Graul A I,Cruces E,Stringer M

·全球藥訊· GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

2013 年全球新藥研發(fā)報告
——第一部分:新藥及生物制品（Ⅰ）

Graul A I,Cruces E,Stringer M

編者按：本刊于2013年分4期譯載了湯森路透公司獨家授權(quán)的“2012年全球新藥研發(fā)報告”，該報告一經(jīng)刊出，就因內(nèi)容全面、資料權(quán)威、視角新穎、觀點獨到、數(shù)據(jù)翔實、時效性強廣受好評。讀者紛紛來函索要單行本，眾多藥企高層對該報告也高度關(guān)注。

鑒于此，本期“全球藥訊”欄目開始推出“2013年全球新藥研發(fā)報告”，分期連載。相信會為廣大讀者提供翔實、及時的行業(yè)資訊，為啟迪研發(fā)思路，鎖定研發(fā)管線助一臂之力！

該年度報告涉及2013年最新上市的56種新藥及生物制品，包括20種新孤兒藥和10種全新藥物，以及獲得美國FDA“新突破藥物”稱號的前3名藥物。此外，該年度報告還討論了30種重要的延伸性新藥（新適應(yīng)證、新劑型和現(xiàn)有藥物的新復(fù)方），以及19種年內(nèi)首次獲批但在該報告結(jié)束時尚未上市的新藥。

上市新藥；新生物制品；獲批新藥；延伸性新藥；孤兒藥

2013年共有56種新藥及生物制品上市，是近10年來上市數(shù)量最多的一年（見表1）。其中有10種全新藥物（全新或獨有作用機制的藥物）。本年度還上市了30種重要的延伸性新藥（新適應(yīng)證、新劑型以及現(xiàn)有藥物和生物制品的新復(fù)方）。

2013年度的新藥及生物制品中最活躍類別當(dāng)屬抗癌藥物，共有12個品種上市；其次是免疫制劑及代謝藥物，分別有11個和7個（見表1）。

表1 2003-2013年上市新藥及生物制品Table1 Drugs & biologics introductions by therapeutic category, 2003-2013

2013年度的新藥及延伸性藥物中有20種具備孤兒藥身份，數(shù)量較前一年有大幅度增長，反映了近期藥企在該領(lǐng)域的研發(fā)投資熱情高漲。另一個激動人心的進展是獲FDA“突破新藥”稱號的前3名藥物都已獲批。

如圖1所示，美國仍然是最重要的新藥市場：2013年全球上市的42個新藥均在美國上市；日本上市5個，印度上市4個。

圖1 2013年上市新藥區(qū)域分布圖Figure 1 Distribution of new launches in 2013 by country

除了大量已上市的新藥，還有19個首次獲批但在本報告結(jié)束時還未上市的新藥，包括新藥、新生物制劑及延伸性新藥。

本文中及附表信息來源于與制藥公司的信息交流、Thomson Reuters Drug News（湯森路透藥物新聞）、Thomson Reuters IntegritySM及Thomson Reuters cortellis?數(shù)據(jù)庫。

1 鎮(zhèn)痛劑及麻醉劑

長效阿片類鎮(zhèn)痛劑重酒石酸氫可酮(Zohydro?緩釋制劑；Zogenix公司)于2013年首次在美國獲批，用于需每日不間斷地使用長效阿片類藥物以及其他藥物鎮(zhèn)痛效果不理想的鎮(zhèn)痛治療。Zohydro是首個不含對乙酰氨基酚的氫可酮緩釋制劑。過量使用對乙酰氨基酚是美國急性肝衰竭發(fā)病的首要原因，而63%的非故意過量使用對乙酰氨基酚都是由于氫可酮-對乙酰氨基酚復(fù)方制劑的使用，例如Vicodin?。Zohydro采用的是Alkermes公司的專利球形口服藥物吸收系統(tǒng)(SODAS?)藥物傳遞技術(shù)。該藥將被美國禁毒署（DEA）定為Ⅱ類管制藥物。Zogenix公司計劃于2014年第1季度上市該藥。

