張琪綜述，袁容娣審校（第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院眼科，重慶400037）

抗血管內皮生長因子藥物治療早產兒視網(wǎng)膜病變的現(xiàn)狀

張琪綜述，袁容娣審校（第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院眼科，重慶400037）

視網(wǎng)膜病，早產兒；血管內皮生長因子類；激光凝固術；血管內皮生長因子A/拮抗劑和抑制劑；綜述

早產兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是嚴重影響早產兒生存質量的眼科疾病。傳統(tǒng)治療ROP的方法主要采取毀損性冷凍治療和激光光凝治療，但多年來，激光光凝遺漏病變區(qū)域、誤傷黃斑以及冷凍過度等嚴重并發(fā)癥時有發(fā)生[1]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管性及血管性眼底疾病的重要治療靶點，抗VEGF藥物治療因其越來越強的可用性和合理性，為新生血管性及血管性眼底疾病帶來了值得期待的前景。與傳統(tǒng)方法相比，抗VEGF藥物治療ROP的安全性及長期效應尚不完全明確。為此，本文就近年來抗VEGF藥物治療ROP的研究現(xiàn)狀和進展作一綜述。

1 抗VEGF藥物治療ROP的有效性

目前，抗VEGF治療藥物包括能廣泛結合所有VEGF異構體的人源性重組單克隆抗體貝伐單抗（Bevacizumab）、雷珠單抗（Ranibizumab），新型抗VEGF藥物阿柏西普（Aflibercept，眼用制劑VEGF Trap-Eye）以及可特異性結合VEGF165的RNA類抗VEGF制劑哌加他尼鈉（Pegaptanib sodium）[2]，其中貝伐單抗、雷珠單抗和哌加他尼鈉已開始被許多國家的眼科醫(yī)生和新生兒科醫(yī)生嘗試應用于臨床治療ROP。

1.1 貝伐單抗治療ROP的有效性Mintz-Hittner等[3]領導的貝伐單抗消除ROP血管生成威脅（BEAT-ROP）研究小組收集150例Ⅲ+期ROP患兒（出生體質量小于1 500 g，胎齡小于30周，67例患兒有Ⅰ區(qū)ROP，83例有Ⅱ區(qū)后極部ROP）進行前瞻性、多中心臨床試驗。該項研究對比了玻璃體腔注射貝伐單抗與激光治療Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)Ⅲ+期ROP的效果，結果顯示，玻璃體腔單純注射貝伐單抗治療Ⅰ區(qū)Ⅲ+期病變有明顯優(yōu)勢，但對Ⅱ區(qū)Ⅲ+期病變效果欠佳。短期內玻璃體腔注射貝伐單抗未見嚴重全身或局部不良反應。Gotz-Wieckowska等[4]認為，傳統(tǒng)激光光凝治療破壞了周邊視網(wǎng)膜，尤其是病變位于后極部的ROP，當光凝強度較強時可產生嚴重的旁中心損傷，視野喪失更嚴重。而玻璃體腔注射貝伐單抗可使周邊部位血管化的視網(wǎng)膜血管得以繼續(xù)發(fā)育，且玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP給藥方便、起效快，患者術后發(fā)生近視、散光等并發(fā)癥相對較少[5]。Chaudhary等[6]對貝伐單抗玻璃體腔注射與傳統(tǒng)激光光凝治療的各項臨床試驗進行了Meta分析，認為玻璃體腔注射貝伐單抗有可能成為治療Ⅰ、Ⅱ區(qū)后極部ROP的一線治療選擇，而貝伐單抗作為輔助治療手段也可能提高激光光凝或玻璃體腔手術在ROP治療中的效果。Wutthiworawong等[7]通過一項回顧性、非對照性臨床試驗證實，激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療可有效控制急性進展型早產兒視網(wǎng)膜病變（aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP）。該試驗共納入12例24眼AP-ROP患兒，術前應用間接檢眼鏡進行檢查，術前及術后均由專職視網(wǎng)膜圖像拍攝者使用眼底照相和廣角兒童視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)采集視網(wǎng)膜圖像。其中23眼采用激光光凝聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗進行治療，1眼給予激光消融術。平均4.92周后所有接受“聯(lián)合治療”的AP-ROP患眼視網(wǎng)膜新生血管完全消退。由于AP-ROP本身的特殊性，單純激光治療效果相對較差，玻璃體腔注射治療AP-ROP可有效抑制視網(wǎng)膜新生血管形成，并使已形成的新生血管退化，理論上特別適合在AP-ROP中應用。該項研究表明，聯(lián)合治療作為一種新方法可以有效控制AP-ROP進展，為AP-ROP的治療提供了新的治療策略。

