劉婷婷 綜述，袁 喆 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科·重慶市傳染病寄生蟲病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016）

感染的診斷一直是臨床醫(yī)師所面臨的重大難題，雖然監(jiān)測(cè)手段多，但仍缺乏敏感而特異的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。自1993年［1］首次發(fā)現(xiàn)膿毒血癥患者血中降鈣素原（procalcitonin、PCT）濃度明顯升高以來，降鈣素原已成為一個(gè)診斷細(xì)菌感染重要的標(biāo)志物。與傳統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)記物相比，降鈣素原具有較高的準(zhǔn)確性和特異度。同時(shí)PCT濃度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可用于指導(dǎo)抗菌藥物治療。本文就近年來關(guān)于PCT的產(chǎn)生、代謝、在感染性疾病診斷與鑒別中的應(yīng)用等方面作一綜述。

1 降鈣素原的產(chǎn)生及釋放

降鈣素原是降鈣素的前肽物質(zhì)，由116個(gè)氨基酸組成。正常情況下降鈣素原由位于甲狀腺C細(xì)胞11號(hào)染色體短臂上的Calc－1基因編碼。在甲狀腺C細(xì)胞Calc－1基因翻譯成含有141個(gè)氨基酸的PCT前體肽，繼而進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在糖基化酶和特異性酶的作用下形成PCT，隨后PCT經(jīng)特異性肽鏈內(nèi)切酶裂解為 N－PCT、降鈣素及鈣抑肽［2］。

正常情況下，PCT幾乎不從細(xì)胞內(nèi)分泌出來，血中含量＜0.1ng／ml。一旦細(xì)菌侵入機(jī)體，血中PCT濃度可迅速升高至5000倍［3］。究其原因，有研究認(rèn)為細(xì)菌感染刺激組織中特異的轉(zhuǎn)錄因子激活Cala－1的調(diào)控基因進(jìn)而激活PCT轉(zhuǎn)錄，也有研究認(rèn)為正常情況下PCT的轉(zhuǎn)錄被特異的轉(zhuǎn)錄因子抑制，細(xì)菌感染后該抑制因子被裂解，從而引起PCT轉(zhuǎn)錄［4］。

與C－反應(yīng)蛋白不同，細(xì)菌感染時(shí)幾乎所有的外周組織都參與PCT的產(chǎn)生，對(duì)甲狀腺切除患者的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)血PCT濃度仍然很高［5］。Morgenthaler等［6］將內(nèi)毒素注入狒狒體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的組織都有PCT－mRNA的表達(dá)，在注射內(nèi)毒素后的6小時(shí)肝、腎是產(chǎn)生PCT的主要組織，在注射后大約24小時(shí)肺、胃、心臟產(chǎn)生PCT達(dá)高峰。在循環(huán)中PCT的半衰期大約22～26小時(shí)，不依賴于腎臟排泄［3］。

細(xì)菌感染時(shí)除實(shí)質(zhì)細(xì)胞外，外周血細(xì)胞是否參與PCT的產(chǎn)生存在爭(zhēng)議。Oberhoffer等［7］對(duì)17名中重度感染患者的外周血研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)可檢測(cè)到PCT。通過細(xì)胞內(nèi)抗體染色，Balog［8］證實(shí)了單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中PCT的表達(dá)。然而，Monneret等［9］研究后認(rèn)為即使在內(nèi)毒素和細(xì)胞因子刺激下外周血單核細(xì)胞也不能產(chǎn)生PCT。Linscheid等［10］發(fā)現(xiàn)在內(nèi)毒素刺激的巨噬細(xì)胞和活的離體外周血單核細(xì)胞都未檢測(cè)到PCT－mRNA。因此，細(xì)菌感染時(shí)外周血細(xì)胞是否參與PCT的釋放仍需進(jìn)一步研究。

目前的研究認(rèn)為細(xì)菌誘導(dǎo)PCT的釋放有兩條通路，即直接和間接通路。直接通路中細(xì)菌組織結(jié)構(gòu)（DNA、菌毛、肽聚糖等）直接誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)釋放PCT，間接通路中病原體刺激機(jī)體產(chǎn)生中介物（如促炎細(xì)胞因子）繼而作用于目標(biāo)細(xì)胞產(chǎn)生 PCT［4］。Domenech［11］認(rèn)為細(xì)菌感染時(shí)病原體直接作用于Calc－1基因5號(hào)起始位點(diǎn)上特異的微生物相關(guān)受體引起PCT的大量釋放。相反，Picariello等［12］發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染過程中，細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列促炎細(xì)胞因子（如TNFa、IL－1β、IL－8、IL－6）刺激甲狀腺以外的組織（腸、肺、免疫細(xì)胞）釋放PCT入血。臨床和動(dòng)物研究［13，14］都證實(shí)直接注射內(nèi)毒素導(dǎo)致血液中PCT釋放，一些研究者［15］發(fā)現(xiàn)給體外培養(yǎng)的細(xì)胞加入內(nèi)毒素可以引起細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生PCT。Assicot［16］發(fā)現(xiàn)給癌癥患者靜脈注射TNFa和IL－2會(huì)引起PCT快速大量釋放。Balog等［8］報(bào)道將抗－TNFa單克隆抗體注入人類白細(xì)胞抑制細(xì)菌誘導(dǎo)刺激PCT的釋放。另有研究［4］發(fā)現(xiàn)IFN－r抑制PCT的釋放。

