黃 健，戴亦暉，郭 堯 (沈陽(yáng)軍區(qū)大連療養(yǎng)院，遼寧 大連 116013)

氯吡格雷作為噻吩并吡啶類(lèi)新型抗血小板藥物，自2001年在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，因其耐受性好、服藥方便，臨床應(yīng)用廣泛。因藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADR)報(bào)道不斷增多，其用藥安全性備受關(guān)注?，F(xiàn)將國(guó)內(nèi)2001—2012年公開(kāi)發(fā)表的35篇有關(guān)氯吡格雷ADR的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 通過(guò)檢索維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)醫(yī)院知識(shí)倉(cāng)庫(kù)期刊全文庫(kù)，收集2001—2012年所有氯吡格雷的ADR文獻(xiàn)報(bào)道，剔除綜述等非病例和重復(fù)病例報(bào)道，入選文獻(xiàn)35篇，共46個(gè)病例。

1.2方法 對(duì)收集的病例按患者的性別、年齡、ADR發(fā)生時(shí)間、累及器官或系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 46例ADR病例中，男性37例(80.43%)，女性9例(19.57%)；年齡37～84歲，中位年齡67歲，61～70歲構(gòu)成比最高(41.30%)、71～80歲構(gòu)成比次高(32.61%)，見(jiàn)表1。

表1 46例氯吡格雷ADR病例性別與年齡分布

2.2ADR出現(xiàn)時(shí)間 ADR發(fā)生的時(shí)間范圍較廣，多集中于連續(xù)用藥30 d內(nèi)(73.91%)，發(fā)生時(shí)間最快為用藥開(kāi)始后1 d(皮疹2例，白細(xì)胞減少1例)，最遲為連續(xù)用藥至2年(便秘1例),見(jiàn)表2。

表2 46例氯吡格雷ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.3累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn) 涉及血液、消化道、心、肝、皮膚、眼睛、關(guān)節(jié)、肌肉等多器官、多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，發(fā)生例數(shù)位居前三位的依次是：血液系統(tǒng)20例(43.48%)、胃腸道系統(tǒng)6例(13.04%)、出血5例(10.87%)。有2例因ADR致急性再生障礙性貧血并發(fā)休克死亡，見(jiàn)表3。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)

注：表內(nèi)括號(hào)中數(shù)字為病例數(shù)

3 討論

本組資料顯示，46例發(fā)生ADR的患者中男、女均有，男性占多(80.43%)；多分布于中老年人群，其中60歲以上患者占78.26%。氯吡格雷主要用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件和急性冠脈綜合征的患者，ADR的發(fā)生具有明顯的年齡及性別偏向性。氯吡格雷本身為無(wú)活性的前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝為活性硫醇代謝物，可選擇性不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷受體結(jié)合而產(chǎn)生藥理活性[1]。而高齡患者腎臟排泄功能、肝臟代謝功能及血漿蛋白含量均有所改變，同時(shí)多伴有慢性疾病且常同服幾種藥物，成為ADR的高發(fā)人群。

由表2可知，ADR病例在用藥后各時(shí)間段均有分布，這與患者個(gè)體差異、配伍用藥及術(shù)后情況等多種因素密切相關(guān)。但還是可以看到，ADR發(fā)生時(shí)間多分布于用藥后30 d內(nèi)(73.91%)。盡管如此，連續(xù)用藥>180 d仍有4例ADR報(bào)告(8.7%)。鑒于行支架術(shù)的患者術(shù)后均聯(lián)合阿司匹林服用氯吡格雷，療程1～12個(gè)月或更長(zhǎng)[2]，本組資料提示在氯吡格雷長(zhǎng)期用藥過(guò)程中始終需要關(guān)注可能發(fā)生的ADR。