1.2 雷珠單抗治療ROP的有效性隨著玻璃體腔注射雷珠單抗治療脈絡膜新生血管（CNV）、老年性黃斑變性（AMD）[8]、糖尿病性黃斑水腫（DME）[9]等眼部疾病取得一定療效，研究者期待ROP患兒也能從這一藥物中獲益。Motaa等[10]報道了2例Ⅰ區(qū)合并附加病變的Ⅲ期ROP患兒通過玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療AP-ROP的療效。2例患兒出生時胎齡分別為25周和26周，出生時體質量為530 g和550 g，其中1例于胎齡34周時接受雙眼玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療，治療后1周視網(wǎng)膜活動性病變逐漸消退，血管形態(tài)及走向趨于正常。治療4周后，患兒再次出現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜下出血及右眼玻璃體積血，經過2次玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療后雙眼視網(wǎng)膜新生血管病變全部消退。另1例患兒首先接受了單純激光光凝治療，1周后病變迅速進展至Ⅳa期，同時伴有局部視網(wǎng)膜脫離，立即給予玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝治療，2周后患兒眼部新生血管病變完全消退。Michels等[11]認為，貝伐單抗雖然在治療ROP中表現(xiàn)出重要作用，但是其藥代動力學和長期安全性尚不明確。因此，Motaa等[10]選擇了相對于貝伐單抗血清中濃度更小、半衰期更短的雷珠單抗作為治療藥物，希望通過縮短藥物在體內的循環(huán)時間從而降低抗VEGF藥物對ROP患兒全身及局部可能產生的潛在不良影響。

1.3 哌加他尼鈉治療ROP的有效性Mintz-Hittner等[12]通過另一項前瞻性、隨機對照多中心臨床試驗表明，玻璃體腔注射哌加他尼鈉聯(lián)合激光治療Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)Ⅲ+期ROP比單純激光治療更有效。在該項研究中，62例（68眼）患者接受了玻璃體腔注射哌加他尼鈉聯(lián)合激光治療，有效率為91.2%；對照組58例（84眼）患者僅進行二極管激光光凝治療，有效率為69.0%，平均2.23周后，治療組周邊視網(wǎng)膜血管開始出現(xiàn)快速發(fā)育，而對照組周邊視網(wǎng)膜血管發(fā)育的時間相對較晚，為3.57周。

Autrata等[13-14]相繼發(fā)表了以激光治療或激光聯(lián)合冷凍治療為對照組，評價玻璃體腔注射哌加他尼鈉或貝伐單抗聯(lián)合激光治療Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)后極部Ⅲ+期ROP的前瞻性對照臨床試驗的療效。在為期4年的研究中，研究者將87例（174眼）ROP患兒隨機分為A、B兩組，A組46例（92眼）采用玻璃體腔注射哌加他尼鈉（0.3 mg）或貝伐單抗（0.625 mg）聯(lián)合二極管激光光凝治療，治療后90.2%患者ROP新生血管病變退化；B組41例（82眼）僅給予激光治療或激光聯(lián)合冷凍治療，60.8%患者病變消退。結果提示，玻璃體腔注射抗VEGF制劑聯(lián)合激光治療的A組患兒其附加疾病的消退和周邊視網(wǎng)膜血管的發(fā)育更為迅速，且激光聯(lián)合玻璃體腔注射哌加他尼鈉組ROP復發(fā)率更低。該試驗表明哌加他尼鈉藥物耐受良好，與傳統(tǒng)激光或冷凍療法相比，玻璃體腔注射哌加他尼鈉或貝伐單抗在治療Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)Ⅲ+期ROP有顯著優(yōu)勢。

