徐 娟 綜述 吳 俁 審校

（四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川 成都 610041）

移植后淋巴增殖性疾?。≒TLD）是實體器官移植（SOT）或異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）后持續(xù)免疫抑制導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常增生性疾病。異基因HSCT后的PTLD幾乎均為供者來源，因其成功植入后重建的免疫系統(tǒng)來自供者。相較而言，SOT后的PTLD常為受者來源，但移植后早期僅移植物發(fā)生的PTLD可能為供者來源［1］，發(fā)生率更高。PTLD是一組異質(zhì)性疾病，包括多種組織病理學(xué)類型。從早期的多克隆良性病變進(jìn)展至侵襲性淋巴瘤，各種疾病形式具有不同的生物學(xué)和臨床特征。SOT后的PTLD通常與EB病毒（Epstein－Barr virus，EBV）感染相關(guān)，在移植后1年內(nèi)發(fā)病率最高，一般進(jìn)展迅速，如未能及時識別、處理，往往成為致死性并發(fā)癥。

1 EBV感染后的致病機(jī)制

EBV屬皰疹病毒γ亞科，具有嗜B細(xì)胞性。人群普遍易感，約90%～95% 的成人血清中可檢測到EBV抗體，感染后終生攜帶［2］。EBV主要侵襲人B淋巴細(xì)胞與口咽部上皮細(xì)胞，有溶解性感染和潛伏感染兩種感染方式［3］。前者主要見于傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM），病毒DNA以線型分子形式插入宿主細(xì)胞染色體中進(jìn)行復(fù)制，合成早期抗原（EA）和 衣殼抗原（VCA）等早期基因產(chǎn)物，裝配并釋放成熟的病毒顆粒，同時伴隨宿主細(xì)胞裂解死亡［3］。潛伏感染有三型，主要與各種EBV相關(guān)的惡性腫瘤有關(guān)。潛伏期絕大多數(shù)病毒存在于記憶B細(xì)胞中，以環(huán)狀分子形式游離于細(xì)胞染色體之外，并不復(fù)制，細(xì)胞合成EBV核抗原（EBNA）和潛伏膜蛋白（LMP），能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化及永生化，強(qiáng)烈免疫抑制時可發(fā)生EBV的再激活［3］。EBV相關(guān)的PTLD一般為III型潛伏感染，即所有的潛伏基因產(chǎn)物均有表達(dá)，但少數(shù)亞型的潛伏基因表達(dá)產(chǎn)物受限，如Burkitt PTLD、霍奇金淋巴瘤型PTLD［3，4］。

EBV感染主要受控于EBV特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（EBV－CTLs），通過溶解EBV感染的B細(xì)胞而限制感染。在IM中，體內(nèi)高達(dá)50%的記憶B細(xì)胞可能感染EBV；而當(dāng)急性感染痊愈后，僅百萬分之一的B細(xì)胞攜帶EBV基因組［5］。移植后應(yīng)用免疫抑制劑或T細(xì)胞抗體如OKT3、抗胸腺球蛋白等抑制T細(xì)胞反應(yīng)，使得病毒驅(qū)使的B細(xì)胞增殖與機(jī)體免疫系統(tǒng)間的平衡被破壞，EBV－CTLs產(chǎn)生減少，EBV感染的B細(xì)胞數(shù)量顯著上升，異常B細(xì)胞可能由此獲得生存優(yōu)勢并出現(xiàn)克隆性增生。在PTLD的發(fā)病機(jī)制中，EBV起關(guān)鍵作用，但還涉及其它因素，如移植物的慢性抗原刺激、活化CD4陽性T細(xì)胞產(chǎn)生的白介素（IL）－4，6，10等細(xì)胞因子及其它遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)事件。

2 流行病學(xué)

