王沛，王林，丁婭，張燦

(1. 中國藥科大學藥物質量與安全預警教育部重點實驗室，江蘇 南京 210009，2. 中國藥科大學新藥研究中心，江蘇 南京 210009)

殼聚糖衍生物及其膠束：特性、功能化修飾和在藥物傳遞系統中的應用

王沛1,2，王林1,2，丁婭1*，張燦2**

(1. 中國藥科大學藥物質量與安全預警教育部重點實驗室，江蘇 南京 210009，2. 中國藥科大學新藥研究中心，江蘇 南京 210009)

殼聚糖是一種天然多糖，具有無毒、可生物降解、生物相容性等諸多優(yōu)點，但水溶性差的自身特點限制了其在藥劑學中的應用，而其經合理的結構設計、修飾和優(yōu)化，可獲得性能良好的兩親性殼聚糖衍生物，這些衍生物在水溶液中能自組裝成具有良好藥物傳輸性能（如載藥量、穩(wěn)定性、刺激敏感性、靶向性等）的膠束，并被廣泛應用于構建藥物傳遞系統，以改善藥物的溶解性、靶向性、生物利用度及耐藥性，降低藥物的毒副作用。綜述殼聚糖衍生物結構對其膠束藥物傳輸性能的影響以及殼聚糖衍生物及其膠束的功能化修飾和在藥物傳遞系統中的應用。

殼聚糖衍生物；膠束；藥物傳輸性能；功能化修飾；藥物傳遞系統

鑒于許多藥物包括大多數抗腫瘤藥物都存在水溶性差、毒副作用大、易產生耐藥性等缺點，設計開發(fā)低毒、高效、專屬靶向的藥物傳遞系統，具有重要臨床意義[1]。在過去的幾十年中，人們研究與開發(fā)出各種藥物傳遞系統，如脂質體、乳液、微球、納米粒、膠束、水凝膠等，用于克服藥物的上述缺點，以提高藥物的生物利用度與藥效，降低其毒副作用。其中，膠束遞藥系統由于具有諸多優(yōu)點而備受關注，如其在水溶液中自組裝的載藥方式以及具有包載疏水性藥物的穩(wěn)定內核和生物相容的親水性外殼。根據組成材料的不同，膠束可分為嵌段共聚物膠束和接枝共聚物膠束兩類，前者主要由兩親性嵌段共聚物自組裝形成，如聚乳酸-co-聚乙二醇嵌段共聚物；后者主要由天然高分子聚合物或其衍生物自組裝形成，如多糖類、多肽類、磷脂類等[2-5]。

天然聚合物殼聚糖[（1,4）-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，也稱作N-乙酰胺基-D-葡糖胺和D-葡糖胺的共聚物]是一種線性的堿性多糖，是甲殼素的高脫乙酰化產物（脫乙酰度大于50%），具有生物相容性、可生物降解、無毒等諸多顯著優(yōu)點[6]，但水溶性差的特點限制了其在藥劑學中的應用。不過，殼聚糖具有3個反應活性不同的可供修飾的基團，即C6-OH、C3-OH和C2-NH2，其經合理的結構設計、修飾和優(yōu)化，可獲得性能良好的兩親性殼聚糖衍生物，這些衍生物在水溶液中的濃度大于臨界膠束濃度（CMC）時可自組裝形成具有良好藥物傳輸性能（如載藥量、穩(wěn)定性、刺激敏感性、靶向性等）的膠束[7-10]，因此它們被廣泛應用于構建藥物傳遞系統，以改善藥物的溶解性、靶向性、生物利用度及耐藥性，降低藥物的毒副作用。

1 殼聚糖衍生物結構對其膠束藥物傳輸性能的影響

研究發(fā)現，殼聚糖衍生物中親水基團與疏水基團的比例、分子質量和脫乙酰度是影響其膠束藥物傳輸性能的關鍵因素。因此，可從這些因素入手設計開發(fā)具有良好載藥性能的兩親性殼聚糖衍生物膠束。