2013年3月，英國藥品及保健品管理署（MHRA）批準(zhǔn)了Horizon 制藥公司的Duexis?(布洛芬/法莫替丁)，用于對癥治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強直性脊柱炎。該類疾病患者由于需每日3次、高劑量布洛芬的常規(guī)治療，通常會患有非甾體抗炎藥（NSAID)引起的胃及十二指腸潰瘍。Horizon 制藥公司正在英國及歐洲其他地區(qū)尋求Duexis的商業(yè)合作伙伴。Duexis是由非甾體抗炎藥布洛芬及組胺H2受體拮抗劑法莫替丁組成的復(fù)方片劑，在美國用于緩解骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引發(fā)的癥狀，降低使用布洛芬治療此類疾病患者上胃腸道潰瘍的風(fēng)險。該藥在英國獲批是全球首次將強直性脊柱炎包括在該藥的適應(yīng)證內(nèi)。

NuPathe公司的 Zecuity?為離子滲透經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，用于5-HT1B/1D 受體激動劑舒馬普坦的給藥。該藥于2013年在美國獲批用于治療成人有先兆或無先兆偏頭痛。Zecurity為一次性、電池驅(qū)動貼劑，在偏頭痛發(fā)作時敷于上臂或大腿處。按下按鈕后，Zecurity開始經(jīng)皮給藥，無需經(jīng)過胃腸道。在整個4小時的給藥過程中，內(nèi)置微處理器會持續(xù)監(jiān)控皮膚耐受狀況，相應(yīng)地調(diào)整給藥，以確保6.5 mg舒馬普坦給藥過程的患者間差異最小。該藥可以緩解偏頭痛及偏頭痛引起的惡心。NuPathe公司目前正尋求合作伙伴將Zecurity商業(yè)潛力最大化。Zecurity也將推遲上市直至確定其商業(yè)合作伙伴。

2 精神病用藥

2013年6月，一種用于治療重性抑郁癥（MDD）的藥物在美國獲批：Pierre Fabre 及Forest公司的左旋米那普侖(1，F(xiàn)etzima?)。該藥為每日1次給藥的5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），是已上市抗抑郁藥物米那普侖的活性異構(gòu)體。該藥的新藥申請由3項雙盲Ⅲ期臨床研究支撐，包括兩項固定劑量研究及一項可變劑量研究，將左旋米那普侖及安慰劑對成年重性抑郁癥患者的作用進行比較。總計有超過1 600名成年患者參加研究，每日1次給藥左旋米那普侖（40,80或120 mg）或安慰劑。在每項研究中，主要終點為Montgomery-?sberg 抑郁癥評分量表總分變化值（與基線值相比）；次要終點為Sheehan 傷殘量表總分變化值（與基線值相比）。在3項研究中，與安慰劑組相比，左旋米那普侖組在主要終點和次要終點都顯示出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善。該藥于2013年在美國首次上市。

5-羥色胺能藥物vortioxetine(2，Brintellix?；靈北/武田)于2013年9月在美國獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療MDD。Vortioxetine可抑制5-羥色胺再攝取，是5-HT1A受體激動劑，5-HT1B受體部分激動劑，以及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受體拮抗劑。該藥作用的多樣性使其在幾個系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)5-羥色胺，也調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸系統(tǒng)。每一個單獨的作用機制尚未確定。Vortioxetine是首個具備此類多種藥效活性的抗抑郁藥物。同年10月，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥物委員會采納了一積極意見，建議歐洲批準(zhǔn)vortioxetine上市治療MDD。該藥于2013年12月開始使用，盡管正式上市要到2014年1月。

