周長(zhǎng)樂(lè)(綜述)，丁志堅(jiān)(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 常州 213000)

動(dòng)脈血栓形成是一個(gè)與同屬心血管疾病的心肌梗死和卒中密切相關(guān)的危險(xiǎn)血管事件，它與靜脈血栓栓塞一起構(gòu)成了西方社會(huì)最常見(jiàn)的死因[1-2]。在健康的成年人體內(nèi)，閉塞性血栓形成的可能性取決于止血系統(tǒng)的平衡。越來(lái)越多的證據(jù)表明，止血系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[3-4]，不僅在急性缺血性心血管疾病事件，而且在動(dòng)脈粥樣硬化的形成及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[5]。凝血因子參與了早期動(dòng)脈粥樣硬化病變，促進(jìn)斑塊生長(zhǎng)并且可能導(dǎo)致有害的臨床事件[6-7]。

1 凝血系統(tǒng)與心血管疾病關(guān)系密切

對(duì)血栓形成在發(fā)病機(jī)制中的認(rèn)識(shí)增加了人們對(duì)止血變量與心血管疾病聯(lián)系的興趣。通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)在心血管疾病的受試者體內(nèi)一些凝血因子平均水平升高，抗凝因子水平降低，從而得出這些受試者存在高凝狀態(tài)的結(jié)論[8]?？寡“?、抗凝、溶栓治療在缺血性心血管疾病中的益處進(jìn)一步證實(shí)了血栓形成、高凝狀態(tài)在這些疾病的起始和發(fā)展中的重要作用[9]。近年來(lái)的研究表明，包括凝血酶原片段1+2(prothrombin fragment，F(xiàn)1+2)在內(nèi)的凝血標(biāo)志物在血栓形成性疾病的診斷中起重要作用。

2 F1+2

F1+2是凝血酶原激活過(guò)程中解離出的多肽片段，被認(rèn)為是體內(nèi)凝血酶產(chǎn)生的最好的指示劑[10]。F1+2包含凝血酶原的谷氨酸結(jié)構(gòu)域和kringles1-2，相對(duì)分子質(zhì)量為43×103，半衰期為90 min，較長(zhǎng)的半衰期使其測(cè)量比凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)等凝血標(biāo)志物更可靠。

3 F1+2與心血管風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病的關(guān)系

鑒于凝血系統(tǒng)與心血管疾病的密切關(guān)系，研究者對(duì)F1+2與心血管疾病的關(guān)系進(jìn)行了深入的研究。該文對(duì)F1+2與心血管風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病密切聯(lián)系的證據(jù)作如下總結(jié)。

3.1F1+2與心血管風(fēng)險(xiǎn) 所有個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)中都有可測(cè)量的激活的標(biāo)志物，表明在正常個(gè)體中低級(jí)別的凝血是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程[11]。在全身甚至局部的凝血激活過(guò)程中，產(chǎn)生了大量的激活產(chǎn)物，所以激活標(biāo)志物的檢測(cè)被認(rèn)為是一種評(píng)價(jià)個(gè)體高凝狀態(tài)的方法。升高的F1+2被發(fā)現(xiàn)與年齡、吸煙、血脂異常等傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)[12]。凝血酶增殖標(biāo)志物是與亞臨床的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，還是與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程也有關(guān)，是存在爭(zhēng)論的[13-14]。

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度作為動(dòng)脈粥樣硬化臨床前期標(biāo)志物被用來(lái)預(yù)測(cè)易發(fā)的心血管事件，并且與心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)。F1+2和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度關(guān)系的存在是一個(gè)比較重要的事件，因?yàn)檫@可能有助于確定無(wú)癥狀的受試者能否在抗凝治療中受益。一些學(xué)者對(duì)181例中年無(wú)顯著臨床動(dòng)脈粥樣硬化的受試者(平均年齡55.6歲，男性占76.7%)進(jìn)行了研究，多變量分析表明，經(jīng)過(guò)矯正年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、膽固醇、糖尿病和吸煙等影響因素后，F(xiàn)1+2和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度仍顯著相關(guān)。提示凝血酶的產(chǎn)生和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[15]。F1+2血漿水平的測(cè)量有可能對(duì)預(yù)測(cè)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和確定心血管高?；颊哂袃r(jià)值，從而使這些患者從預(yù)防性抗凝治療中獲益。

然而，F(xiàn)1+2是否是動(dòng)脈粥樣硬化的有效標(biāo)志物還不清楚。一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)1+2血漿水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化的存在及嚴(yán)重程度有關(guān)，并且在有臨床表現(xiàn)的心血管高危患者被發(fā)現(xiàn)[16]。其他的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)F1+2水平與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度或踝臂指數(shù)檢測(cè)有關(guān)[17]。但是，Caerphilly[18]和ARIC[19]的前瞻性研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)F1+2與將來(lái)的心血管事件有關(guān)。愛(ài)丁堡動(dòng)脈研究是一個(gè)群體隊(duì)列研究，通過(guò)為期12年的隨訪分析了炎癥、凝血和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，F(xiàn)1+2和踝臂指數(shù)之間沒(méi)有被證明有聯(lián)系[20]。