1.1 親水基團與疏水基團

在水溶液中，兩親性殼聚糖衍生物的疏水基團可通過疏水相互作用，形成疏水性內核，用于難溶性藥物的包載；親水基團則形成親水性外殼，保證膠束整體的水溶性、生物相容性和穩(wěn)定性。而兩親性殼聚糖衍生物中親水基團與疏水基團的類型、取代度和比例會對其膠束尺寸和載藥能力產生重要影響[11]。

殼聚糖衍生物中親水基團的類型能直接影響其膠束的溶解性、生物相容性、穩(wěn)定性和表面電性，其中常見類型包括多種帶電或電中性的親水基團，如季銨鹽、磷酸鹽、磺酸基、聚氧乙烷、聚乙二醇（PEG）等。正電性基團易于干擾細胞膜結構，具有較高的膜通透性，可提高細胞對膠束的攝取效率。但多數正電性殼聚糖衍生物與殼聚糖原料相比，毒性增加，且正電性膠束在體循環(huán)中容易被電負性的蛋白或酶吸附和破壞。而負電性和電中性殼聚糖衍生物膠束在體內具有較高的穩(wěn)定性和長循環(huán)周期，但細胞攝取效率受膠束表面電荷影響而降低。尤其是電中性的親水聚合物（如PEG），其雖然能通過調節(jié)聚合物分子質量，實現對膠束在體內持續(xù)釋藥性能的調控，但其主要缺點在于能大大降低膠束進入細胞的概率，阻礙藥效的發(fā)揮。因此，有研究將此類膠束改造成pH敏感型，令其在進入細胞前自動脫去表面的PEG分子，促進所載藥物順利進入細胞[8,12-13]。

殼聚糖衍生物中疏水基團常見的有磷脂類、長鏈脂肪酸、聚L-氨基酸等。Rinaudo等[14]在考察一系列烷基化殼聚糖衍生物的理化性質時發(fā)現，烷基鏈的長度（3～12個C）及取代度（2%～5%）的不同都會影響殼聚糖衍生物的理化性質，且烷基鏈越長、取代度越大，烷基化殼聚糖衍生物越易產生交聯作用而形成凝膠。

此外，高比例的親水基團可賦予兩親性殼聚糖衍生物膠束更佳的水溶性，但與此同時，由于親水基團的高比例修飾占據了殼聚糖分子中可修飾疏水基團的活性位點，致使殼聚糖衍生物膠束載藥量降低，促進膠束三維結構形成的疏水作用減弱，膠束穩(wěn)定性也隨之降低。反之，高比例的疏水基團會降低殼聚糖衍生物的溶解性，導致其在水溶液中易產生沉淀，難以形成穩(wěn)定的膠束。因此，為了能獲得具有良好穩(wěn)定性和載藥量的殼聚糖衍生物膠束，在制備兩親性殼聚糖衍生物時需適當調控親水基團與疏水基團的比例，以保證溶液中兩親性殼聚糖衍生物、疏水性藥物和溶劑分子三者之間良好的動態(tài)平衡，有利于膠束的形成。

1.2 分子質量與脫乙酰度

殼聚糖衍生物的多種性質，包括溶解性、可修飾程度和分子內相互作用，與其相對分子質量和脫乙酰度密切相關。殼聚糖衍生物來源廣泛，相對分子質量范圍也極廣（5×104～2×106），脫乙酰度則可從50%到100%不等。當殼聚糖衍生物的相對分子質量低于5×104時，稱作殼寡糖，可溶于水，而相對分子質量高于5×104的殼聚糖衍生物只溶于稀酸性溶液[15]。相對分子質量和脫乙酰度對殼聚糖衍生物溶解性、可修飾程度和分子內相互作用的影響也會較大程度地影響到其膠束的大小、形態(tài)、穩(wěn)定性等。

隨著殼聚糖衍生物相對分子質量的降低，其CMC也隨之降低，而膠束的粒徑則會增大[16]。這可能是由于低分子質量的殼聚糖衍生物易于在水溶液中溶劑化，并發(fā)生構型變化而組裝成膠束。而殼聚糖衍生物分子質量增大，則會導致其黏度系數增大，分子內作用力增強，所形成的膠束粒徑減小且穩(wěn)定性也隨之增強，但殼聚糖衍生物分子質量的大小對其膠束本身的體外細胞毒性無顯著影響[17]。

