王南翔(綜述),姬 燁,閆景龍(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨外四科，哈爾濱 150010)

因外傷、腫瘤、炎癥及外科手術(shù)等原因所致的大塊骨缺損的修復(fù)一直是骨科醫(yī)師所面臨的一個(gè)難題,治療骨缺損的主要方法是骨移植術(shù)。在以往的臨床應(yīng)用中,骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”是自體骨移植。雖然骨移植術(shù)經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程,但仍有很多問題還待解決。骨移植術(shù)以大塊骨移植作為常用方法。但移植骨中大量的細(xì)胞未得到利用,大塊骨的結(jié)構(gòu)又阻礙移植骨中生長(zhǎng)因子的釋放[1-2]。而近些年來(lái),顆粒骨的出現(xiàn)使這一問題得到解決,目前顆粒骨在臨床應(yīng)用中取得了良好的效果,已廣泛并成功地應(yīng)用于關(guān)節(jié)翻修術(shù)及脊柱外科等臨床中,而相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明顆粒骨復(fù)合支架材料等修復(fù)骨缺損取得了良好的效果。

1 顆粒骨在關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的臨床應(yīng)用

1.1顆粒骨在髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的應(yīng)用 顆粒骨移植最早被應(yīng)用于Sloof-Ling技術(shù)中[3],人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后,失敗及再翻修手術(shù)中常常遇到的問題是髖臼或股骨骨髓腔骨質(zhì)缺損較多,在這種情況下,勢(shì)必會(huì)填入大量骨水泥,當(dāng)骨水泥填入較厚時(shí),固化過(guò)程中的溫度升高,且單體量增大對(duì)骨質(zhì)會(huì)引起進(jìn)一步損傷,從而使術(shù)后再次松動(dòng)的可能性增加。臨床應(yīng)用結(jié)果也證實(shí)了骨水泥填充的再翻修率很高。1984年,Slooff等[4]在修復(fù)髖臼骨缺損時(shí)用異體顆粒骨代替自體骨，首先用于髖臼松動(dòng)伴骨缺損患者,其方法是把顆粒骨植于骨缺損床面上并將其壓緊,用雙層金屬網(wǎng)將顆粒骨固定,再于外層金屬網(wǎng)上固定髖臼假體。1993年,Ling等[5]用同樣的方法對(duì)股骨骨質(zhì)缺損進(jìn)行了顆粒骨移植，方法是首先將股骨髓腔內(nèi)的骨缺損區(qū)內(nèi)植入顆粒骨,再將髓腔內(nèi)顆粒骨擠壓緊密,在股骨皮質(zhì)壁內(nèi)形成緊密的顆粒骨內(nèi)襯,再將假體以骨水泥固定在顆粒骨的內(nèi)襯上，此種技術(shù)稱為“Sloof-Ling”技術(shù)。目前,顆粒骨移植越來(lái)越廣地應(yīng)用于關(guān)節(jié)翻修術(shù)中。

寧漱巖等[6]將顆粒骨填充于鈦網(wǎng)中治療人工全髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)中髖臼骨缺損：選取了31例行髖臼翻修的患者將松質(zhì)骨制成顆粒骨,壓緊植骨聯(lián)合金屬鈦網(wǎng)固定于髖臼的骨缺損處，結(jié)果顯示，翻修前髖關(guān)節(jié)Harris評(píng)分平均37分，術(shù)后半年Harris評(píng)分較術(shù)前平均提高到45分。由此得出結(jié)論，在處理髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)中髖臼缺損時(shí)應(yīng)用打壓植骨聯(lián)合金屬鈦網(wǎng)固定,療效可靠。

陳及非等[7]采用遠(yuǎn)端固定生物型股骨假體結(jié)合異體顆粒骨植骨，觀察在近端骨缺損型股骨翻修術(shù)中的應(yīng)用：選取23例股骨假體松動(dòng)患者進(jìn)行翻修手術(shù),均采用顆粒骨植骨結(jié)合遠(yuǎn)端固定生物型股骨假體，結(jié)果顯示術(shù)后切口均Ⅰ期愈合,無(wú)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后隨訪Harris評(píng)分為(87.6±9.4)分,與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后X線片顯示顆粒骨愈合良好,假體部位骨皮質(zhì)密度和厚度明顯增加，從而證明遠(yuǎn)端固定生物型股骨假體結(jié)合異體顆粒骨植骨應(yīng)用于伴有近端骨缺損的股骨翻修術(shù)中,中短期療效滿意。