SOT后EBV相關(guān)PTLD在移植后1年內(nèi)的發(fā)病率最高，即免疫抑制最強(qiáng)烈的階段。1年后發(fā)病率明顯降低，但長期相對保持穩(wěn)定，可在移植后10年以上發(fā)病。如漿母細(xì)胞性PTLD均為晚期發(fā)病，從移植到診斷PTLD的中位時間為12.8年［6］。近年來早期PTLD（移植后1年內(nèi)）的發(fā)生率有所下降，可能與免疫抑制方案強(qiáng)度減弱有關(guān)。SOT后EBV相關(guān)PTLD的總體發(fā)生率為1～20%，各移植中心報道不一可能與移植類型、移植前EBV血清學(xué)狀態(tài)及受者年齡不同有關(guān)［7］。小腸、肺及心肺聯(lián)合移植患者PTLD的發(fā)生率最高，肝臟、心臟、胰腺移植者居中，腎移植者最低，但實際上主要反映的是免疫抑制強(qiáng)度對PTLD發(fā)生率的影響，因小腸、肺中含有豐富的淋巴組織，通常需要更強(qiáng)烈的免疫抑制治療防止排斥反應(yīng)［7］。另一方面，移植時受者EBV血清學(xué)陰性是發(fā)生EBV相關(guān)PTLD的重要危險因素［7］。由于兒童的EBV血清學(xué)陰性比例較高，故SOT后的PTLD多見于兒童，且多數(shù)病例與移植后原發(fā)EBV感染相關(guān)，病毒主要來自EBV血清學(xué)陽性的供者器官，另外也可經(jīng)輸注未去白的血液制品或經(jīng)口傳播。成人EBV相關(guān)性PTLD則多由潛伏的EB病毒再激活所致。北美兒童心臟移植研究組統(tǒng)計了3170例不滿18歲的心臟移植患者，其中147例（4.64%）診斷PTLD［8］。這群患者中，移植年齡對PTLD的影響主要體現(xiàn)在移植后早期（1年內(nèi)），年幼兒童（＜10歲）的發(fā)病風(fēng)險最高，嬰兒（＜1歲）及少年（＜18歲）的發(fā)生率較低，可能分別歸因于來自母體的抗體保護(hù)和免疫功能的提高；移植時受者EBV血清學(xué)陽性率與年齡相關(guān)，其值在1～3月齡的嬰兒中為65%，在6月齡～1歲的嬰兒中降至40%，1歲后隨年齡穩(wěn)步上升，至青春期可達(dá)57%；EBV陽性受者其PTLD的發(fā)病不受供者EBV血清學(xué)狀態(tài)影響，而受者EBV陰性、供者EBV陽性則是發(fā)生PTLD的強(qiáng)烈危險因素［8］。

3 臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)多樣，與移植類型、病變部位及嚴(yán)重程度、病理類型等有關(guān)。幾乎任何器官都可能出現(xiàn)局灶病變，并常累及移植物，但心臟移植物罕見受累。富含淋巴組織的胃腸道總是常見受累部位，無論移植類型［7］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累約占4%～15%［9］。常見的非特異性癥狀包括難以解釋的發(fā)熱或盜汗、消瘦、乏力、嗜睡、厭食、咽痛等。移植物受累可能出現(xiàn)黃疸、腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血或穿孔、氣緊、咳嗽等。查體可能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、肝脾長大、扁桃體腫大或炎癥、皮下結(jié)節(jié)、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或多發(fā)腫塊等。

4 診斷

EBV相關(guān)PTLD多系結(jié)外病變，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變?nèi)狈μ禺愋?，容易與移植物排斥或感染等混淆，需高度警惕。疑診患者應(yīng)行EBV檢測、影像學(xué)評估，有時需安排內(nèi)鏡、骨髓、腰穿等檢查，確診依靠組織活檢或針吸活檢的病理學(xué)證據(jù)。

4.1 EBV的相關(guān)檢測

4.1.1 EBV的血清學(xué)檢測 檢測EBV特異性抗體可用以判斷移植前供受者EBV血清學(xué)狀態(tài)以評估PTLD的風(fēng)險。但對于診斷移植后的PTLD或原發(fā)EBV感染不可靠，因為此狀態(tài)下體液免疫反應(yīng)往往出現(xiàn)延遲或缺陷［10］。