此外，Opanasopit等[18]在對N-鄰苯二甲酰殼聚糖-g-PEG單甲醚的研究中發(fā)現，其不同的脫乙酰度對其CMC無甚影響，但隨著脫乙酰度的增加，其膠束的粒徑逐漸增大，細胞毒性也隨之增加。這可能是由于脫乙酰度的增加給修飾基團在殼聚糖衍生物中提供了更多的反應位點，而更多修飾基團的存在削弱了殼聚糖衍生物分子內相互作用，導致粒徑變大。另外，殼聚糖衍生物中乙?；娜笔Э梢种企w內溶菌酶對殼聚糖衍生物的識別和降解。同時，該研究小組還以喜樹堿為模型藥物，觀察到殼聚糖衍生物脫乙酰度對其載藥膠束的穩(wěn)定性及所載藥物的釋放行為都有一定影響，即隨著脫乙酰度的增加，殼聚糖衍生物載藥膠束的穩(wěn)定性增加，所載藥物可達到持續(xù)釋放。

2 殼聚糖衍生物及其膠束的功能化修飾

通過對殼聚糖衍生物結構進行功能化修飾改造，使其載藥膠束能更加準確地靶向遞藥和釋放，是改善殼聚糖衍生物膠束的藥物傳輸性能的重要方法和研究方向。在殼聚糖衍生物結構中引入具有主動靶向作用的分子，可提高其膠束所載抗腫瘤藥物的靶向性和藥效，克服藥物體內分布廣、毒副作用嚴重的問題。此外，利用腫瘤微環(huán)境與其他正常組織的生理差異，設計和構建刺激敏感性的殼聚糖衍生物膠束也可增加其所載抗腫瘤藥物在腫瘤組織的特異性釋放，充分發(fā)揮藥效。

2.1 主動靶向功能化修飾

實現有效的靶向釋放給藥，是抗腫瘤藥物在臨床治療中充分發(fā)揮藥效的關鍵點。許多納米級的藥物傳遞系統，如脂質體、膠束等，已被證實可借助于實體瘤的“增強的滲透和滯留效應”(enhanced permeability and retention effect, EPR)，通過被動靶向性來提高所載藥物的生物利用度，改善其藥動學性質。然而，依靠這種被動靶向的機制和作用，仍無法避免膠束等藥物傳遞系統在各正常組織（尤其是在肝、腎組織）的富集及對正常組織的損傷。鑒于腫瘤細胞因其特殊生理環(huán)境的需要，其表面表達有多種特殊受體，這給功能化藥物載體提供了主動靶向的高親和性識別位點，因此，可通過功能化修飾的方法，將腫瘤細胞特異性識別的配體作為靶向基團連接到殼聚糖衍生物膠束上，從而提高載藥膠束對腫瘤組織和細胞的選擇性，實現其主動靶向作用[19]。目前，已有許多靶向配體被成功應用于殼聚糖衍生物膠束的藥物傳遞系統中，包括葉酸、轉鐵蛋白、肽類、抗體等。

葉酸受體（folate receptor, FR）在乳腺癌、肝癌、子宮癌、結腸癌、肺癌等多種人體腫瘤細胞中都有過度表達[20]，而葉酸或其結構類似物都能與FR結合，從而在受體介導的內吞作用下進入腫瘤細胞[21-22]。Zhu等[23]制備了連接有葉酸的N-丁二酰-N-辛基殼聚糖衍生物，其在水中自組裝形成的膠束粒徑在136 nm左右，載藥量為12.17%，包封率達69.32%，并可在15 d內保持穩(wěn)定，且能持續(xù)釋藥。體外細胞攝取和體內實驗都表明，這種殼聚糖衍生物膠束對Bel-7402腫瘤模型具有主動靶向作用。

轉鐵蛋白（transferrin, Tf）是一種廣泛存在于血液中的糖蛋白。許多研究證明，以Tf作為靶向配體的藥物傳遞系統可以克服耐藥性的產生，這主要是因為它可避免與膜相關的抗藥性蛋白如P-糖蛋白作用[24]。Dufes等[25]制備的連接有轉鐵蛋白的棕櫚酰乙二醇殼聚糖（Tf-GCP）可成功包載阿霉素，并具有A431腫瘤細胞靶向性，其體內安全性高于單純阿霉素。