有研究認(rèn)為PCT可以作為免疫調(diào)節(jié)分子，并指出增加PCT的合成對(duì)機(jī)體有害［17，18］。體內(nèi)及體外的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染后PCT在疾病進(jìn)展中可放大炎癥反應(yīng)導(dǎo)致惡性循環(huán)［4］。有研究報(bào)道［19］給膿毒血癥的豬注入抗－PCT抗體后可明顯改善血壓，提高心臟指數(shù)和心搏量，生存率得到顯著提高。然而PCT能否可以作為膿毒血癥治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。

2 PCT在感染性疾病中的應(yīng)用

2.1 鑒別細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染性疾病 美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)和美國(guó)危重病學(xué)會(huì)聯(lián)合推薦PCT作為區(qū)別膿毒血癥和非感染性的全身炎癥反應(yīng)的輔助診斷標(biāo)記物［20］。細(xì)菌感染引起全身性炎性反應(yīng)時(shí)，PCT濃度會(huì)明顯增高，而病毒感染、癌性發(fā)熱、移植物宿主排斥反應(yīng)等炎性反應(yīng)時(shí)，血PCT濃度不增加或僅輕微增加。

細(xì)菌感染后4～12小時(shí)血PCT會(huì)迅速升高，隨著感染的控制PCT一天內(nèi)可下降50%［21］。在社區(qū)獲得性肺炎和尿路感染中，PCT取0.1μg／L為臨界值對(duì)排除細(xì)菌感染有很高的敏感性［22，23］。Kim 等［24］研究后發(fā)現(xiàn)當(dāng) PCT 臨界值取0.4ng／ml時(shí)，在急性發(fā)熱患者中排除細(xì)菌感染的準(zhǔn)確率達(dá)95%。William等［25］發(fā)現(xiàn)血流感染患者血PCT濃度明顯高于局部感染患者（PCT中位數(shù)比為1.06ng／ml∶0.30ng／ml）和非感染患者（PCT中位數(shù)比為1.06ng／ml∶0.31ng／ml），同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)PCT在鑒別細(xì)菌感染和腫瘤相關(guān)性發(fā)熱中也有重要意義，經(jīng)抗菌藥物治療后細(xì)菌感染組患者血PCT濃度下降≥50%，而腫瘤相關(guān)性發(fā)熱血PCT濃度無(wú)明顯下降。對(duì)韋格肉芽腫、白塞氏病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病患者的研究顯示合并細(xì)菌感染發(fā)熱組PCT濃度明顯高于合并非細(xì)菌感染發(fā)熱組及疾病本身引起發(fā)熱組［26］。

有研究發(fā)現(xiàn)［27］真菌感染，甚至嚴(yán)重真菌性膿毒血癥或膿毒血癥性休克患者血PCT濃度不升高，PCT不能用于區(qū)別真菌感染和定植，但PCT對(duì)鑒別真菌及細(xì)菌感染有較高準(zhǔn)確性，其敏高度和特異度分別為88%和81%。

PCT在鑒別細(xì)菌類型方面也有一定的意義，脂多糖是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要標(biāo)志，肽聚糖是革蘭陽(yáng)性菌的主要成分，但革蘭陽(yáng)性菌缺乏脂多糖。脂多糖及炎癥因子刺激PCT的產(chǎn)生。當(dāng)革蘭陰性菌侵入機(jī)體時(shí)，脂多糖可迅速誘導(dǎo)PCT－mRNA翻譯產(chǎn)生PCT［28］。有研究者［29］對(duì)62例血培養(yǎng)陽(yáng)性患者進(jìn)行研究，將其分為革蘭陽(yáng)性菌（G＋）組和革蘭陰性菌組（G－），分別測(cè)定兩組的PCT值，結(jié)果顯示G＋菌組以PCT值≥2.0ng／ml為主，G－組以≥10.0ng／ml，在 PCT≥10.0ng／ml時(shí)G－菌組的PCT值明顯大于G＋的PCT值。