1.2顆粒骨在膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的應(yīng)用 顆粒骨同樣被用于膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中。顆粒骨最初應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)時(shí),應(yīng)用的是長(zhǎng)柄非骨水泥(press-fit)型假體柄,沒有將顆粒骨壓實(shí),影像學(xué)顯示顆粒骨愈合良好,骨組織重建,臨床上未見假體不穩(wěn)。Ullmark等[8]最先報(bào)道，膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中使用短柄假體聯(lián)合應(yīng)用打壓的顆粒骨植骨,對(duì)3例患者隨訪18～28個(gè)月,均獲得了良好的臨床效果和影像學(xué)結(jié)果。van Loon等[9]用咬骨鉗將新鮮冰凍的股骨頭制成顆粒骨,填充全膝關(guān)節(jié)置換中的骨缺損,術(shù)后4年對(duì)不伴有炎癥性松動(dòng)或移位的持續(xù)性膝關(guān)節(jié)疼痛患者進(jìn)行了膝關(guān)節(jié)融合,整塊取出膝關(guān)節(jié)假體與其周圍部分骨質(zhì),進(jìn)行骨密度、放射線及蘇木精-伊紅染色等檢查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)股骨側(cè)移植的異體顆粒骨已大部分被新生骨替代,而在脛骨側(cè)發(fā)現(xiàn)大部分異體顆粒骨未被替代。由此得出結(jié)論,在全膝關(guān)節(jié)移植術(shù)中,股骨側(cè)更適于進(jìn)行異體顆粒骨移植,而在脛骨側(cè)的顆粒骨不會(huì)完全被新生骨替代。Suárez-Suárez等[10]報(bào)道，在全膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中采用打壓結(jié)實(shí)的顆粒骨復(fù)合金屬網(wǎng)籠移植填充骨缺損,取得了良好的效果,這種方法可以與人工全髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)中應(yīng)用金屬網(wǎng)籠及顆粒骨植骨處理人工全髖關(guān)節(jié)翻修中髖臼骨缺損的效果相媲美,可以修復(fù)全膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)中的骨質(zhì)缺損。

1.3需解決的問題 顆粒骨成功應(yīng)用于人工關(guān)節(jié)翻修術(shù)是一項(xiàng)大有發(fā)展空間的技術(shù)。其臨床療效可靠,但目前對(duì)于同種異體骨植入后的愈合機(jī)制、免疫反應(yīng)等的研究尚未十分透徹,而且在如何保存骨組織,以求在安全前提下最大程度地降低免疫原性,并加快植入后的骨愈合速度等方面亦存在爭(zhēng)議[11]，有些還會(huì)引發(fā)疾病的傳播，其潛在危險(xiǎn)是通過(guò)骨移植把供體體內(nèi)的病原微生物傳播給受體[12]，此類問題仍有待進(jìn)一步解決。

