因所在。體內存在三種不同類型的脂肪細胞：①白脂肪細胞，線粒體少，無UCP1，僅單一脂質沉積；可分泌脂肪細胞因子，與炎癥相關，可貯存能量，導致肥胖。②米黃脂肪細胞，線粒體多，通過UCP1解偶聯呼吸，可消耗能量，維持體溫，在一定條件下，白脂肪組織細胞可以經前脂肪細胞/間充質前體細胞轉變成米黃脂肪細胞[9]。③棕脂肪細胞,線粒體多，以提供足夠的解偶聯呼吸，耗能升溫，拮抗肥胖，多種脂質沉積，它與肌細胞可以由共同的初始祖細胞分化而來。其中米色脂肪細胞是最近發(fā)現的，過去的研究認為人類棕脂肪細胞會隨著年齡增長而進行性退化，到成人幾乎不存在棕脂肪組織，但近年來發(fā)現(尤其在寒冷低溫條件下)成人也存在棕色脂肪，主要分布于頸下、鎖骨上和脊柱旁等區(qū)域[10-12]，且成人棕脂肪組織由米色脂肪細胞組成[13]。經典的棕脂肪細胞來源于myf-5細胞系，而米色脂肪細胞是非myf-5細胞系白脂肪組織來源的UCP1陽性細胞。它是從小鼠的白脂肪組織中分離而來，米色脂肪細胞和白脂肪細胞相似，在基礎狀態(tài)下低表達UCP1。但是米色脂肪細胞同經典的棕脂肪細胞一樣，在環(huán)腺苷酸刺激下高表達UCP1，并且氧化呼吸率增強。米色脂肪細胞在Irisin刺激下的基因表達譜與白脂肪和棕脂肪均不同[14]。因此,它表現為棕脂肪和白脂肪的雙重屬性,即白脂肪“棕色化”形成米色脂肪。白脂肪的主要功能是儲存脂肪。UCP1的表達增多和線粒體含量的增多使得棕脂肪有非-震顫性產熱的特征，即線粒體氧化所產生的能量以熱的形式散發(fā)[15-17]。此外，高水平的棕脂肪可以抵御代謝病。誘導嚙齒動物棕色化的程序可以減輕體質量，改善血糖平衡[18]。盡管以前人們認為人類棕脂肪組織會隨著年齡增長而進行性退化，到成人幾乎不存在棕脂肪，最近研究卻表明這一觀點是錯誤的[10-11]。然而，重要的是，van Marken Lichtenbelt等[11]稱超重或肥胖者棕脂肪含量顯著減少，棕脂肪與體質量指數和體脂比例均呈負相關，而與靜息代謝率呈顯著正相關。因此，棕脂肪組織在成年人是存在并有功能的，棕脂肪含量減少與肥胖有關。

3.2Irisin誘導白脂肪棕色化 研究證實,Irisin對于培養(yǎng)液和體外某些白脂肪組織的棕色化發(fā)揮了強大的作用。低水平的Irisin就可以使原代白脂肪細胞的培養(yǎng)液中UCP1的水平增加50倍或更多，導致呼吸作用增強。循環(huán)中Irisin的水平輕度增加可以誘導體內白脂肪組織棕色化，包括UCP1表達增加。Bostr?m等[1]還從分子水平探究Irisin是如何誘導棕色化的，而且評估了FNDC5是否在體內有功能，能否使飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗小鼠模型的疾病得到改善。Bostr?m等[1]首先在正常飲食的C57BL/6小鼠中證實，通過腺病毒載體運送FNDC5可以使FNDC5 mRNA的水平增加15倍，Irisin的全血水平增加3～4倍。注射后10 d，可檢測到UCP1 mRNA水平增加13倍，伴有Cidea的表達顯著增加，Cidea是CIDE(cell death-inducing Dff45 like effector)家族蛋白的成員之一[19]，研究發(fā)現，Cidea在成年小鼠的棕脂肪組織中表達，能夠調節(jié)機體的脂代謝以及肥胖的發(fā)生。接著，它們將表達FNDC5的腺病毒傳遞到高脂喂養(yǎng)的C57BL/6小鼠身上，表現出相似的棕色化模型。重要的是，Cidea的這種輕微增加(3倍)伴隨著氧耗增加，體質量減輕，糖耐量改善，空腹胰島素水平的降低[1]。