2.2 評(píng)價(jià)感染程度及預(yù)后 血PCT濃度不僅是感染性疾病的一個(gè)特異性指標(biāo)，且可通過連續(xù)監(jiān)測(cè)PCT水平來監(jiān)測(cè)宿主感染嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后［30］。PCT的濃度與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度及細(xì)菌載量相關(guān)［21］。

有研究［1］表明繼發(fā)于全身炎癥反應(yīng)綜合征（SISR）的多臟器功能障礙綜合征（MODS）患者血漿PCT產(chǎn)生較CPR早，血漿PCT在炎性反應(yīng)發(fā)生4h后開始增加，之后急劇上升并在8～12h內(nèi)維持高水平，PCT含量隨著病情恢復(fù)逐漸下降，并恢復(fù)至正常水平所需的時(shí)間比CPR短。Boussekey等［31］對(duì)110例ICU的嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行了研究，27.3%的患者因病情危重死亡，死亡組PCT中值為5.6ng／ml（2.4～61），幸存組PCT中值為1.5ng／ml（0.6～5.4），（P＜0.0001）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)死亡率隨著初始PCT水平增加而增加，初始PCT＞2ng／ml，死亡率為41.8（23／55），初始PCT＜2ng／ml，死亡率為12.7%。對(duì)感染性休克的患者研究［32］發(fā)現(xiàn)48h內(nèi)PCT下降幅度大于30%或其絕對(duì)值＜0.25ng／ml提示患者預(yù)后良好；反之，若PCT水平持續(xù)升高或其下降幅度＜30%提示經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療有誤及預(yù)后不良。

2.3 PCT在特殊人群感染中的應(yīng)用 新生兒細(xì)菌感染是最重要的健康問題之一，由于新生兒細(xì)菌感染后癥狀和體征的非特異性和高死亡率，早期診斷和治療非常重要［33］。Monsef等［34］研究發(fā)現(xiàn)膿毒血癥、尿路感染和腦膜炎的新生兒，血PCT濃度明顯增高，目前的研究證實(shí)了PCT在新生兒感染中的價(jià)值，基于這些研究結(jié)果PCT的敏感度及特異度分別為76.9%和100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率及陰性預(yù)測(cè)率分別為100%和78%。Kopyra等［35］對(duì)48例胎膜早破的孕婦研究發(fā)現(xiàn)，以5ng／ml作為孕婦血清PCT水平的臨近值（ROC：0.647），在判斷新生兒是否存在嚴(yán)重的感染方面具有重要價(jià)值。孕婦PCT水平越高，新生兒出現(xiàn)重度感染的可能性越大。

慢性阻塞性肺病是老年人常見的疾病，研究發(fā)現(xiàn)血PCT濃度在老年慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作時(shí)升高，可以指導(dǎo)抗菌藥物使用，能減少抗菌藥物處方次數(shù)和抗菌藥物使用時(shí)間［36］。

3 PCT在抗菌藥物管理中的應(yīng)用

盡管及時(shí)使用抗菌藥物是預(yù)防細(xì)菌感染發(fā)病率和死亡率最有效的措施，由于從癥狀及體征上很難區(qū)分病毒及細(xì)菌感染，臨床醫(yī)生常常經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物導(dǎo)致濫用。長(zhǎng)時(shí)間的抗菌藥物暴露會(huì)增加耐藥株的出現(xiàn)和導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)，療程過短或藥物劑量不足會(huì)增加感染復(fù)發(fā)。因此，安全的減少抗菌藥物使用至關(guān)重要［32］。

呼吸道感染中，PCT＞0.5μg／L強(qiáng)烈推薦使用抗生素，PCT＞0.25μg／L 可 根據(jù)情況使用抗菌藥物治療，PCT＜0.1μg／L停止抗菌藥物治療，使用抗生素后建議2～3天復(fù)查PCT濃度，停止抗菌藥物后6～24小時(shí)若患者情況不能自行改善建議再次測(cè)量PCT水平。有研究推薦在ICU內(nèi)嚴(yán)重呼吸道感染患者當(dāng)初始PCT非常高，在抗菌藥物治療過程中，如果PCT下降80～90%可考慮停用抗菌藥物［32］。

13項(xiàng)對(duì)4395名患者的隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了PCT在抗菌藥物管理中的作用，PCT指導(dǎo)下抗菌藥物的處方量下降11%～74%a，抗菌藥物的使用天數(shù)下降13%～55%［37］。Schuetz等［38］對(duì)1002例下呼吸道感染的患者進(jìn)行臨床研究，將患者分成PCT指導(dǎo)治療組和常規(guī)治療組，兩組均隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)兩組患者的臨床預(yù)后和再入院率無(wú)明顯差異，但PCT治療組在抗菌藥物的使用、住院時(shí)間和花費(fèi)均低于常規(guī)治療。法國(guó)一項(xiàng)對(duì)ICU630名患者的多中心研究也支持了PCT在抗菌藥物治療中的作用，PCT指導(dǎo)治療組與常規(guī)治療組死亡率、復(fù)發(fā)感染及發(fā)生多器官功能衰竭上無(wú)明顯差別，但PCT指導(dǎo)治療組抗菌藥物治療時(shí)間明顯低于常規(guī)治療組［39］。