生長抑素（somatostatin, SST）是一種由神經內分泌細胞、炎癥細胞和免疫細胞產生的調節(jié)性多肽，可有效抑制大多數具有神經內分泌功能腫瘤的增殖，而其受體（SSTR）有5種亞型，廣泛存在于乳腺癌、胃腸腺癌等多種腫瘤細胞中。但SST的半衰期較短，一般為1.1～ 3 min，這限制了它在臨床上的應用。奧曲肽（OCT）是一種被廣泛研究和應用的SST類似物[26]，Huo等[27]將OCT-PEG-脫氧膽酸（OPD）作為靶向基團與N-脫氧膽酸-O，N-羥乙基殼聚糖（DAHC）連接形成的OPD-DAHC可自組裝成膠束，并用作阿霉素載體，實驗表明，這種載藥膠束在SSTR介導的內吞作用下可靶向進入腫瘤細胞。

此外，含有半乳糖基團的化合物可被脫唾液酸糖蛋白受體特異性識別，這種受體存在于肝細胞中。因此，修飾有半乳糖基團的殼聚糖衍生物膠束可用于肝臟疾病的顯影或藥物傳遞[28]。

2.2 刺激響應功能化修飾

殼聚糖衍生物膠束除了能特異性靶向疾病組織和細胞外，其細胞攝取、胞內藥物釋放和內涵體逃逸也是該類膠束研究的重要內容。目前，利用腫瘤微環(huán)境與正常組織的區(qū)別，設計和制備刺激敏感型殼聚糖衍生物膠束的研究主要集中在pH敏感型和氧化還原敏感型兩方面。

腫瘤組織的pH介于5.7～7.8，低于正常組織（pH 7.4）[29-30]，而腫瘤組織細胞外較低的pH導致了間質高壓、含氧量低、酸性代謝產物積累等特殊的腫瘤微環(huán)境。鑒于此，人們設計和制備出各種pH敏感型殼聚糖衍生物膠束，并用于抗癌藥物的體內傳遞。如，Liu等[31]制備了一系列pH敏感的N-烷基-N-（2-羧基環(huán)己甲?；ぞ厶茄苌铮芯勘砻?，這種殼聚糖衍生物可形成膠束包載紫杉醇，載藥量在30.47%～48.10%之間，包封率在42.22%～59.24%之間；pH敏感性實驗和藥物釋放實驗則顯示，這種殼聚糖衍生物膠束對弱酸性環(huán)境（pH 5.5）極其敏感，而在生理環(huán)境（pH 7.4）下則保持穩(wěn)定。Fan等[32]在對包載喜樹堿的N-異丙基丙烯酰胺殼聚糖衍生物膠束進行體外研究時發(fā)現，該膠束的藥物釋放速率在37 ℃、pH 6.8的環(huán)境下最快，當環(huán)境pH低于6.5或高于6.9時則明顯放緩；而且，該膠束在pH 6.8環(huán)境下具有細胞毒性，但在pH 7.4環(huán)境下幾乎無細胞毒性。這些研究足以證明，利用pH敏感型殼聚糖衍生物膠束作為抗癌藥物載體，可實現藥物的靶向釋放和治療。