2013年6月，Sunovion制藥公司的鹽酸魯拉西酮的2個新適應(yīng)證獲得了FDA批準(zhǔn)：用作單藥治療及與鋰或丙戊酸鈉聯(lián)用治療伴發(fā)雙相Ⅰ型障礙的MDD成年患者。新適應(yīng)證的獲批是基于2項為期6周的雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗：PREVAIL2及PREVAIL1（分別為單藥治療和輔助治療；臨床試驗編號分別為NCT00869699 和NCT00868452）。魯拉西酮是一種非典型抗精神失常藥，于2011年上市用于治療精神分裂癥。該藥于2013年7月末上市用于新適應(yīng)證。

Adasuve?是典型抗精神病藥丁二酸洛沙平的新劑型產(chǎn)品，應(yīng)用了Staccato?公司的吸入給藥系統(tǒng)。在2013年2月份獲得歐盟委員會的批準(zhǔn)后，于7月在德國首次上市。該藥在歐洲用于迅速控制精神分裂或雙相障礙成人患者的輕度至中度激越癥。上市許可要求患者的急性激越癥狀一旦得到控制需立即接受常規(guī)治療，且該藥給藥必須在醫(yī)院中進行并有醫(yī)務(wù)人員監(jiān)護。Adasuve曾于2012年在美國獲批（如本報告2012年版所述），但未在該國上市。Alexza公司負責(zé)該藥的生產(chǎn)及市場化運作，而Ferrer公司負責(zé)分銷。丁二酸洛沙平是典型抗抑郁藥，于1975年由屈臣氏制藥公司以膠囊劑上市，治療精神失常。

3 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

2013年第1季度，百健艾迪公司的富馬酸二甲酯(3，Tecfidera?)獲得了FDA的批準(zhǔn)，作為治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）。富馬酸二甲酯為口服免疫調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)保護劑，通過激活Nrf2通路這種新途徑治療MS，盡管其確切作用機制尚未明確。Nrf2通路可以使機體細胞對抗MS引發(fā)的炎癥及氧化反應(yīng)（見圖2）。臨床證實富馬酸二甲酯能顯著降低重要病情活動度評價指標(biāo)，包括腦損傷復(fù)發(fā)及病情發(fā)展，減緩傷殘情況的發(fā)生，并顯示出良好的安全性及耐受性。該藥在獲得批準(zhǔn)后即上市。

圖2 Nrf2激活通路Figure 2 Nrf2 Activation

2013年9月，歐盟委員會批準(zhǔn)了人源化抗CD-52單抗——阿倫單抗（lemtrada?;健贊公司)，用于治療經(jīng)臨床及影像確診的活動期復(fù)發(fā)-緩解型MS。該藥獲批來自于CARE-MS I及CARE-MSII這兩項臨床研究的支撐。在這兩項研究中，與β-1a干擾素相比，阿倫單抗能更有效地顯著降低年復(fù)發(fā)率。這是阿倫單抗的新適應(yīng)證，該藥于2004年由拜耳醫(yī)藥上市，用于治療慢性淋巴細胞白血病。健贊公司持有阿倫單抗全球研發(fā)權(quán)及經(jīng)營權(quán)，對其治療MS的研發(fā)及商業(yè)化運作負有首要責(zé)任。

伊曲茶堿（4，Nouiast?）是由日本協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥公司研發(fā)的全新抗帕金森病藥物，2013年3月在日本首次獲批。伊曲茶堿為選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，其作用機制明顯不同于其他作用于多巴胺受體的抗帕金森?。≒D）藥物（見圖3）。腺苷A2A受體位于基底神經(jīng)節(jié)，該大腦區(qū)域負責(zé)動作控制，而PD患者的該區(qū)域功能衰退或出現(xiàn)異常。在日本進行的臨床試驗表明，伊曲茶堿可以改善劑末現(xiàn)象（即左旋多巴的療效持續(xù)時間縮短），且經(jīng)左旋多巴治療的PD患者對該藥耐受良好。該藥被批準(zhǔn)用于與其他含左旋多巴的藥物聯(lián)用改善劑末現(xiàn)象，于2013年5月在日本上市。