2 抗VEGF藥物治療ROP的穩(wěn)定性和安全性

雖然抗VEGF藥物在治療ROP方面以其一定的有效性、合理性等諸多優(yōu)點而得到廣泛認可，但臨床上亦有關于該類藥物不良事件的報道。許多而研究者仍認為，抗VEGF藥物治療ROP的長期穩(wěn)定性、安全性等需要進一步深入觀察研究。

2.1 抗VEGF藥物的穩(wěn)定性和安全性Kondo等[15]對12例接受玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP患兒進行了觀察，發(fā)現(xiàn)注射后1個月內ROP容易復發(fā)，但視網(wǎng)膜嵴、纖維血管增生膜、附加病變、動靜脈血管吻合及視網(wǎng)膜出血等重要指標在注射后3個月才會被發(fā)現(xiàn)。建議必須對接受貝伐單抗玻璃體腔注射治療的患兒進行長期密切隨訪，一旦有附加病變復發(fā)或增生性病變出現(xiàn)，可考慮追加劑量或立即給予進一步治療。Hu等[16]對9例17眼ROP患兒的臨床資料進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)進行貝伐單抗治療的患兒平均胎齡為49.3周（最小37周，最大69周），初次治療至復發(fā)的平均時間為14.4周（最短4周，最長35周），其中5眼發(fā)展為視網(wǎng)膜脫離（4眼發(fā)展至Ⅴ期，1眼發(fā)展至Ⅳa期）；發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的胎齡為49～69周，平均58.4周。因此，Hu等[16]認為，玻璃體腔注射貝伐單抗雖可以有效促使ROP新生血管病變消退，但其治療效果可能是短暫的。治療后ROP復發(fā)時間較傳統(tǒng)激光治療晚，但晚期由于新生血管退化引起的視網(wǎng)膜纖維化可能加重視網(wǎng)膜脫離的危險。