腫瘤組織與正常組織除了在微環(huán)境pH方面有差別外，還在氧化還原電位上存在差異。氧化還原態(tài)平衡是機體內環(huán)境穩(wěn)定的根本，但研究表明，由于腫瘤組織中還原性谷胱甘肽（GSH）水平顯著高于正常組織，使得腫瘤組織的氧化還原態(tài)失去平衡[33-34]。基于此，人們考慮構建氧化還原敏感型殼聚糖衍生物膠束，即在殼聚糖衍生物膠束的制備過程中引入二硫鍵，當這類載藥膠束進入體內正常組織時是穩(wěn)定的，但進入腫瘤組織時，膠束中二硫鍵會被大量的GSH破壞，導致膠束失去穩(wěn)定的核-殼結構，并釋放藥物[35]。Cao等[36]制備出一種由二硫鍵將聚己內酰胺和殼聚糖連接的共聚物，其可自組裝成球形膠束并包載阿霉素。在體外研究中，以二硫蘇糖醇（DTT）作為還原劑，當環(huán)境中DTT濃度為10 mmol·L-1時，此載藥膠束就會逐漸失去穩(wěn)定結構，加快釋藥速度。Jia等[37]通過二硫鍵將PEG和聚乙烯亞胺（PEI）連接到殼寡糖上，構建了共聚物PEG-SS-COS-SS-PEI，用作DNA的體內傳遞載體。研究發(fā)現，該共聚物膠束具有穩(wěn)定的結構，但當環(huán)境中GSH濃度達10 mmol·L-1時，其結構會迅速崩解，釋放出DNA。同樣，以二硫鍵連接的殼聚糖-精氨酸膠束也可用作DNA傳遞載體，其對GSH和DTT均十分敏感[38]。

3 殼聚糖衍生物膠束在藥物傳遞系統中的應用

作為藥物或基因的體內傳遞載體，殼聚糖衍生物膠束具有諸多優(yōu)勢，如可改善難溶性藥物的水溶性、提高藥物的生物利用度、減少藥物的毒副作用、增加藥物對生理屏障的通透性等[39]。

3.1 用作小分子藥物載體

目前，人們已研究制備出許多種殼聚糖衍生物膠束，用于包載難溶性小分子藥物，其中大多為抗腫瘤藥物，如紫杉醇、阿霉素、喜樹堿等。這主要是因為，抗腫瘤藥物大多具有毒副作用大、水溶性差、生物利用度低等影響臨床應用的缺點，而采用殼聚糖衍生物膠束作為藥物載體則能有效改善或克服抗腫瘤藥物的這些缺點[40]。

Mo等[42]研究發(fā)現，N-辛基-O-磺酸基殼聚糖（NOSC）膠束可用作藥物載體包載紫杉醇，其能使紫杉醇在水中的溶解度增加2 000多倍，載藥量可達69.9%。藥動學實驗和藥理學實驗也都表明，與臨床常用的紫杉醇注射劑相比，NOSC膠束可有效促進紫杉醇的體內吸收，改善其生物利用度，這主要是因為NOSC可抑制P-糖蛋白的表達[41]。

藥物載體進入體內后，巨噬細胞對其的吞噬作用會導致其在血液中的半衰期縮短，這是藥物載體在臨床應用上面臨的重大挑戰(zhàn)，而采用PEG化修飾藥物載體，則是目前解決這一難題的常用方法。如，硬脂酸-殼寡糖膠束可用作絲裂霉素C的體內傳遞載體，但研究發(fā)現，巨噬細胞對其的吞噬作用遠遠大于正常肝臟細胞和肝臟癌細胞對其的攝取，而對其進行PEG化修飾后，則可大大降低巨噬細胞對其的吞噬作用，且不會影響正常肝臟細胞和肝臟癌細胞對其的攝取。巨噬細胞RAW264.7在24 h內對硬脂酸-殼寡糖膠束的吞噬率為（58.4±0.63）%，而對PEG化硬脂酸-殼寡糖膠束的吞噬率僅為（17.7±0.94）%；此外，經PEG化后，硬脂酸-殼寡糖膠束的粒徑增大，ζ電位降低，但載藥量、體外釋藥行為、抗癌活性卻并未受影響[42]。

3.2 用作基因載體

理想的基因載體應該滿足以下幾個條件：首先，可保護基因到達靶細胞，而不被核酸酶降解；其次，易穿過細胞膜，易從內涵體中逃逸；最后，到達靶細胞后，易與基因解離，釋放基因。許多病毒載體呈現出免疫原性、細胞毒性、致癌性等副作用[43]，而殼聚糖衍生物除了具有可生物降解性和帶正電性等優(yōu)勢外，還具有獨特的跨細胞膜能力，因此利用其膠束作為基因載體，備受關注。