圖3 腺苷A2A受體拮抗劑作用機制Figure 3 Adenosine A2Areceptor antagonism

三環(huán)類抗抑郁藥鹽酸氯米帕明(Anafranil?)自20世紀(jì)60年代就已上市，用于治療焦慮癥及抑郁癥。該藥在2013年首次在日本獲批用于新適應(yīng)證：治療發(fā)作性睡病患者的猝倒癥。這是首次管理機構(gòu)官方批準(zhǔn)氯米帕明該項用途，盡管長期以來氯米帕明一直被作為猝倒癥患者的標(biāo)簽外使用藥物。事實上，阿弗瑞薩公司提出該適應(yīng)證的申請是也基于公共領(lǐng)域的證據(jù)：日本的發(fā)作性睡病的發(fā)病率全球最高，據(jù)發(fā)作性睡病網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)是1:600。

4 呼吸系統(tǒng)藥物

Breo?Ellipta?(葛蘭素史克/Theravance公司)為固定劑量復(fù)方制劑，含有吸入性類皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松和維蘭特羅2種成分，是長效β2-腎上腺素受體激動劑（LABA），于2013年首次在美國獲批用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）。該藥在美國用于COPD患者氣流阻塞的長期維持治療（每日1次），包括慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。對于有急性加重病史的COPD患者，該藥也用于減少急性加重的發(fā)作。該藥獲批基于下列研究發(fā)現(xiàn)：1項非臨床研究項目、由1 406名患者參加的52項臨床藥理學(xué)研究及11項由7 851名COPD患者參加的臨床研究。Breo?Ellipta?于2013年10月在美國首次上市，這是該藥的首個COPD市場。同樣的復(fù)方制劑也于2013年在日本獲批，商品名為Relvar?Ellipta?,用于不同的呼吸系統(tǒng)適應(yīng)證：需同時使用吸入性類皮質(zhì)激素和長效β2-腎上腺素受體激動劑治療的成人以及12歲及以上青少年支氣管哮喘患者。該產(chǎn)品的研發(fā)采用了吸入產(chǎn)品的干燥粉末制劑技術(shù)，該技術(shù)由葛蘭素史克公司從SkyePharma獲得授權(quán)。2013年11月，Relvar?Ellipta?在歐盟獲批用于2個適應(yīng)證：哮喘和COPD。

另一種治療COPD的新復(fù)方制劑Ultibro?(格隆溴銨/茚達特羅)也于2013年9月在歐盟和日本獲批。Ultibro是一種全新的復(fù)方制劑，含有LABA茚達特羅及長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）格隆溴銨，劑型為吸入用膠囊，通過Breezhaler?裝置使用。Ultibro的合作開發(fā)商諾華公司和Sosei公司宣稱，該產(chǎn)品具備雙重氣管擴張機制，有望為COPD的治療建立新標(biāo)準(zhǔn)。COPD是一種漸進性疾病，在整個歐洲成人發(fā)病率達10%，預(yù)計到2020年會成為第三大死亡原因。此外，日本目前也有530萬COPD患者。該產(chǎn)品首次在德國和荷蘭上市，之后不久即在日本上市。

鹽酸奧達特羅(striverdi?Respimat?)是由勃林格殷格翰研制的一種新型LABA。2013年在多國獲批，包括俄羅斯、加拿大、丹麥、冰島和英國。該藥起效迅速、作用持久,用于COPD患者氣流阻塞的維持治療，也用于慢性支氣管炎及肺氣腫的治療，每日1次給藥。

Lucinactant (surfaxin;Discovery laboratories)為人源化表面活性劑，于2013年11月在美國首次上市，用于預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（RDS）。該藥是FDA批準(zhǔn)的首個含肽合成表面活性物質(zhì)，是美國唯一可替代動物源表面活性物質(zhì)的藥物。

5 心血管藥物

2013年，百時美施貴寶與輝瑞公司共同合作在全球市場推出凝血因子Xa抑制劑阿哌沙班(Eliquis?)的新適應(yīng)證：預(yù)防腦卒中及非瓣膜性心房顫動患者全身性栓塞。該藥用于新適應(yīng)證于2013年1月在美國首次上市，之后不久即在英國和日本上市。阿哌沙班于2011年首次上市用于預(yù)防髖膝置換術(shù)后深靜脈血栓栓塞癥(VTE)。

2013年，日本患有輕度到中度的原發(fā)性高血壓患者有了新選擇：β1腎上腺受體拮抗劑比索洛爾的每日1次經(jīng)皮給藥的貼劑Bisono?Tape。該制劑是全球上市的首個β受體阻滯劑的貼劑劑型，由Toa Eiyao 和Nitto Denko合作研發(fā)，安斯泰來公司負責(zé)上市推廣及分銷。

日本鹽野義制藥公司的 Irtra?是固定劑量復(fù)方降壓藥，也在2013年獲批并首次在日本上市。該制劑中含有血管緊張素AT1受體拮抗劑依貝沙坦和利尿劑三氯噻嗪2種成分。日本高血壓治療指南推薦聯(lián)合使用腎素-血管緊張素阻滯劑與低劑量利尿劑，因為二者會產(chǎn)生協(xié)同降壓作用且副作用也較小。

另一種含依貝沙坦固定劑量復(fù)方制劑是韓國韓美藥品株式會社和賽諾菲公司共同研制的Robelito，2013年在韓國首次上市。該制劑含有依貝沙坦和阿洛伐他汀鈣2種成分。Robelito適用于降低高血壓及高血脂患者心臟病發(fā)病的風(fēng)險，而這些患者正在使用這2種藥物治療。該復(fù)方制劑的使用簡化了治療方案。

內(nèi)皮素ETA/ETB拮抗劑馬西替坦（5,Opsumit?;Actelion）于2013年獲批并在美國首次上市，用于治療成人肺動脈高血壓（PAH），延緩病情發(fā)展。該產(chǎn)品說明書附有提醒患者及醫(yī)務(wù)工作者的黑框警告：孕婦禁用，原因是其對發(fā)育中的胎兒有害。馬西替坦的藥效通過關(guān)鍵的SERAPHIN研究（臨床試驗編號：NCT00660179)得以確認。該研究是一項由742名PAH患者參加的隨機、對照研究，這些患者都表現(xiàn)出明顯的WHO功能分級Ⅱ-Ⅲ級癥狀且平均治療時間達到2年。2013年10月，EMA人用藥委員會發(fā)出積極建議，推薦PAH患者使用馬西替坦。

慢性栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）是一種漸進性、危及生命的肺動脈高壓，肺血管的栓塞性阻塞會逐漸導(dǎo)致肺動脈血壓升高，從而使右心室超負荷。2013年，全新可溶性鳥苷酸環(huán)化酶興奮劑riociguat（6，Adempas?，拜耳制藥）在加拿大獲批上市，成為用于治療該罕見病的首個獲批藥物（見圖4）。在加拿大，CTEPH患者達數(shù)千人，而在riociguat上市前，尚無療效確切的藥物可用于不宜手術(shù)或持續(xù)性CTEPH的患者。

圖4 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化作用Figure 4 Soluble guanylate cyclase activation

6 腎-泌尿系統(tǒng)藥物

Vesomni?是安斯泰來公司研發(fā)的固定劑量復(fù)方制劑，含有α1-腎上腺受體拮抗劑鹽酸坦索羅辛和抗毒蕈堿藥物琥珀酸索非那新2種成分。2013年5月在荷蘭首次獲批，9月在該國上市。Vesomni用于緩解中度至重度儲尿障礙癥狀（尿急、尿頻）以及單藥治療效果不佳的男性良性前列腺增生患者的排尿癥狀。荷蘭是該產(chǎn)品繼續(xù)在歐洲其他國家注冊的參考會員國。

2013年11月，Plethora Solutions Holdings收到了歐盟委員會關(guān)于丙胺卡因／利多卡因Plethora（PSD-502）的上市許可。該產(chǎn)品為含有2種局部麻醉劑的噴劑，用于局部給藥，治療原發(fā)性早泄，能顯著延長陰道內(nèi)射精潛伏時間，提高性生活滿意度。該療效通過2項關(guān)鍵雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究得到證實，超過2.3萬例受試者使用感覺良好。預(yù)計將于2014年向FDA提交申請，不久即會在歐洲上市。

2013年12月，美國FDA批準(zhǔn)了首個治療佩羅尼病的藥物：溶組織梭菌膠原蛋白酶(Xiaflex?; Auxilium),用于成年佩羅尼病患者。這些患者在治療開始即有明顯斑塊和至少30度的陰莖彎曲變形。該藥的有效性和安全性的評估通過在佩羅尼病患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期IMPRESSI、II研究完成:男性患者隨機接受Xiaflex或安慰劑病損內(nèi)注射、長達4個周期（中間有6周間隔）的治療，結(jié)果顯示，Xiaflex治療組的男性患者陰莖彎曲改善平均達34%，而安慰劑組為18.2%；與安慰劑組相比,Xiaflex治療組患者的癥狀評分也顯著提高(分別為-2.8±3.8和-1.8±3.5)。Xiaflex在2010年就已上市，用于治療掌腱膜攣縮癥。Auxilium公司已立即開展該藥新適應(yīng)證的商業(yè)化運作。

對腎功能衰退患者而言，磷無法完全通過腎臟從尿液中排出，因此會蓄積在體內(nèi)導(dǎo)致高磷血癥。長期的高磷血癥會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，甚至是腎源性骨病，表現(xiàn)為骨痛及易骨折。此外，磷和鈣結(jié)合會形成磷酸鈣，造成血管壁、心臟、肺和其他內(nèi)臟器官及關(guān)節(jié)周圍的鈣沉著，而鈣沉著意味著心血管疾病的風(fēng)險增加。因此，腎病患者的血磷水平控制至關(guān)重要。隨著2013年2種專門用途藥物獲批，該目標(biāo)可以輕松實現(xiàn)。

三菱田邊制藥公司的考來替蘭colestilan是一種非吸收的陰離子交換樹脂及磷酸鹽結(jié)合劑，2013年2月獲得歐盟委員會批準(zhǔn)，4月在德國和奧地利首次上市，用于治療接受血液透析或腹膜透析的5級慢性腎病（CKD）成年患者的高磷血癥。這是考來替蘭的新適應(yīng)證。該藥曾于1999年在日本上市用于治療高膽固醇血癥。

另一個含鐵的磷酸鹽結(jié)合劑是sucroferric oxyhydroxide (Velphoro?;Vifor Pharma)，于2013年11月獲得FDA批準(zhǔn)，用于控制CKD透析患者的血磷水平。該批準(zhǔn)基于一項關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究，該研究達到主要及次要終點。該臨床研究還證實，與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物碳酸司維拉姆相比，較少劑量的Velphoro即可控制高磷血癥（平均3.3粒／天）。Velphoro將由費森尤斯公司于2014年在美國上市。該藥在歐洲、瑞士及新加坡正在進行評審，有望在2014年上半年公布評審結(jié)果。

（待續(xù)）

原文來源：Drugs of Tody,2014,50(1):51-100

翻 譯：中國藥科大學(xué) 張宇輝

A Report of New Drugs Research and Development in 2013——Part I:New Drugs & Biologics (I)

Graul A I,Cruces E,Stringer M

This article provides a comprehensive overview of the 56 new drugs and biologics introduced for the frst time in 2013, the largest number in at least a decade. This includes 20 new orphan drugs and 10 frst-in-class agents, as well as the frst three products bearing the FDA’s new Breakthrough Therapy Designation. The review also covers 30 important new line extensions, encompassing new indications, new formulations and new combinations of previously marketed agents. In addition to this bumper crop of new launches, another 19 products were approved for the frst time during the year but not yet launched by the close of this article; these new products are also discussed.

new drug launches;new biologics;new approvals; line extensions;orphan drugs

R97

A

1001-5094（2014）03-0224-07