終末期腎病進(jìn)行腹膜透析的患者動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病率和病死率顯著升高。最近的一項(xiàng)研究分析了合并和不合并心血管病的腹膜透析患者的凝血參數(shù)，其中包括F1+2，與不合并心血管疾病的患者相比，合并心血管疾病者F1+2水平更高，提示這些患者存在高凝狀態(tài)[21]。

3.2F1+2與急性冠狀動(dòng)脈綜合征 急性冠狀動(dòng)脈綜合征代表了從不穩(wěn)定心絞痛到急性心肌梗死一系列的疾病，它們有共同的機(jī)制：①動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂；②凝血系統(tǒng)的激活；③在動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的地方形成完全或不完全的閉塞血栓。在急性事件過(guò)程中，促凝血、纖維蛋白溶解和炎癥途徑在大部分患者體內(nèi)被激活。然而，凝血系統(tǒng)的激活不是僅僅局限在急性期，也可能在冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的慢性過(guò)程中起重要作用。不斷進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化可能是短期和長(zhǎng)期預(yù)后的決定因素，凝血激活標(biāo)志物的檢測(cè)可能確定發(fā)生并發(fā)癥的高?；颊遊9]。

在不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死的患者中，F(xiàn)1+2和TAT水平在住院期間是升高的，且大部分患者的凝血激活標(biāo)志物升高在癥狀期以后還持續(xù)幾個(gè)月[22]。這些高凝狀態(tài)導(dǎo)致發(fā)生血栓并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)在再發(fā)心絞痛和急性期后1個(gè)月的主要心臟事件的高風(fēng)險(xiǎn)[23]。

另外一個(gè)研究包含了50例有急性心肌梗死病史的患者，其中26例在心肌缺血急性期有心室纖顫發(fā)作，包括F1+2在內(nèi)的凝血酶激活標(biāo)志物在心室纖顫患者中一過(guò)性升高，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于評(píng)價(jià)在急性心肌缺血期間傾向于發(fā)生心室纖顫的患者[24]。

3.3F1+2與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的心律失常，在人群中的患病率不斷增高，心房顫動(dòng)在中國(guó)的患病率為0.77%，并有隨年齡增長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)，80歲以上人群患病率達(dá)7.5%[25]。慢性非瓣膜病心房顫動(dòng)與更高風(fēng)險(xiǎn)的血栓形成心血管事件有關(guān)。急性心肌梗死、心功能衰竭進(jìn)展、血管疾病進(jìn)展和心源性死亡等心血管事件也是心臟內(nèi)或血管內(nèi)血栓形成的結(jié)果[26]。

F1+2、TAT、D-二聚體等標(biāo)志物的水平在心房顫動(dòng)患者是升高的，并且在口服抗凝藥物治療和心臟復(fù)律后顯著下降，反映出體內(nèi)凝血系統(tǒng)的抑制。在心房顫動(dòng)患者口服抗凝劑期間，對(duì)F1+2、TAT、D-二聚體的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行的研究提示，不僅在基線而且在口服抗凝治療期間均觀察到高水平的D-二聚體，提示即使經(jīng)過(guò)充足的抗凝治療，持續(xù)的纖維蛋白轉(zhuǎn)化仍然存在，但未發(fā)現(xiàn)TAT、F1+2與血栓栓塞事件有關(guān)[27]。

進(jìn)一步的研究表明，心房顫動(dòng)患者體內(nèi)凝血和纖溶激活增強(qiáng)隨血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的積累而增強(qiáng)。Ohara等[28]研究了591例非瓣膜性心房顫動(dòng)患者和129例對(duì)照組人群的F1+2水平，根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分分為低危組(0、1分)、中危組(2分)及高危組(≥3分)，發(fā)現(xiàn)F1+2水平隨卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的升高而升高，且呈正相關(guān)，提示F1+2對(duì)心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)作用。

3.4F1+2與卒中 絕大部分的卒中(大約85%)是缺血性的，主要由大腦動(dòng)脈血栓或栓塞導(dǎo)致血流的急劇喪失引起。在急性卒中患者中可以觀察到凝血激活，凝血酶產(chǎn)生增加和纖維蛋白生成。凝血異常與卒中的嚴(yán)重程度及疾病的早期進(jìn)展有關(guān)[29]。O′Donnell等[30]研究發(fā)現(xiàn)，卒中嚴(yán)重程度(OR=1.09)、高齡(OR=1.09)、C反應(yīng)蛋白水平(OR=1.32)及F1+2水平(OR=1.77)與3個(gè)月內(nèi)不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。然而，另一項(xiàng)前瞻縱向病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)作的缺血性腦卒中患者，F(xiàn)1+2水平在卒中后1周、1個(gè)月及3個(gè)月保持穩(wěn)定[31]。

