方楚玲(綜述)，田 京(審校)

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院骨科，廣州 510282)

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨脆性增加，易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，是糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)常見的不良反應(yīng)之一。自20世紀(jì)50年代以來，GC廣泛用于腎臟疾病、器官移植、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[1]、結(jié)締組織疾病等治療，然而長期使用GC引起全身明顯的骨量丟失而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折的危險性增加[2]。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis,GIO)是一種因內(nèi)源或外源GC所致的、以骨強度下降、骨折風(fēng)險性增加為特征的代謝性骨?。皇亲畛Ｒ姷睦^發(fā)性骨質(zhì)疏松，其發(fā)病率僅次于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松而居第三位，因此，有效防治這一藥源性骨病是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亟待解決的重要問題。Massafra等[3]對1334例GC治療患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅有少部分患者接受GIO預(yù)防性治療，患者預(yù)防用藥依從性很差，所以提高這類患者的抗GIO意識很有必要。該文就GIO的發(fā)病機制、預(yù)防進(jìn)展作一綜述。

1 GIO發(fā)病機制

1.1GC與骨細(xì)胞

1.1.1GC與成骨細(xì)胞 GC通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。糖皮質(zhì)激素受體廣泛存在于體內(nèi)所有有核細(xì)胞,其中細(xì)胞內(nèi)受體糖皮質(zhì)激素受體A在人成骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞系中表達(dá),在成熟破骨細(xì)胞中無表達(dá)。GC主要通過糖皮質(zhì)激素受體A介導(dǎo)與成骨細(xì)胞靶基因的GC應(yīng)答元件結(jié)合,調(diào)節(jié)靶基因如骨鈣素、N型膠原、轉(zhuǎn)錄生長因子β1等表達(dá)[4]。Weinstein等[5]體內(nèi)實驗證實，GC抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生,促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡,使骨細(xì)胞數(shù)量減少。Xia等[6]研究證明，體內(nèi)外中GC治療導(dǎo)致自噬標(biāo)志物增加和自噬空泡蓄積，促進(jìn)骨細(xì)胞自噬的發(fā)生，使成骨細(xì)胞數(shù)量降低。

目前認(rèn)為,Wnt信號通路對成骨細(xì)胞形成和功能至關(guān)重要。Wnt信號通路可通過穩(wěn)定胞質(zhì)中的β連鎖蛋白介導(dǎo)其作用,然后異位至細(xì)胞核并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞特異基因的表達(dá)。Hayashi等[7]研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松通過增加Wnt拮抗劑(Follistatin和Dan)和骨形成發(fā)生蛋白的拮抗劑(Axin-2)的表達(dá)抑制Wnt和骨形成發(fā)生蛋白信號通路，進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞的形成和功能。

1.1.2GC與破骨細(xì)胞 有關(guān)GC對破骨細(xì)胞影響的報道缺乏一致性，因體內(nèi)和體外實驗以及實驗條件的不同而得出不同的結(jié)果。一般認(rèn)為,GC對破骨細(xì)胞可能具有雙向調(diào)節(jié)作用,短期內(nèi)應(yīng)用GC對骨吸收沒有明顯影響,但長期應(yīng)用GC可刺激破骨細(xì)胞增加,從而導(dǎo)致骨吸收增加。

1.2GC與鈣代謝 GC引起GIO的機制分為局部和系統(tǒng)機制。局部機制是GC對骨形成的直接抑制作用。與此相反，系統(tǒng)機制則是由于鈣吸收減少和排泄增加導(dǎo)致負(fù)鈣平衡，并引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[8]。Kim等[9]發(fā)現(xiàn),GC主要調(diào)節(jié)十二指腸瞬時感受器電位離子通道蛋白V亞家族6和鈣結(jié)合蛋白CaBP-9k的表達(dá)，囊泡攝取減少，進(jìn)而抑制鈣吸收。