2 顆粒骨在脊柱外科中的臨床應(yīng)用

目前,顆粒骨也被廣泛應(yīng)用于脊柱外科。許益民等[13]采用改良前路頸椎多節(jié)段減壓術(shù)治療多節(jié)段頸椎病：經(jīng)前路頸椎管徹底減壓后,在硬膜外覆蓋一層明膠海綿,將前路減壓時(shí)所收集的碎骨塊及骨屑制成顆粒骨,用醫(yī)用膠攪勻擠壓成塊狀,等量填充于修整好的骨槽中，然后在骨槽壁與回植骨和凝結(jié)骨塊間點(diǎn)注醫(yī)用膠水，術(shù)后2～3周影像學(xué)檢查顯示,移植骨無(wú)松脫現(xiàn)象,植骨生長(zhǎng)迅速，最快者6周完全融合，骨性融合率為100%。這種術(shù)式實(shí)質(zhì)是進(jìn)行自體活骨組織和骨細(xì)胞等量原位移植,可免除截取髂骨塊的痛苦,并具有回植骨成活率高、骨性愈合快等優(yōu)點(diǎn)。Hashimoto等[14]在單節(jié)段的腰椎后路融合術(shù)中將顆粒骨填充于鈦網(wǎng)中,效果較好。張慶明等[15]研究分析了顆粒骨打壓植骨在腰椎后路融合手術(shù)中應(yīng)用的可行性：選取腰椎顆粒骨打壓植骨融合并取得隨訪的患者31例,均采用單純顆粒骨椎間植骨結(jié)果顯示，術(shù)后無(wú)并發(fā)癥，術(shù)后6個(gè)月時(shí)影像學(xué)檢查均獲良好愈合；隨訪結(jié)果:術(shù)后JOA(Japanese Orthopaedic Association)評(píng)分平均(27.4±1.9)分。術(shù)后較術(shù)前改善率按照(術(shù)后JOA評(píng)分-術(shù)前JOA評(píng)分/17-術(shù)前JOA評(píng)分)×100%計(jì)算，術(shù)后改善率達(dá)89.4%。顆粒骨打壓植骨在腰椎后路椎間融合手術(shù)的應(yīng)用操作相對(duì)簡(jiǎn)單,費(fèi)用低、損傷小、融合率高,是一種值得推薦的手術(shù)方法。Lee等[16]應(yīng)用三維重建CT對(duì)腰椎后路顆粒骨植骨術(shù)后的患者在術(shù)后各段時(shí)間的融合率進(jìn)行評(píng)估，實(shí)驗(yàn)選取了30例腰椎后路椎間植骨融合術(shù)后的患者,分別在術(shù)后6、12個(gè)月行三維重建CT檢查植骨的融合率,結(jié)果顯示6個(gè)月后的顆粒骨融合率為86.7%，12個(gè)月后其融合率上升到90.0%。由此說(shuō)明顆粒骨植骨在腰椎后路融合手術(shù)的應(yīng)用操作簡(jiǎn)便、可行且融合率高,獲得了滿意的效果。

脊柱植骨融合術(shù)是治療脊柱不穩(wěn)、脊柱側(cè)彎等疾病的主要方法之一，目前最好的植骨材料是自體松質(zhì)骨。劉好源等[17]認(rèn)為,成骨早期自體微小顆粒的成骨是眾多顆粒骨為中心的多點(diǎn)同時(shí)成骨,如骨傳導(dǎo)作用成骨、骨生成作用成骨、骨誘導(dǎo)作用成骨。微小顆粒骨在骨誘導(dǎo)方面強(qiáng)于塊狀骨,其結(jié)構(gòu)有利于骨內(nèi)細(xì)胞的存活。骨移植誘導(dǎo)成骨性能的優(yōu)劣最終需通過(guò)其力學(xué)性質(zhì)來(lái)判斷,其扭轉(zhuǎn)強(qiáng)度與垂直剛度在骨折早期一般較低,但隨著骨折的進(jìn)一步修復(fù)、重建,逐漸增高,最終趨于正常[18]。有研究表明，顆粒骨自體移植,其力學(xué)強(qiáng)度不低于已在臨床上廣泛應(yīng)用并獲得肯定的條狀骨[19]。自體顆粒骨移植可以充分誘導(dǎo)新骨生成并滿足脊柱后路融合需要。目前在腰椎后路融合術(shù)中,最廣泛應(yīng)用的植骨方式是椎間植骨和橫突間植骨,此兩種手術(shù)方法已得到認(rèn)可,但仍存在手術(shù)操作難度大、副損傷風(fēng)險(xiǎn)高的缺點(diǎn)。探討更為有效且副損傷少的手術(shù)方式及融合更好的顆粒骨移植方法,仍是未來(lái)臨床工作和研究的重點(diǎn)。

3 顆粒骨在修復(fù)骨缺損中的臨床應(yīng)用

目前亦有顆粒骨在臨床中修復(fù)骨缺損及骨不連的報(bào)道。張明等[20]使用自體顆粒骨混入骨膜碎片修復(fù)腫瘤及瘤樣病變骨缺損：對(duì)18例骨腫瘤及瘤樣病變患者行病灶清除,自體顆粒骨混入骨膜碎片修復(fù)骨缺損，經(jīng)過(guò)38個(gè)月隨訪,X線片顯示成骨良好,骨缺損完全修復(fù),肢體無(wú)畸形,功能基本恢復(fù)正常。張東方等[21]應(yīng)用自體顆粒骨移植治療48例陳舊性骨折、骨不連，制作方法:去除髂骨內(nèi)的松質(zhì)骨,將其搗碎,制成直徑為1.0～1.5 mm的顆粒骨,將處理好的骨折兩端對(duì)合,采用鋼板或外固定架固定后,將得到的顆粒骨均勻地覆蓋和填充于骨折端間隙和周圍鉆孔內(nèi),這樣骨折端周圍便有一層泥沙樣的骨顆粒覆蓋,且部分摻入髓腔內(nèi)。結(jié)果顯示，48例均獲得了良好的臨床效果。