4.1.2 EBV的組織檢測 EB病毒編碼的小RNA（EBER）原位雜交是檢測EBV感染細(xì)胞最敏感的方法，并已成為組織EBV檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。采用免疫組化染色檢測EBNA－1、EBNA－2、LMP－1和EBV即刻早期基因（BZLF－1）等潛伏期或裂解期抗原可判斷EBV的存在，但敏感性不及EBER原位雜交［10］。

4.1.3 病毒負(fù)荷監(jiān)測 常規(guī)采用定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法監(jiān)測EBV－DNA負(fù)荷。最適用的樣本來源仍有爭議［7，10，11］。全血或外周血淋巴細(xì)胞／單個核細(xì)胞樣本因包含了EBV感染的B細(xì)胞，其病毒載量比血漿樣本高，對判斷早期EBV再活化更敏感。由于目前各實驗室間的測值差異較大，對于個體患者而言，應(yīng)選擇固定的實驗室進(jìn)行監(jiān)測。現(xiàn)已將高危人群（通常為EBV血清學(xué)陰性的受者）連續(xù)EBV負(fù)荷監(jiān)測確定為PTLD預(yù)防策略的一部分，但不能單獨應(yīng)用EBV負(fù)荷去診斷或排除EBV相關(guān)性疾?。?，10，12］。例如，某些胃腸道病變可伴隨高病毒載量但并無PTLD存在，僅移植物發(fā)生的PTLD早期仍可維持低病毒載量。此外，單獨應(yīng)用病毒負(fù)荷監(jiān)測來評價治療反應(yīng)及預(yù)測復(fù)發(fā)亦存在局限性［7］。因此需要探討其它輔助檢測指標(biāo)來增強(qiáng)EBV負(fù)荷監(jiān)測的臨床價值，其中最值得關(guān)注的是EBV－CTLs［7，13］。有研究采用酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)（ELISPOT）分析EBV－CTLs的活性，發(fā)現(xiàn)持續(xù)高EB病毒負(fù)荷和低EBV－CTLs反應(yīng)可預(yù)示PTLD的發(fā)生［14］。

4.2 影像學(xué)評估 患者應(yīng)行頸、胸、腹及盆腔的CT掃描，并按照Ann Arbor分期系統(tǒng)分期。如有頭痛、局灶神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)或視力改變時，需行頭部MRI檢查。因中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變對治療及預(yù)后有重要影響，部分學(xué)者推薦常規(guī)進(jìn)行頭部MRI或CT檢查以早期發(fā)現(xiàn)無癥狀病變［7，10］。由于胃腸道受累較常見，如有消化道出血、持續(xù)腹瀉、原因不明的腹痛、消瘦等情況，應(yīng)及時考慮消化道內(nèi)鏡檢查［7，10］。PET－CT可用于疾病分期及療效評價，但其臨床價值有待進(jìn)一步證實［10，12］。

4.3 組織病理學(xué) 組織病理學(xué)是診斷PTLD的金標(biāo)準(zhǔn)。2008年WHO將PTLD分為早期病變、多形性PTLD、單形性PTLD和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤型四大類型，反應(yīng)了病變從多克隆向單克隆演進(jìn)，侵襲性逐漸增強(qiáng)最終發(fā)展為淋巴瘤的連續(xù)過程。兒童多形性PTLD較常見；成人以單形性B細(xì)胞PTLD為主，約占80%，最常見的組織學(xué)亞型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤［15］。病理診斷中還需明確與治療相關(guān)的重要標(biāo)志物（如CD20）的表達(dá)情況、細(xì)胞來源（供者或受者）及組織內(nèi)EBV狀況［10］。

5 治療

最佳治療方法尚未確定。減低免疫抑制是所有PTLD的一線治療方法，可使部分早期病變、病灶局限的病例獲得完全緩解（CR），但多數(shù)仍需要額外的治療，包括局部治療（手術(shù)切除、放療）和多種系統(tǒng)治療手段。