1.3GC與11β羥化類固醇脫氫酶 GC除可作用于糖皮質(zhì)激素受體外，還可通過11β羥化類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehy-drogenase type 1，11β-HSD1)的作用，進(jìn)行受體前調(diào)節(jié)。11β-HSD1是局部組織調(diào)節(jié)GC水平的關(guān)鍵酶，它分為1型和2型，可以催化GC和活性GC相互轉(zhuǎn)化。11β-HSD1在成骨細(xì)胞中，通過表達(dá)還原酶活性，抑制成骨細(xì)胞功能，在受體前水平將無活性的GC變成活性GC，從而在激素性骨質(zhì)疏松的形成中發(fā)揮重要作用[4]。Weinstein等[10]研究發(fā)現(xiàn),GC作用與骨11β-HSD1的增多有關(guān)。GC增多減少骨血管體積和降低外周循環(huán)與腔隙小管系統(tǒng)的溶質(zhì)轉(zhuǎn)運。而利用11β-HSD2(使GC失活)使成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對GC產(chǎn)生屏蔽作用后，可抑制GC對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞凋亡、骨形成率、骨微結(jié)構(gòu)、結(jié)晶度、脈管系統(tǒng)體積、孔隙流體和骨強度等。

1.4GC與轉(zhuǎn)錄因子 Lekva等[11]對9例庫欣病患者治療前后進(jìn)行骨活檢以篩選與GIO發(fā)生相關(guān)的基因,微陣列分析和反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)等結(jié)果顯示：激素性亮氨酸拉鏈(glucocorticoid induced leucine zipper proteins，GILZ)在人胎兒成骨細(xì)胞(human fetal osteoblasts，hFOB)、人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)。hFOB中GILZ的表達(dá)與地塞米松呈劑量和時間依賴性。利用小干擾RNA抑制hFOB中的GILZ后，經(jīng)典成骨細(xì)胞相關(guān)基因減少，揭示GILZ促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟。進(jìn)一步試驗說明，GILZ通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子配體和受體超家族的表達(dá)而在正常骨重建過程中發(fā)揮重要作用；當(dāng)破骨細(xì)胞暴露于GILZ基因靜止的hFOB培養(yǎng)液中時，破骨細(xì)胞的活性受影響。說明轉(zhuǎn)錄因子GILZ調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞成熟和骨轉(zhuǎn)化，在GIO的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。

2 GIO的預(yù)防

不管骨密度如何,所有接受GC治療的患者都要接受一般治療，包括增加體育鍛煉、維持良好的營養(yǎng)、戒煙等。此外,使用GC過程中監(jiān)測骨密度和生化指標(biāo),合理應(yīng)用抗骨質(zhì)疏松藥物,阻止GIO的發(fā)生、進(jìn)展也是十分重要的。

2.1原發(fā)病的新治療方案 對很多免疫性疾病患者，尋找針對原發(fā)病的新藥及對激素的使用進(jìn)行干預(yù)可以從源頭進(jìn)行GIO的預(yù)防。如對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，最新研究出的生物制劑腫瘤壞死因子α阻斷劑和常規(guī)疾病修飾抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合治療實現(xiàn)了患者臨床癥狀緩解的治療目標(biāo)，防止GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失[12]。El-Darouti等[13]將30例皮膚病患者分為兩組，分別給予日激素療法和周激素療法，結(jié)果顯示：周激素注射療法對患者骨質(zhì)流失影響不顯著，所以可作為日口服激素療法的替代方案，防止GIO的產(chǎn)生。

2.2鈣和維生素D 防止長期持續(xù)GC治療不良反應(yīng)的最常見的做法是無鹽飲食，補充鈣和維生素D[14]，且應(yīng)該在GC治療早期進(jìn)行[15]。GC使腎臟疾病兒童罹患骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險增加。Gruppen等[16]對腎病患者進(jìn)行系統(tǒng)性回顧研究顯示，鈣和維生素D治療組或雙磷酸鹽治療組與空白對照組相比，骨密度顯著增高。因此推薦因腎病而長期使用激素的兒童服用鈣與維生素D，防止骨疾??；由于雙磷酸鹽的不良反應(yīng)，僅在鈣和(或)維生素D補充劑失敗時才使用。