主動(dòng)脈近段大塊動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在與缺血性腦卒中的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。最近一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了近段主動(dòng)脈斑塊的存在/厚度和高凝狀態(tài)與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)及死亡的關(guān)系。F1+2水平在中位數(shù)以上的受試者中，大面積斑塊與升高的卒中事件發(fā)生率有關(guān)。此外，Kaplan-Meier存活概率顯示大面積斑塊合并高于中位數(shù)F1+2水平的患者比大面積斑塊但低F1+2水平的患者預(yù)后差[32]。

合并急性腦卒中和大面積主動(dòng)脈弓斑塊的患者，其F1+2升高的水平與斑塊的厚度平行。合并大面積斑塊和高F1+2水平的卒中患者比大面積斑塊但低F1+2水平的患者有顯著增高的再次卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這些觀察證明了以下假設(shè)：在凝血過(guò)程激活前提下血小板的栓塞潛能增加了，并且這種激活在急性疾病中與栓塞的嚴(yán)重程度相適應(yīng)。需要進(jìn)一步地研究探索系統(tǒng)的抗凝治療能否降低人群的卒中事件風(fēng)險(xiǎn)。

另有研究動(dòng)態(tài)觀察血漿F1+2在急性腦梗死患者尿激酶溶栓治療后的變化情況。尿激酶輸注完成后有三種不同的結(jié)果：有效組F1+2在2 h內(nèi)開(kāi)始下降，24 h時(shí)恢復(fù)到基線水平；無(wú)效組F1+2在3 h后出現(xiàn)高峰，高水平持續(xù)超過(guò)40 h；大腦出血組F1+2水平顯著下降并且低于其基線水平[33]?？傊?，在急性缺血性卒中的溶栓過(guò)程中動(dòng)態(tài)觀察F1+2水平可能對(duì)早期預(yù)后的評(píng)估有幫助。

3.5F1+2與靜脈栓塞 高水平的F1+2是首次和再發(fā)血栓事件的危險(xiǎn)因素[34]。高水平的F1+2同樣存在于沒(méi)有血栓形成的腫瘤患者中，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者中，F(xiàn)1+2水平和深靜脈血栓的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，更詳細(xì)的分析揭示出高F1+2和D-二聚體水平的患者有更高的靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)(3.6倍)[35]。這些資料進(jìn)一步證明了以下觀點(diǎn)：因?yàn)槟[瘤和凝血相互關(guān)聯(lián)，在腫瘤患者中凝血系統(tǒng)的激活是深靜脈栓塞的重要發(fā)病機(jī)制；反應(yīng)凝血激活的實(shí)驗(yàn)室檢查，可能對(duì)腫瘤患者抗凝管理有幫助。

另外一項(xiàng)研究評(píng)估了694例懷疑有血栓形成的患者的F1+2血漿濃度，并與血栓形成相關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1+2可能是血栓形成早期階段最有效的標(biāo)志物。Ota等[36]的研究結(jié)果提供了診斷血栓形成F1+2的邊界值(300 pmol/L)，靈敏度和特異度分別是86.2%和80.6%。另有一項(xiàng)研究對(duì)懷疑深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)患者的尿液標(biāo)本的F1+2水平進(jìn)行分析。這項(xiàng)研究入選了未經(jīng)選擇的總?cè)巳?n=534)和一個(gè)對(duì)照組(n=177)，用可視化壓縮超聲、靜脈造影術(shù)來(lái)證實(shí)DVT，對(duì)所有研究對(duì)象隨訪3～6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)診斷為DVT患者(108/534)的尿液F1+2水平顯著高于未發(fā)現(xiàn)DVT者,與對(duì)照組相比合并惡性腫瘤及妊娠的DVT患者的尿液F1+2水平也顯著升高，但在合并感染和創(chuàng)傷的患者中并未發(fā)現(xiàn)顯著差異[37]。提示尿液F1+2可作為DVT的篩查指標(biāo)進(jìn)而診斷。F1+2水平對(duì)DVT的診斷有重要價(jià)值，通過(guò)完善其他凝血標(biāo)志物，進(jìn)一步篩查受抗凝作用影響的高凝狀態(tài)可能增加F1+2在DVT中的診斷價(jià)值。

4 小 結(jié)

F1+2水平的升高預(yù)示著內(nèi)源性凝血酶的激活，與心血管危險(xiǎn)因子及心血管疾病有關(guān)。包括F1+2水平在內(nèi)的反應(yīng)凝血激活的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可能有助于將凝血高危的患者從低?；颊咧泻Y查出來(lái)，從而預(yù)防血栓性疾病。F1+2是一種重要的凝血標(biāo)志物，它在許多血栓形成的疾病中水平是升高的，其機(jī)制及是否在疾病的發(fā)病及進(jìn)展中起作用還需要進(jìn)一步的研究。F1+2對(duì)血栓形成疾病的預(yù)示作用還需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

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