顆粒骨修復(fù)骨缺損及骨不連的優(yōu)勢(shì):①增加了骨細(xì)胞從周圍獲得血供營(yíng)養(yǎng)的數(shù)量；②骨屑顆粒能更好地填充于骨折端的所有腔隙和骨缺損處。直接將兩骨折端緊密對(duì)合起來(lái),有利于骨折端骨細(xì)胞的爬行生長(zhǎng)。加快了骨折的愈合；③自體顆粒骨取材方便。手術(shù)簡(jiǎn)便。不需特殊設(shè)備及過(guò)高的技術(shù),經(jīng)濟(jì)適用，且無(wú)任何排斥反應(yīng)及不良反應(yīng),也無(wú)任何感染因素存在。因此,自體顆粒骨移植是促進(jìn)骨愈合的可靠方法,且目前現(xiàn)有的臨床應(yīng)用效果顯著,隨著相關(guān)實(shí)驗(yàn)的研究進(jìn)展,顆粒骨在修復(fù)骨缺損方面的臨床應(yīng)用必有突破性進(jìn)展。

4 顆粒骨的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究

4.1顆粒骨修復(fù)骨缺損的機(jī)制 了解顆粒骨修復(fù)骨缺損的機(jī)制及其影響因素對(duì)進(jìn)一步的臨床應(yīng)用有重要的意義。Tagil[3]認(rèn)為，顆粒骨之所以有良好的臨床效果可能與以下特征有關(guān)：①用咬骨鉗手工制成的顆粒骨直徑為5～10 mm,使用機(jī)器研磨出的顆粒骨直徑為2～4 mm[22]，顆粒骨的結(jié)構(gòu)使骨表面積增大,有利于更多地釋放出移植骨中的生長(zhǎng)因子,發(fā)揮骨誘導(dǎo)作用；②粉碎骨塊可增加表面積，使細(xì)胞易于得到營(yíng)養(yǎng),有更多細(xì)胞存活；③將顆粒骨錘緊,使之相互擠壓,可使宿主骨更易向移植骨爬行替代；④移植骨的順應(yīng)性或彈性在載荷作用下可產(chǎn)生形變刺激骨生長(zhǎng)；⑤顆粒骨較塊狀骨與植骨床有更大的接觸面積,有利于周圍血管的長(zhǎng)入,細(xì)小的顆粒即使接觸到一些血管、神經(jīng)及軟組織結(jié)構(gòu)也不會(huì)產(chǎn)生刺激或壓迫。

4.2相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 王新濤等[23]觀察微小顆粒骨在移植修復(fù)骨缺損過(guò)程中的骨細(xì)胞存活情況和生物活性，采用的方法是建立鼠橈骨骨缺損模型,選擇大鼠髂骨作為供體骨,分別制成塊狀骨和微小顆粒骨,植入骨缺損,于術(shù)后一定時(shí)間取材,采用原位雜交的方法觀察受體內(nèi)Y染色體性別決定基因(sry)的表達(dá)情況，并應(yīng)用免疫組織化學(xué)法觀察各組骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、堿性磷酸酶和Ⅰ型膠原的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，微小顆粒骨和塊狀骨修復(fù)骨缺損時(shí)均有供體骨細(xì)胞參與,但微小顆粒骨內(nèi)有更多的骨細(xì)胞存活,微小顆粒骨內(nèi)存活的骨細(xì)胞具有生物活性,合成并分泌骨生長(zhǎng)因子和骨基質(zhì)蛋白,可以加速骨缺損的修復(fù)。