2.3雙磷酸鹽 雙磷酸鹽類藥物是骨重建中與羥基磷灰石相結(jié)合的焦磷酸鹽類似物，能刺激成骨細(xì)胞生長及減少成骨細(xì)胞、成骨母細(xì)胞的凋亡；同時抑制破骨細(xì)胞增生和刺激破骨細(xì)胞分裂。van der Goes等[17]研究發(fā)現(xiàn)，早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者甲氨蝶呤嚴(yán)格控制下，潑尼松10 mg/d聯(lián)合早期雙磷酸鹽的使用并不會導(dǎo)致骨質(zhì)流失，可預(yù)防激素性骨質(zhì)疏松。目前以第三代雙磷酸鹽研究最熱點。

2.3.1阿倫磷酸鹽 阿倫磷酸鹽為最常用的雙磷酸鹽類藥物。Houston等[18]對39例肌營養(yǎng)不良患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，GC治療12年后，T值和Z值(T/Z均為反應(yīng)骨密度的統(tǒng)計學(xué)指標(biāo),T>-1為正常,Z>-為正常)均降低，而早期運用阿倫磷酸鹽的患者骨密度較未使用者高,因此早期使用阿倫可以預(yù)防肌營養(yǎng)不良患者的GIO。Tee等[19]對29例自身免疫性大皰病患者進(jìn)行了12個月的隨機雙盲試驗，結(jié)果顯示，阿倫磷酸鹽可顯著增加脊柱和股骨的骨密度，可預(yù)防口服激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，降低病死率。

2.3.2唑來膦酸鹽和利塞膦酸鹽 Devogelaer等[20]研究唑來膦酸鹽(zoledronic acid,ZOL)和利塞膦酸鹽(risedronate,RIS)對GIO患者骨形成標(biāo)志物的影響,根據(jù)患者前期服用激素的時間將患者分為預(yù)防組(前期服用激素時間<3個月)和治療組(前期服用激素時間>3個月)，預(yù)防組和治療組再分別分為兩個亞組，均分別給予ZOL和RIS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)防組和治療組的ZOL亞組中，血清血清β-Ⅰ型膠原C端肽、Ⅰ型膠原N端延長肽、B細(xì)胞特異性激活蛋白和尿Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽更低，同時顯示5 mg ZOL無明顯不良反應(yīng)，說明ZOL不亞于RIS甚至對GIO患者骨形成方面優(yōu)于RIS，故對GIO的預(yù)防有積極意義。Roux等[21]對GIO患者的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，與RIS相比，ZOL能顯著提高患者骨密度，能對更大范圍長期GC治療的患者進(jìn)行GIO預(yù)防。然而，藥物總是有不良反應(yīng)的存在。Mok等[22]對120例長期服用大劑量GC患者的隨機臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對照組(前期未服用過GC)相比，RIS組患者骨質(zhì)流失速率降低，骨密度更高，但伴隨上消化道不良反應(yīng)。

2.3.3伊班膦酸鹽和依替膦酸鹽 Zhang等[23]對家兔研究表明，與GC治療6個月后伊班膦酸鈉開始干預(yù)組相比，伊班膦酸鈉和GC同時使用組中脊柱骨量/組織體積、骨小梁數(shù)量、骨小梁厚度均增加。同時，股骨頸脊柱骨量/組織體積和骨小梁數(shù)目亦增加；骨最大壓縮載荷、最大彎曲應(yīng)力和最大扭矩均提高。GC治療12個月后伊班膦酸鈉開始干預(yù)組骨小梁數(shù)量和厚度減少,說明GC治療時間越長，骨量和骨強度流失越嚴(yán)重。因此，早期使用伊班膦酸鈉可以有效預(yù)防大劑量GC誘導(dǎo)的兔骨量損失。Furukawa等[24]對110例需長期口服GC治療患者為期1年的研究發(fā)現(xiàn)，GC服用1年后，患者尿二氫嘧啶脫氫酶(骨吸收標(biāo)志物)顯著增高；而依替膦酸鹽的干預(yù)可抑制這種增高趨勢，特別是對于女性患者更明顯，說明依替膦酸鹽可有效預(yù)防口服GC女性患者的GIO。

2.4阿法骨化醇 阿法骨化醇為活性維生素D前體藥物。Saito等[25]探討GC對成年大鼠骨強度和膠原交叉鏈接及合用阿法骨化醇的療效，結(jié)果顯示，GC可使股骨骨強度降低而骨密度無變化，并伴隨著酶交叉鏈接減少。阿法骨化醇(0.1 ng/kg)抑制GC誘導(dǎo)的骨密度降低，提高成熟交叉鏈接含量。故阿法骨化醇可阻止GC引起骨代謝指標(biāo)和血清鈣水平的下降，恢復(fù)酶交聯(lián)形成和抑制GC誘導(dǎo)的鈣代謝異常，改善骨機械性能。

2.5甲狀旁腺激素和特立帕肽 甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素。Weinstein等[26]發(fā)現(xiàn)，GC增加小鼠成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡、降低成骨細(xì)胞數(shù)量和活性及骨形成率，導(dǎo)致類骨質(zhì)、骨小梁、骨密度和人骨強度的降低。相反，每日注射PTH可降低成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡、增加成骨細(xì)胞數(shù)量及骨形成率、增加骨密度和骨強度。當(dāng)GC與PTH聯(lián)合培養(yǎng)成骨細(xì)胞時，PTH通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化依賴機制減弱GC對成骨細(xì)胞生存和Wnt信號通路的不利影響。說明間歇性PTH給藥可直接抵消GC對骨的不良影響，為GIO的預(yù)防提供又一種可能。

特立帕肽為重組人甲狀旁腺激素，已在GC使用患者身上被證明能增加骨密度和降低椎體骨折風(fēng)險[27]。van Brussel等[28]證實特立帕肽強烈刺激骨轉(zhuǎn)換，似乎優(yōu)于阿侖膦酸鈉治療。所以當(dāng)阿侖膦酸鈉治療的GIO患者發(fā)生新脊柱骨折時，PTH是很有前景的方案。阿倫磷酸鹽和利塞膦酸鹽是當(dāng)今治療GIO的首選，特立帕肽是長期激素治療患者伴低骨密度的一線用藥，在預(yù)防GIO上發(fā)揮重要作用[29]。

2.6狄諾塞麥和雷洛昔芬 狄諾塞麥?zhǔn)侨撕艘蜃应蔅受體活化子配體信號通路的中和單克隆抗體，Hofbauer等[30]對GIO模型鼠的研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥通過抑制骨吸收過程預(yù)防GC導(dǎo)致的骨質(zhì)流失；腰椎生物力學(xué)壓縮實驗顯示，GC對骨強度的抑制作用可以被狄諾塞麥阻止。Mok等[31]將114例需長期GC治療的女性患者隨機分為兩組：分別給予雷洛昔芬和安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療后12個月，與安慰劑組相比，雷洛昔芬組患者脊柱和髖部骨密度顯著增加，骨吸收標(biāo)志物(尿二氫嘧啶脫氫酶和ColI)顯著降低。安慰劑組患者發(fā)生新骨折；而雷洛昔芬組患者僅腓腸肌痙攣更頻繁，但無血栓栓塞。所以對于長期GC治療患者，雷洛昔芬可安全預(yù)防GIO。

3 中藥與GIO預(yù)防相關(guān)基礎(chǔ)研究

3.1GTDF GTDF(6-C-beta-d-glucopyranosyl-(2S,3S)-(+)-5,7,3′,4′-tetrahydroxydihydroflavonol)是一種從紅豆杉榆分離的新型化合物。Khan等[32]研究GTDF對GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失的影響,大鼠體內(nèi)實驗顯示：地塞米松和甲潑尼龍存在下，GTDF保存骨小梁和皮質(zhì)骨且緩解了甲潑尼龍介導(dǎo)對血清骨鈣素的抑制。GTDF與甲潑尼龍共存下，大鼠礦物質(zhì)沉積、骨形成率和骨生物力學(xué)強度均增加，降低成骨細(xì)胞凋亡并促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，提示GTDF在體內(nèi)有成骨效應(yīng)。GTDF很大程度上可與PTH相媲美。GTDF阻止GC誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡，抑制p53表達(dá)和乙?；敖z氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活化，但不影響糖皮質(zhì)激素受體的反式激活。所以GTDF可防止GC引起的骨質(zhì)流失，促進(jìn)成骨細(xì)胞的生存，通過抑制p53激活A(yù)KT通路，但不作為糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。