5.1 減低免疫抑制 （reduction of immunosuppression，RI）是PTLD治療的第一步，要求盡早開始。如病情允許，應(yīng)在移植專家的指導(dǎo)下將免疫抑制劑減低至最低耐受劑量（通常減少基線水平的25%～50%），可參照歐洲或美國推薦的治療指南［12］。文獻(xiàn)報道的有效率差異很大（0%～73%），這與疾病類型、樣本大小和RI的方法不同有關(guān)［10］。可能對RI反應(yīng)不佳的預(yù)測指標(biāo)包括年齡偏大、大腫塊、進(jìn)展期病變、血清LDH水平高、多器官功能異常、多器官受累等［10，16］。RI勢必增加移植器官排斥的風(fēng)險，心肺移植患者尤其常見，有時是致命性的。治療反應(yīng)通常在RI后2～4周內(nèi)出現(xiàn)，觀察等待時間一般不超過4周，如患者未獲得CR，應(yīng)進(jìn)行下一步治療［7，16，17］。對于不能RI或進(jìn)展迅速的病例，應(yīng)即刻施行其它治療。

5.2 手術(shù)切除／局部放療 對單一病灶PTLD（Ann Arbor分期I期）的患者，手術(shù)切除和（或）放療聯(lián)合RI是一種有效的治療方案。但若病變類型屬高侵襲性，如Burkitt PTLD，仍首選化療。腸穿孔、腸梗阻、難以控制的消化道出血等并發(fā)癥往往需要緊急的手術(shù)干預(yù)。對于某些特定部位（眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）或類型（鼻NK／T細(xì)胞淋巴瘤）的PTLD、危及生命的梗阻或壓迫癥狀、化療和單克隆抗體治療無效的病變需要考慮放療［12］。

5.3 抗病毒藥物與靜脈免疫球蛋白 許多早期PTLD的治療方案中包含了阿昔洛韋或更昔洛韋的抗病毒治療，因其能夠在一定程度上減少EBV感染的B細(xì)胞數(shù)并通過抑制CMV等其它可能協(xié)同致病的病毒而間接獲益，但其作用未得到前瞻性、對照性臨床試驗的確認(rèn)。體外研究發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋和更昔洛韋能夠抑制裂解期EBV DNA的復(fù)制，但對潛伏期的EBV均無效，皆因EBV潛伏感染的B細(xì)胞缺乏將這些核苷類似物轉(zhuǎn)化為活性代謝物所需的病毒特異性胸苷激酶（TK）［7，10］。接受抗病毒治療的患者仍可出現(xiàn)EBV負(fù)荷升高并發(fā)生PTLD。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子丁酸精氨酸能上調(diào)TK，并誘導(dǎo)EBV感染的淋巴細(xì)胞從潛伏期進(jìn)入裂解期，從而提高對更昔洛韋的敏感性，已在小樣本的臨床試驗中取得成功［18］。另一個值得關(guān)注的聯(lián)合用藥是硼替佐米，體外研究中能誘導(dǎo)EBV裂解期的活化［19］，其與更昔洛韋聯(lián)用治療EBV相關(guān)PTLD的臨床試驗正在進(jìn)行。有中心將靜脈免疫球蛋白（IVIG）作為一種輔助治療手段，與更昔洛韋或干擾素等聯(lián)合治療早期PTLD取得成功。

5.4 抗B細(xì)胞抗體（抗CD20單抗） 多數(shù)EBV相關(guān)的PTLD來源于B細(xì)胞并表達(dá)CD20，提供了人鼠嵌合的抗CD20單抗（利妥昔單抗，RTX）的治療靶點。幾項前瞻性、多中心II期臨床試驗證實了RTX單藥治療RI無效的CD20陽性PTLD的療效和安全性，總反應(yīng)率約60%，CR率為28%～61%，基本可媲美標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案化療的療效，但耐受更好，無嚴(yán)重感染相關(guān)的毒性反應(yīng)及治療相關(guān)的死亡［20～22］。RTX單藥治療的主要問題是容易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效不理想，治療后1年內(nèi)約26%的反應(yīng)者再度出現(xiàn)疾病進(jìn)展［23］，患者的中位總生存（OS）時間為2.4年，且RTX對高腫瘤負(fù)荷、多個結(jié)外部位受累、EBV陰性及晚期發(fā)生的PTLD療效差［17，20～22］。此外，應(yīng)用RTX可能出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征、長期B細(xì)胞缺乏所致的低丙種球蛋白血癥、腸穿孔、CMV再活化和進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病等［10］。