研究表明，殼聚糖衍生物膠束所載基因的轉染率與膠束的粒徑、穩(wěn)定性、細胞攝取能力、細胞吞噬后基因的解離速率等因素有關。殼聚糖衍生物膠束的粒徑越小，越易通過胞吞作用進入胞內，所載基因的轉染率也就越高。載有基因的殼聚糖衍生物膠束粒徑為（70±2）nm時對CSO-7細胞的轉染率比粒徑為（202±9）nm時提高27倍。此外，殼聚糖衍生物膠束與DNA的親和力越好，膠束越穩(wěn)定，轉染率也越高[44]。

兩親性殼聚糖衍生物膠束由于疏水基團的存在，可加速所載基因的釋放，提高轉染率。研究表明，硬脂酸-殼寡糖膠束在體內可有效傳遞DNA，并保護DNA不被DNA酶降解；其轉染率接近已上市制劑LipofectamineTM2000，而其細胞毒性卻明顯小于LipofectamineTM2000[45]。Katas等[46]利用二硫鍵將TAT-肽與殼聚糖連接，這種復合體系可在體內有效傳遞siRNA，而對正常細胞幾乎無毒性。

3.3 用作生物大分子藥物載體

大多數生物大分子藥物，如多肽、蛋白質等，由于自身結構的原因，在體內容易被酶降解以及被網狀內皮系統和腎清除，造成其生物利用度降低。而兩親性殼聚糖衍生物膠束用作生物大分子藥物的載體，則能克服這些缺點，可有效將其傳遞至靶部位[47]。如，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（RGD）具有抑制腫瘤生長的活性，經疏水性修飾的乙二醇殼聚糖（HGC）膠束能有效用作其體內傳遞載體，實驗研究表明，HGC膠束對RGD的載藥量可達75%，在生理環(huán)境下（pH 7.4）可持續(xù)釋藥長達1 d[48]。

4 結語

殼聚糖衍生物膠束在結構上的特點，決定了其在藥物傳遞系統的應用中具有獨特優(yōu)勢。在設計和應用殼聚糖衍生物膠束時，應該充分考慮到殼聚糖衍生物的自身特點和構效關系，從而更好地發(fā)揮其優(yōu)良的藥物傳輸性能。近年來，已有多種功能性殼聚糖衍生物膠束被研究和應用于藥物傳遞系統，可以相信，隨著對殼聚糖衍生物的研究日益深入，其膠束作為藥物載體的應用前景將更加廣闊。

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Chitosan Derivatives and Their Micelles: Properties, Functionalized Modifcations and Applications in Drug Delivery Systems

WANG Pei1,2, WANG Lin1,2, DING Ya1, ZHANG Can2
(1. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Chitosan (CS) is a natural polysaccharide exhibiting non-toxicity, biodegradability and biocompatibility. However, the intrinsically poor water-solubility restricts its application in pharmaceutics. And so the amphiphilic CS derivatives with excellent properties, which can be selfassemble into micelles possessing good drug delivery performance such as drug loading effeciency, stability, stimulation sensitivity, targeting ability and so on in aqueous solution, have been developed widely for the construction of drug delivery system (DDS) through rational structural design, modifcation and optimization to improve the solubility, targeting property and bioavailability of drugs and drug resistance as well as to reduce the drug's adverse reactions. The effects of CS derivative structures on the drug delivery performance of their micelles, the functionalized modifcations of CS derivatives and their micelles as well as their applications in drug delivery systems were reviewed.

chitosan derivative; micelle; drug delivery performance; functionalized modifcation; drug delivery system

R318.08; R943

A

1001-5094（2014）03-0203-06

接受日期：2014-01-12

項目資助：藥物質量與安全預警教育部重點實驗室開放課題(No. MKLDP2013MS04); 中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金(No. JKQ2009026, JKP2011008); 青藍工程; 新世紀優(yōu)秀人才支持計劃資助項目(No. NCET-10-0816)

*通訊作者：丁婭, 副教授;

研究方向：納米藥物分析;

Tel：025-83271171; E-mail：ayanju@163.com

**通訊作者：張燦, 教授;

研究方向：藥用高分子材料;

Tel：025-83271171; E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn