周 明，謝 建，高 振 (湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院心血管內(nèi)科二病區(qū)，湖北 十堰 442000)

1 臨床資料

患者，男，48歲。因“右側肢體無力八九天”入院。1年前被其他醫(yī)院診斷為“擴張型心肌病、心房纖顫、心功能3級”，經(jīng)過治療后癥狀緩解。院外服用抗心衰藥物和華法林抗凝治療(雙日5 mg/d，單日3.75 mg/d，上海信誼藥廠有限公司，2.5 mg/片)。入院后腦CT檢查示：左側基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死，未見出血灶。心電圖示：快室率心房顫動。診斷為“①擴張型心肌病、心房纖顫、心功能2級；②腦栓塞”。繼續(xù)服用抗心衰的藥物和抗凝藥，加用腦蛋白水解物營養(yǎng)腦細胞。查凝血功能：凝血酶原時間(PT)16.5 s，國際標準化比值(INR) 1.30。于入院第3天改服進口華法林9 mg/d(芬蘭奧利安公司，3 mg/片)。入院第6天出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫。復查凝血功能：PT 98.7 s，INR 5.63，D-二聚體 3.73 μg/ml。加用利尿藥消腫，停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K120 mg。8 h后復查凝血功能：PT 71.9 s， INR 4.73。再次肌內(nèi)注射維生素K110 mg。入院第7天雙下肢大腿內(nèi)側出現(xiàn)多處3 cm×4 cm、散在紅色皮疹，伴有疼痛，皮疹不高出皮面。入院后第8天下肢水腫加重，皮疹數(shù)量增多，部分皮疹周圍出現(xiàn)水皰。第9天皮疹顏色由紅變黑，水皰逐漸吸收，形成黑痂。給予低分子肝素鈣針劑(5 000 U皮下注射，2次/d)，繼續(xù)控制心衰、給予營養(yǎng)腦細胞處理，并抬高下肢，對皮膚壞死部位用0.5%碘伏溶液消毒，保持創(chuàng)面干燥。第10天加用國產(chǎn)華法林(3.75 mg/d)?；颊咂ふ钗蠢^續(xù)增多，下肢水腫逐漸消失，最大創(chuàng)面在5 cm×5 cm左右，壞死部位逐漸愈合，于入院后第20天出院，院外繼續(xù)口服華法林3.75 mg/d。出院后1個月復診，皮疹瘢痕愈合，下肢水腫消失，復查凝血功能，INR為1.8。

2 討論

華法林是目前應用最廣的口服抗凝藥，出血是其最為熟知的藥品不良反應(占1%～10%)。當華法林使用過量時，維生素K可作為拮抗劑。

2.1體內(nèi)華法林引起的抗凝和促凝雙重作用 體內(nèi)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要依賴還原型維生素K才能羧化變?yōu)榫哂谢钚缘哪蜃?。而華法林正是抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,使環(huán)氧型維生素K轉變?yōu)檫€原型維生素K受到抑制，導致未羧化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不具有活性，延長凝血酶原活化時間, 達到抗凝的目的。在體內(nèi)羧化的蛋白C和蛋白S具有抗凝作用，屬于常被忽視的抗凝血物質(zhì)。華法林在抑制上述凝血因子羧化的同時也可抑制蛋白C和蛋白S的羧化。凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ的半衰期分別為6、24、40、60 h, 而蛋白C、蛋白S的半衰期較短(6～8 h)。因此，華法林應用早期主要是減少了羧化的因子Ⅶ，同時使具有抗凝活性的蛋白C和蛋白S的水平很快降低，導致了華法林潛在的促凝作用，特別是早期沖擊劑量應用華法林更易產(chǎn)生促凝作用，可發(fā)生微血管栓塞[1]。