另有研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物導致的VEGF濃度變化可引起一些相關并發(fā)癥出現(xiàn)。Sato等[17]對行玻璃體腔注射貝伐單抗的ROP患兒血清貝伐單抗及VEGF水平進行了檢測，11例ROP患兒（男7例、女4例）于ROP活動期分別行玻璃體腔注射0.25 mg或0.5 mg貝伐單抗，并分別于注射前和注射后1 d、1周及2周檢測血清中貝伐單抗和VEGF水平，分析其相關性。結果證實，玻璃體腔注射貝伐單抗的ROP患兒血清貝伐單抗水平與VEGF水平呈負相關，初步提示，抗VEGF藥物可能通過玻璃體腔代謝滲透到全身血液循環(huán)而降低ROP患兒血清VEGF水平。Pieh等[18]通過檢測胎齡為32周和36周ROP患兒的血清VEGF水平發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射貝伐單抗后第8周其仍然有可能影響血清VEGF水平，且此階段血清VEGF水平對早產兒腎、肺、腦等器官的發(fā)育有重要影響。因此，有必要對接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的ROP患兒進行長期隨訪觀察，以了解有無全身或局部并發(fā)癥。Ittiara等[19]報道了1例雙眼ROP患兒眼內注射貝伐單抗1年后出現(xiàn)滲出性視網(wǎng)膜脫離的病例。該患兒于胎齡25周時出生，35周時發(fā)現(xiàn)雙眼ROP，予以眼內注射貝伐單抗治療后新生血管退行性改變明顯，且視網(wǎng)膜正常生理血管逐漸發(fā)育。但注射1年后患兒出現(xiàn)雙眼滲出性視網(wǎng)膜脫離，后右眼通過再次眼內注射貝伐單抗、激光消融和鞏膜扣帶術使網(wǎng)膜復位。左眼行玻璃體切割及晶狀體切割術后網(wǎng)膜復位不佳。由此得出結論，滲出性視網(wǎng)膜脫離是ROP較少見的并發(fā)癥，可能與使用貝伐單抗治療有關。貝伐單抗在非選擇性阻斷VEGF的同時，可能會下調VEGF正常生理功能，破壞正常視網(wǎng)膜-脈絡膜循環(huán)，使眼內較脆弱的灌注狀態(tài)受到影響。建議在應用抗VEGF藥物期間及用藥后應保持警惕，長期密切隨訪患者直到視網(wǎng)膜血管持續(xù)生長進入周邊視網(wǎng)膜或采用外周消融術進行治療。Chhablani等[20]也報道了1例AP-ROP患兒玻璃體腔注射貝伐單抗后出現(xiàn)新生兒脈絡膜缺血的病例。該患兒出生胎齡為28周，出生體質量為1 008 g，于34周時發(fā)現(xiàn)雙眼ROP，雙眼虹膜新生血管，視網(wǎng)膜重度Ⅰ區(qū)AP-ROP伴嚴重附加病變，于激光光凝治療前行玻璃體腔注射貝伐單抗，16 h后患兒出現(xiàn)低眼壓、滲出性視網(wǎng)膜脫離及脈絡膜缺血癥狀，給予類固醇激素治療后視網(wǎng)膜下積液逐漸吸收。2周后視網(wǎng)膜新生血管復發(fā)行激光光凝治療，隨訪半年視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定。提示單純玻璃體腔注射貝伐單抗治療AP-ROP出現(xiàn)脈絡膜缺血的情況并不常見，但仍應引起臨床工作者的重視。

2.2 抗VEGF藥物玻璃體腔注射的安全性及并發(fā)癥主要包括眼內炎、晶狀體損傷、眼壓升高、玻璃體積血及視網(wǎng)膜裂孔等[21]，同樣成為抗VEGF藥物進行ROP治療安全性的影響因素。

綜上所述，抗VEGF藥物治療ROP的短期療效較好，但目前有限的樣本量和觀察時間仍不足以完全肯定抗VEGF藥物的療效[22]，因此，有必要在更大規(guī)模的群體中，通過更長時期的隨訪對該類藥物作進一步評估，明確藥物的治療時機、使用劑量及對早產兒視覺、全身器官發(fā)育的影響等。同時，在進行抗VEGF藥物治療前應對患者進行詳細的全身檢查及潛在的系統(tǒng)性風險因素評估，以減少相關并發(fā)癥的發(fā)生，提高其治療的安全性及有效性。

[1]趙培泉，費萍.早產兒視網(wǎng)膜病變診斷治療研究現(xiàn)狀、問題及展望[J].中華眼底病雜志，2012，28（1）：3-7.

[2]Stewart MW.The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology[J].Mayo Clin Proc，2012，87（1）：77-88.

[3]Mintz-Hittner HA，Kennedy KA，Chuang AZ，et al.Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+retinopathy of prematurity [J].N Engl J Med，2011，364（7）：603-615.

[4]Gotz-Wieckowska A，Kociecki J，Burchard-Krou E，et al.The results of diode treatment of active phase of retinopathy of prematurity[J].Klin Oczna，2003，105（6）：395-397.

[5]Harder BC，Schlichtenbrede FC，von Baltz S，et al.Intravitreal bevacizumab for retinopathy of prematurity：refractive error results[J].Am J Ophthalmol，2013，155（6）：1119-1124.

[6]Chaudhary KM，Mititelu M，Lieberman RM.An Evidence-based meta-analysis of vascular endothelial growth factor inhibition in paediatric retinal diseases：Part 1.Retinopathy of prematurity[J]. J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2012，49（6）：332-340.