5.5 化療 化療能殺傷異常增殖的淋巴細(xì)胞，且具有免疫抑制作用，能夠防治移植物排斥。在RTX治療之前，一直是RI治療失敗患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。通常為CHOP或CHOP樣方案，ACVBP、ProMACE CytoBOM等方案也常被采用。文獻(xiàn)報道化療的CR率約42%～92%，并能使PTLD持續(xù)緩解，但治療相關(guān)死亡率高達(dá)15%～50%，主要死因是各種感染并發(fā)癥［10］。推測RTX治療反應(yīng)差的病例以及病理類型為T細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt PTLD或霍奇金淋巴瘤的病例均應(yīng)積極考慮化療［10］。為了提高RTX單藥治療的長期有效性并避免CHOP方案化療的毒性反應(yīng)，2002年12月歐洲PTLD研究組啟動了一項大規(guī)模的國際多中心II期臨床試驗，采用將RTX和CHOP方案聯(lián)合起來的序貫治療方案［24］。對于RI無效的CD20陽性PTLD，首先予4次RTX治療（RTX 375mg／m2，每周1次），休息4周后予4療程CHOP－21方案化療。治療的70例患者，41%出現(xiàn)了嚴(yán)重感染，中位腫瘤進(jìn)展時間為6.5年，復(fù)發(fā)仍主要發(fā)生在治療后1年內(nèi)，中位OS達(dá)6.6年，為目前報道的最長 OS［24］。

5.6 干擾素 具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)作用，有限的臨床資料提示干擾素與RI聯(lián)用可能對部分病例有效。因其可能引發(fā)排斥反應(yīng)，在PTLD中的治療地位已被RTX等取代［7，10］。

5.7 EB病毒特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞 增加EBV特異的細(xì)胞免疫是近年來PTLD研究的一個熱點。供者來源的EBV－CTLs輸注已在預(yù)防和治療異基因HSCT后的EBV相關(guān)PTLD中顯效。SOT患者中過繼性輸注EBV－CTLs耐受較好，無移植物毒性報道，尤其原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)PTLD、難治性或一般狀況較差的病例可考慮。由于SOT后的PTLD通常為受者來源，EBV－CTLs來自受者自身或第三方（HLA完全或部分匹配），其制備需要較高技術(shù)和時間、費用，實際的臨床應(yīng)用可能面臨諸多挑戰(zhàn)。

6 預(yù)防

高危人群應(yīng)密切觀察PTLD相關(guān)的臨床表現(xiàn)，情況允許時盡量減少免疫抑制劑的用量。當(dāng)懷疑移植物排斥時，免疫抑制劑加量前應(yīng)謹(jǐn)慎排除PTLD，必要時應(yīng)積極采集組織病理學(xué)證據(jù)。預(yù)防措施包括輸注免疫球蛋白、抗病毒及監(jiān)測EBV負(fù)荷升高時搶先予RI±RTX的超前治療（preemptive therapy）［7，10，17］。

7 小結(jié)與展望

SOT是公認(rèn)的治療各種終末期器官疾病的有效手段，應(yīng)用免疫抑制劑防治移植物排斥的同時增加了患者罹患感染與腫瘤的風(fēng)險。PTLD已成為SOT后腫瘤相關(guān)死亡最常見的病因，其中多數(shù)是EBV誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖性疾病，具有獨特的流行病學(xué)和臨床特征，診斷與治療有別于普通人群的淋巴瘤。制定切實可行的預(yù)后積分系統(tǒng)將這組異質(zhì)性疾病按照危險因素分層，提高對高危人群的監(jiān)測力度，早期干預(yù)和及時治療，有助于改善患者的預(yù)后。鑒于EBV在致瘤機(jī)制中的關(guān)鍵作用及其與機(jī)體免疫系統(tǒng)的密切關(guān)系，圍繞EBV－CTLs開展疾病監(jiān)測、診治將是今后研究的一個重要方向。

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