2.2華法林用法的缺陷 華法林的起始劑量尚無定論，國內(nèi)建議平均起始劑量2.5 mg/d或3.0 mg/d。初始劑量治療INR不達標時(INR 2.0～3.0)，每次增減幅度為0.5～1.0 mg/d[2]。本例患者長期服用華法林后INR未達標，此次因栓塞并發(fā)癥入院，需要盡早獲得抗凝效果，可合并使用肝素，并根據(jù)INR值逐漸調(diào)整劑量，在INR達標后再停用肝素。然而，進口華法林和國產(chǎn)華法林在臨床應用中存在療效差異[3]。而本例患者由平均4.375 mg/d國產(chǎn)華法林直接更換為9 mg/d進口華法林的方式明顯欠妥。復查INR明顯超標，此時因無出血表現(xiàn)，該患者出現(xiàn)下肢水腫和肢體疼痛性皮疹，皮疹部位逐漸干性壞死，考慮是局部血栓形成，與突然換用進口華法林及增加劑量不當有關。由于不同廠家生產(chǎn)過程中所加輔料有所不同以及制備工藝不同可能會影響藥物的溶出度[4],在轉換使用國產(chǎn)和進口華法林時，應該按照小劑量增減的方法。本例在蛋白C和蛋白S活性已經(jīng)受到抑制的基礎上大劑量應用進口華法林，可能導致凝血和抗凝的再次失衡，導致血管栓塞。本例結果與郭薇等[5]報道相似，在華法林長期治療期間增加劑量，有出現(xiàn)皮膚壞死的可能。

2.3華法林拮抗劑使用中的缺陷 華法林的最常見并發(fā)癥是出血，臨床上，INR是抗凝達標和抗凝過度的雙重指標。INR>3.0時，不宜過度使用拮抗劑。在患者沒有出血并發(fā)癥的情況下，INR在5.0～9.0時只需停用華法林，并肌內(nèi)注射維生素K1(1.0～2.5 mg)，然后6～12 h復查INR，INR<3.0后開始小劑量應用華法林治療[2]。本例INR=5.63時未發(fā)生出血表現(xiàn)，只需要停用華法林并給予肌內(nèi)注射1.0～2.5 mg維生素K1即可，此時立即給予20 mg維生素K1明顯處理過度；在INR降到4.73后，再次肌注10 mg維生素K1，這會使華法林的抗凝作用快速逆轉為促凝，該患者下肢水腫加重就是進一步加重血栓形成的相關表現(xiàn)。

華法林導致皮膚壞死的表述已有多年，因發(fā)生率僅為0.01%～0.1%，容易被臨床忽視，導致報道皮膚壞死或血栓形成與華法林有關的病例有限。雖然已有直接凝血酶抑制劑，如達比加群等，顯示了超出華法林的多重優(yōu)勢，但因其價格昂貴，不易在國內(nèi)推廣。目前仍沒有既廉價又方便的制劑替代華法林的長期抗凝地位，絕大部分患者需要繼續(xù)應用華法林抗凝治療。因此，更需要加深對華法林應用過程中雙重作用的認識，合理使用華法林及其拮抗劑，既起到抗凝的目的又不增加并發(fā)癥。隨著基因多態(tài)性研究的深入，華法林的應用方法也許將更為簡單[6]。

【參考文獻】

[1] Ansell J ,H irsh J,Poller L,etal.The pharmacyology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest,2004,126(3):204.

[2] 中華醫(yī)學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會，中國生物醫(yī)學工程學心律分會，等.心房顫動抗凝治療中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(11):916.

[3] 楊會池.國產(chǎn)與進口華法林在預防血栓治療中的療效差異1例[J].臨床合理用藥,2009,2(9):21.

[4] 孫淑娟,蘇樂群,李宏建,等.不同廠家華法林片劑溶出度的考察[J].食品與藥品,2005,7(3):31.

[5] 郭 薇,趙靜晗.1例肺栓塞患者口服華法林致皮膚壞死的報道[J].護理學,2011,18(12B):59.

[6] 婁 瑩,李一石.華法林的藥物基因組學及其合理應用[J].藥物不良反應雜志,2011,13(1):32.