[7]Wutthiworawong B，Thitiratsanont U，Saovaprut C，et al.Combine intravitreal bevacizumab injection with laser treatment for aggressiveposterior retinopathyof prematurity（AP-ROP）[J].J Med Assoc Thai，2011，94 Suppl 3：S15-21.

[8]Rosenfeld PJ，Brown DM，Heier JS，et al.Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med，2006，355（14）：1419-1431.

[9]Massin P，Bandello F，Garweg JG，et al.Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema（RESOLVE Study）：a 12-month，randomized，controlled，double-masked，Multicenter phaseⅡstudy[J].Diabetes Care，2010，33（11）：2399-2405.

[10]Motaa A，Carneiro A，Brede J，et al.Combination of intravitreal ranibizumab and laser photocoagulation for aggressive posterior retinopathy of prematurity[J].Case Rep Ophthalmol，2012，3（1）：136-141.

[11]Michels S，Rosenfeld PJ，Puliafito CA，et al.Systemic bevacizumab（Avastin）therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study[J].Ophthalmology，2005，112（6）：1035-1047.

[12]Mintz-Hittner HA.Intravitreal pegapanib as adjunctive treatment forstage3+ROP shown to be effective in a prospective，randomized，controlled multicenter clinical trial[J].Eur J Ophthalmol，2012，22（5）：685-686.

[13]Autrata R，Krejcírová I，Senková K，et al.Intravitreal pegaptanib combined with diode laser therapy for stage 3+retinopathy of prematurity in zone I and posterior zone II[J].Eur J Ophthalmol，2012，22（5）：687-694.

[14]Autrata R，Senková K，Holousová M，et al.Effects of intravitreal pegaptanib or bevacizumab and laser in treatment of threshold retinopathy of prematurity in zone I and posterior zoneⅡ—four years results[J].Cesk Slov Oftalmol，2012，68（1）：29-36.

[15]Kondo H，Arita N，Osato M，et al.Late recurrence of retinal detachment following successful vitreous surgery for stages 4B and 5 retinopathy of prematurity[J].Am J Ophthalmol，2009，147（4）：661-666.

[16]Hu J，Blair MP，Shapiro MJ，et al.Reactivation of retinopathy of prematurity after bevacizumab injection[J].Arch Ophthalmol，2012，130（8）：1000-1006.

[17]Sato T，Wada K，Arahori H，et al.Serum concentrations of bevacizumab（avastin）and vascular endothelial growth factor in infants with retinopathy of prematurity[J].Am J Ophthalmol，2012，153（2）：327-333.

[18]Pieh C，Agostini H，Buschbeck C，et al.VEGF-A，VEGFR-1，VEGFR-2 and Tie2 levelsin plasma of premature infants：relationship to retinopathy of prematurity[J].Br J Ophthalmol，2008，92（5）：689-693.

[19]Ittiara S，Blair MP，Shapiro MJ，et al.Exudative retinopathy and detachment：a late reactivation of retinopathy of prematurity after intravitreal bevacizumab[J].J AAPOS，2013，17（3）：323-325.

[20]Chhablani J，Rani PK，Balakrishnan D，et al.Unusual adverse choroidal reaction to intravitreal bevacizumab in aggressive posterior retinopathy of prematurity：the Indian Twin Cities ROP Screening（ITCROPS）Data Base Report Number 7[J/OL].Semin Ophthalmol，2013-10-11[2014-03-25].http：//www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed.

[21]Fung AE，Rosenfeld PJ，Reichel E.The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey：using the internet to assess drug safety worldwide[J].Br J Ophthalmo，2006，90（11）：1344-1349.

[22]H?rd AL，Hellstr?m A.On safety，pharmacokinetics and dosage of bevacizumab in ROP treatment-a review[J].Acta P?diatr，2011，100（12）：1523-1527.

2014-03-25）

張琪（1981-），女，重慶大足人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事眼科臨床工作；E-mail：6636262@qq.com。

10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.022

A

1009-5519（2014）11-1652-03