3.2槲皮黃酮 槲皮黃酮為一種植物黃酮。Derakhshanian等[33]對56只大鼠的研究表明，注射GC后，大鼠股骨斷裂強度顯著降低，而這種降低可以由50 mg/kg槲皮黃酮聯(lián)合阿倫磷酸鹽完全補償；或由150 mg槲皮黃酮伴或不伴阿倫磷酸鹽完全補償。槲皮黃酮可顯著增高骨鈣素，而阿倫磷酸鹽無此效應(yīng)。此外，與僅注射甲潑尼龍的對照組相比，150 mg/kg槲皮黃酮增加股骨小梁和皮質(zhì)骨厚度，說明150 mg/kg槲皮黃酮單獨或聯(lián)合阿倫磷酸鹽可通過其骨形成刺激效應(yīng)徹底預(yù)防GIO。

3.3丹酚酸B 丹酚酸B為唇形科植物丹參的根及根莖提取物。Cui等[34]證明，給予GC治療鼠80 mg/(kg·d)丹酚酸B后可增加松質(zhì)骨質(zhì)量和厚度，增加骨髓骨形態(tài)發(fā)生蛋白表達(dá)，抑制脂肪形成。體外實驗顯示：10-6mol/L或10-7mol/L的丹酚酸B通過降低過氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)和增加Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2表達(dá)，進(jìn)而刺激間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，增加成骨細(xì)胞活性，減少GC誘導(dǎo)的脂肪分化。

3.4假蒟 假蒟為一種灌木植物。Suhana等[35]對SD大鼠給予地塞米松治療[120 mg/(kg·d)]的同時給予假蒟(125 mg/kg)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，假蒟提取物降低血漿類固醇濃度，激活骨11β-HSD1脫氫酶活性；同時降低GC治療鼠骨吸收標(biāo)志物量，在預(yù)防GIO上有重要作用。

3.5黃連素 Xu等[36]將SD大鼠分為4組，分別給予安慰劑、GC、GC+黃連素、GC+鈣+維生素D治療。結(jié)果顯示：與對照組相比，GC組大鼠骨密度、骨小梁體積/組織體積、骨小梁數(shù)量和厚度、骨礦沉積率、骨形成率/組織總體積、骨形成率/骨小梁表面等值均降低，而骨小梁間隙、破骨細(xì)胞數(shù)量/骨小梁體積、破骨細(xì)胞表面/骨小梁表面等值均升高。而GC+黃連素組和GC+鈣+維生素D組中的黃連素、鈣及維生素D可抑制GC導(dǎo)致的以上指標(biāo)的變化。表明黃連素通過抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成以預(yù)防GIO。

4 展 望

長期GC治療引起的并發(fā)癥很多，GIO為最常見并發(fā)癥之一。由于GC使用的普遍性，對GIO預(yù)防顯得尤為重要。GIO最好的措施為早期評估和預(yù)防,指導(dǎo)患者合理用藥,盡量減少骨折的發(fā)生,提高患者的生存質(zhì)量。同時,從細(xì)胞、分子等不同水平，加強對GIO發(fā)病機制的研究,研制開發(fā)更有效的治療GIO的藥物。目前的研究顯示,維生素D或其類似物加鈣的預(yù)防性應(yīng)用和雙膦酸鹽的預(yù)防性應(yīng)用對GIO具有確切的改善骨密度的作用，鈣和維生素D是預(yù)防GIO的基本措施[37],宜在開始應(yīng)用GC時使用,雙磷酸鹽具有預(yù)防和治療雙重作用,作為一線用藥，特立帕肽為二線用藥，狄諾塞麥和雷洛昔芬等新型藥物的應(yīng)用也正在推廣。而中藥在GIO患者身上的確切作用還有待進(jìn)一步的臨床研究。

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