早在2000年，搜索WHO烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(UMC)數(shù)據(jù)庫(kù)資料就發(fā)現(xiàn)氯吡格雷與粒細(xì)胞減少癥相關(guān)，還可引起血小板減少癥及血小板減少性紫癜等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，但其確切的發(fā)生機(jī)制不明[3]。由表3顯示，46例中有2例患者死亡，1例連續(xù)用藥17 d未按醫(yī)囑定時(shí)回院監(jiān)測(cè)血常規(guī)，致急性再生障礙性貧血并發(fā)休克死亡[4]，另一例術(shù)后連續(xù)用藥21 d發(fā)現(xiàn)全血白細(xì)胞減少(考慮再生障礙性貧血)并發(fā)休克死亡[5]，以上2例報(bào)道十分少見(jiàn)，應(yīng)受到高度關(guān)注。氯吡格雷導(dǎo)致的白細(xì)胞減少及(或)血小板減少雖然少見(jiàn)，但由于用藥時(shí)間長(zhǎng)，特別是隨著冠心病介入治療的廣泛開(kāi)展，應(yīng)用氯吡格雷的患者數(shù)量在不斷增加，因此臨床上應(yīng)警惕血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)定期觀察患者血常規(guī)的變化，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停藥，并應(yīng)用提升白細(xì)胞及(或)血小板的藥物治療，在與其他減少血細(xì)胞的藥物合用時(shí)，應(yīng)縮短復(fù)查血常規(guī)的間隔[6]。出血和胃腸道反應(yīng)屬于氯吡格雷常見(jiàn)的ADR，為安全起見(jiàn)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血機(jī)制，特別是與其他抗血栓藥合用時(shí)，一旦發(fā)生出血事件，應(yīng)考慮終止抗血小板治療[7]；對(duì)長(zhǎng)期抗血小板治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)胃腸道并發(fā)癥, 定期行便潛血檢查[8]。46例ADR報(bào)道中出血和胃腸道反應(yīng)的例數(shù)明顯少于白細(xì)胞減少等低發(fā)生率的血液系統(tǒng)ADR例數(shù)，此現(xiàn)象可能由于常見(jiàn)的ADR更能引起常規(guī)重視而被加以防范，而罕發(fā)ADR更具報(bào)道價(jià)值所致。表3還顯示出一些罕見(jiàn)ADR，如便秘、遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)、可逆性味覺(jué)喪失等，亦須引起重視。隨著氯吡格雷適應(yīng)證范圍的逐漸擴(kuò)大，臨床用藥時(shí)除進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)注意防止發(fā)生、合理應(yīng)對(duì)這些潛在的不良反應(yīng)。

近年有研究表明，氯吡格雷抗血小板作用主要依賴細(xì)胞色素450系統(tǒng)(主要是CYP2C19)的活化作用，CYP2C19的多態(tài)性、CYP2C19介導(dǎo)的藥物相互作用是影響氯吡格雷療效和安全性的重要因素[9]。FDA已于2010年3月12日批準(zhǔn)警告患者藥物活化功能受損可能導(dǎo)致藥物無(wú)效[10]。與此同時(shí)，強(qiáng)代謝者則可能產(chǎn)生過(guò)多的活性代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。因此，通過(guò)基因檢測(cè)根據(jù)遺傳差異進(jìn)行個(gè)體化用藥，能夠在基因水平上減少不良反應(yīng)，為促進(jìn)氯吡格雷合理化用藥提供了一種可行途徑[11]，值得醫(yī)務(wù)人員深入關(guān)注。

綜上所述，應(yīng)加強(qiáng)氯吡格雷用藥后不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)掌握人群用藥后ADR的發(fā)生情況，分析ADR的發(fā)生規(guī)律，研究防范措施，減少ADR的危害。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 賈國(guó)強(qiáng)，張信紅. 新型的ADP受體拮抗劑——硫酸氫氯吡格雷[J]. 藥物與臨床，2002，17(5) ：52.

[2] 昊 輝，楊 俊，丁家望,等. 氯吡格雷在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍手術(shù)期中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2007，12(12)：1354.

[3] 張 英．氯吡格雷致粒細(xì)胞缺乏癥[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2002，4(5) ：352.

[4] 田 豐，周玉珍，杭愛(ài)榮,等.氯吡格雷引起再生障礙性貧血死亡一例[J]. 中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志, 2010,18(2):107.

[5] 王志清，高華強(qiáng)，周 曄,等. 氯吡格雷相關(guān)的致死性全血細(xì)胞減少1例報(bào)告[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31(12)：1389.

[6] 王福經(jīng),李青山. 氯吡格雷引起急性再生障礙性貧血一例[J]. 齊魯藥事,2004，23(3):58.

[7] 張金彥. 氯吡格雷致血液系統(tǒng)異常及防治措施[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2008，28(2):167.

[8] 孫 沂，樊宏偉，張振玉. 氯吡格雷對(duì)胃腸道的損害及其防治[J]. 世界華人消化雜志, 2009，17(18):1849.

[9] 吳 洋. 分子診斷的新進(jìn)展——基因因素導(dǎo)致的氯吡格雷抵抗探討[J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志， 2012，23(8):995.

[10] 黃紅娟，盧新政. 2010美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)關(guān)于氯吡格雷的應(yīng)用警告概述[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展， 2011，32(3):448.

[11] 李 彥，胡永芳，周宏灝. 基因檢測(cè)在氯吡格雷抗血小板治療中的意義[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2012，28(9):694.