最后，Bostr?m等[1]在游泳訓練之前對小鼠注射抗FNDC5抗體來檢測Irisin是否對運動誘導的棕色化程序是必要的，結果由UCP1和Cidea mRNA的水平來衡量，表明對小鼠注射抗FNDC5抗體將導致應答完全阻滯。因此，Irisin除了誘導改善代謝指標的棕色化的基因型和表型外，在運動誘導的白脂肪棕色化中也發(fā)揮著不可或缺的作用。

3.3Irisin誘導棕色化的機制 無論是嚙齒動物還是人類，Irisin均隨運動鍛煉加強而增加，血漿Irisin水平(粗略估計50 μmol/L)升高約2倍，與綠熒光蛋白介導組比較，Irisin組顯著降低空腹高胰島素血癥。使糖耐量受損改善，恢復葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)[20]。因此推測Irisin的作用模式是通過運動鍛煉，由肌細胞產生，然后作用于白脂肪組織，使之“棕色化”，具有棕脂肪細胞的生物學特征，從而改善代謝狀態(tài)。與注射對照抗體的小鼠相比，在游泳訓練前10 d注射抗FNDC5抗體到小鼠體內可能顯著降低運動對UCP1和Cidea基因表達的作用。因此，Irisin對于運動誘導的白脂肪棕色化是必不可少的[1]。

長期耐力運動可以誘導骨骼肌表達PGC-1α，上調FNDC5的表達。Bostr?m等[1]在野生型小鼠的血漿中發(fā)現了Irisin，在肌肉組織特異性剔除PGC-1α，會使Irisin減少72%。自由跑運動3周后，小鼠血漿Irisin的水平增加65%，相應地，健康人經過10周耐力訓練后血漿Irisin水平加倍。

為明確Irisin是否參與介導PGC-1α誘導的白脂肪棕色化，在將Irisin補充至脂肪細胞之前，對表達PGC-1α的肌肉細胞培養(yǎng)基進行抗FNDC5處理，這種處理完全阻斷了棕色化程序的誘導[1]。

另一研究還發(fā)現，Irisin誘導了過氧化物酶體增生物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptorα，PPARα)的表達，它被認為是一種增加UCP1表達的中間的下游效應劑(在棕脂肪組織中高表達，并且是棕色化的標志物)。在FNDC5處理的脂肪細胞PPARα的mRNA表達增加，其特異性的拮抗劑能阻斷FNDC5促進UCP1表達的效應，抵消FNDC5對瘦素和脂聯素表達的抑制效應，提示PPARα可能是FNDC5的信號轉導通路之一[21]。

4 結 語

肥胖和糖尿病患血清Irisin水平發(fā)生變化，并且與血糖、體質量指數有關。運動可以誘導骨骼肌PGC-1α的表達，上調FNDC5，FNDC5斷裂產生Irisin，從而誘導白色脂肪棕色化，亦即PGC-1α/Irisin/UCP1通路，從而導致能量消耗增多，產熱增多，減輕體質量，改善糖耐量和胰島素抵抗。其下游信號轉導通路可能涉及PPARα，但仍不明確。運動是防治肥胖癥的最佳健康治療方式，但生活中有一些不能或不愿參加運動的人群，因而開發(fā)模擬運動效果的藥物亦成為治療代謝性疾病的重要研究課題。新激素Irisin將會產生與運動相似的治療結果，有望成為防治肥胖和糖尿病的新型藥物。

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