由于微小顆粒骨存在結(jié)構(gòu)松散的不足,為防止其向外周擴(kuò)散,減少骨量流失,研究者們選取了相應(yīng)的支架材料以彌補(bǔ)其不足。楊顯聲等[24]制作了大鼠顱骨缺損模型，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為7組，實(shí)驗(yàn)組植入自體顆粒骨+磷酸鈣骨水泥+骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合材料，其他組分別植入任意兩種復(fù)合材料，于術(shù)后攝X線片及進(jìn)行組織學(xué)觀察比較修復(fù)骨缺損的效果，結(jié)果表明顆粒骨、磷酸鈣骨水泥和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的復(fù)合材料可以修復(fù)骨缺損,效果優(yōu)于其他組。曾榮等[25]研究了以明膠、京尼平黏合自體顆粒骨修復(fù)大鼠脛骨骨缺損的效果,取得了良好的效果,是良好的支架材料。目前已有越來(lái)越多的支架材料用于與顆粒骨復(fù)合,用以研究修復(fù)骨缺損的效果。

在有關(guān)顆粒骨修復(fù)骨缺損的實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)其修復(fù)脊柱的骨質(zhì)缺損仍有較好的前景,沈洪濤等[26]探討了自體微小顆粒骨復(fù)合幾丁糖修復(fù)椎板缺損的效果，他們選用健康成年犬制備成椎板缺損模型，隨機(jī)分為4組,復(fù)合組于椎板缺損區(qū)先充填一層幾丁糖，再充填預(yù)制半干自體微小顆粒骨,后鋪上一層幾丁糖;自體微小顆粒骨組于椎板缺損區(qū)充填自體微小顆粒骨;幾丁糖組于椎板缺損區(qū)充填幾丁糖;空白組椎扳缺損區(qū)不植入任何物質(zhì)。術(shù)后8周,對(duì)4組模型的應(yīng)力和位移變化進(jìn)行比較，結(jié)果顯示大小的變化，幾丁糖組>自體微小顆粒骨組>復(fù)合組；復(fù)合組模型剛度最大，提示幾丁糖是微小顆粒骨的優(yōu)良載體,自體微小顆粒骨復(fù)合幾丁糖可有效修復(fù)椎板缺損。

4.3顆粒骨相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展方向 顆粒骨來(lái)源廣泛,易于保存,能夠滿足實(shí)驗(yàn)中骨移植的需要。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，顆粒骨復(fù)合支架材料是一類有效的骨組織修復(fù)材料。雖然在近些年的研究取得了一定的成就,但離廣泛的應(yīng)用在臨床工作中還需要很長(zhǎng)的時(shí)間。理想的骨移植材料必須具有良好的骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性、良好的生物活性和可降解性[27]。如何提高顆粒骨復(fù)合相應(yīng)支架材料的活性和可降解性,更好地促進(jìn)成骨細(xì)胞的再生與修復(fù)是今后研究的重點(diǎn)。目前，骨科臨床中大多數(shù)患者需要行骨移植治療,如果顆粒骨復(fù)合材料能成功的應(yīng)用于臨床。不但給患者帶來(lái)的福音,而且也蘊(yùn)藏著無(wú)限的商機(jī)。

5 展 望

以上應(yīng)用的顆粒骨直徑大小不等,在臨床應(yīng)用和相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中都取得了良好的效果，但究竟采用多大直徑的顆粒骨對(duì)移植效果最佳,仍有待于進(jìn)一步研究。此外,由于顆粒骨存在結(jié)構(gòu)松散的不足,為減少骨流失,研究者們?cè)趯?shí)驗(yàn)中選取了相應(yīng)的支架材料以彌補(bǔ)其不足,支架材料應(yīng)用于臨床進(jìn)行骨缺損修復(fù)時(shí)其促進(jìn)骨生長(zhǎng)作用如何及其成骨性能如何還有待進(jìn)一步探討。為解決自體顆粒骨骨量有限的缺點(diǎn),異體顆粒骨有著廣闊的研究和應(yīng)用前景,異體顆粒骨移植材料雖然在近幾年的研究中取得了一定的成就，但離廣泛應(yīng)用于臨床工作中還需很長(zhǎng)的時(shí)間,如何提高異體顆粒骨的活性和可降解性,盡可能除去異種抗原性,更好地促進(jìn)成骨細(xì)胞的再生與修復(fù)是今后研究的重點(diǎn)。

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