4 PCT的局限性

PCT作為診斷感染和膿毒血癥的生物學(xué)標(biāo)記存在一定的局限性。有研究表明當(dāng)機(jī)體受到巨大創(chuàng)傷（如外傷、心源性休克）時(shí)即使無(wú)細(xì)菌感染仍會(huì)出現(xiàn)血PCT濃度非特異性升高，這也是臨床上PCT鑒別細(xì)菌感染多用于內(nèi)科系統(tǒng)的原因［40，41］。一些非細(xì)菌感染性全身炎癥（熱休克、急性移植物抗宿主反應(yīng)及不同類型的免疫療法）、自身免疫性疾病（如川崎病或不同類型的血管炎）和副癌綜合征也會(huì)伴隨血PCT濃度非特異性升高［1］。這些都會(huì)導(dǎo)致PCT在診斷時(shí)出現(xiàn)假陽(yáng)性，因此，對(duì)不同基礎(chǔ)疾病的感染和膿毒血癥患者，需進(jìn)一步明確PCT的參考值范圍。

5 小結(jié)

在目前用于膿毒血癥和感染診斷的生物標(biāo)記物中，PCT迄今為止應(yīng)用最廣泛且得到臨床驗(yàn)證認(rèn)可。雖然PCT與其他的生物學(xué)標(biāo)記物一樣存在假陽(yáng)性及假陰性的情況，但是PCT用于感染性及非感染性疾病的鑒別診斷可以為臨床醫(yī)生提供除臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查之外有效及簡(jiǎn)單的輔助性方法，避免延誤治療，同時(shí)在減少抗菌藥物用量、縮短抗感染療程方面也可以發(fā)揮重要作用。PCT作為重要的全身炎癥反應(yīng)細(xì)菌感染的指標(biāo)，其特異性強(qiáng)、敏感性維持時(shí)間長(zhǎng)，隨著細(xì)菌的消除逐漸下降而適用于臨床。但受到測(cè)量方法、患者情況及治療相關(guān)因素的影響，PCT不能代替詢問病史及體格檢查。細(xì)菌感染的診斷仍然需要將臨床觀察、患者病史、體格檢查及影像學(xué)等輔助檢查相結(jié)合綜合判斷。

［1］Reinhart K，Bauer M，Riedemann NC，et al.New approaches to sepsis：molecular diagnostics and biomarkers［J］.Clin Microbiol Rev，2012，25：609－634.

［2］Russwurm S，Wiederhold M，Oberhoffer M，et al.Molecular as－pects and natural source of procalcitonin ［J］.Clin Chem Lab Med，1999，37（8）：789－797.

［3］Hyuck Lee.Procalcitonin as a biomarker of infectious diseases［J］.Korean J Intern Med，2013，28（3）：285－291.

［4］G.N.Matwiyoff.Immune regulation of procalcitonin：a biomarker and mediator of infection Inflamm ［J］.Res，2012，61：401－404.

［5］Bolko P，Manuszewska－Jopek E，Micha?ek K，et al.Efficacy of procalcitonin measurement in patients after total thyroidectomy due to medullary thyroid carcinoma［J］.Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2003，51（6）：415－419.

［6］Morgenthaler NG，Struck J，Chancerelle Y，et al.Production of procalcitonin in non－thyroidal tissue after LPS injection ［J］.Horm Metab Res，2003，35（5）：290－295.

［7］Oberhoffer M，Vogelsang H，J?ger L，et al.Katacalcin and calcitonin immunoreactivity in different types of leukocytes indicate intracellular procalcitonin content［J］.J Crit Care，1999，14（1）：29－33.

［8］Balog A，Ocsovszki I，Mandi Y.Flow cytometric analysis of procalcitonin expression in human monocytes and granulocytes［J］.Immunol Lett，2002，84（3）：199－203.

［9］Monneret G，Laroche B，Bienvenu J.Procalcitonin is not produced by circulating blood cells［J］.Infection，1999，27（1）：34－35.

［10］Linscheid P，Seboek D，Nylen ES，et al.In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells：a novel product of human adipose tissue［J］.Endocrinology，2003，144（12）：5578－5584.

［11］Domenech VS，Nylen ES，White JC，et al.Calcitonin gene－related peptideexpression in sepsis：postulation of microbial infection specific response elements within the calcitonin I gene promoter［J］.Investig Med，2001，49（6）：514－521.

［12］Picariello C，Lazzeri C，Valente S，et al，Kinetics of procalcitonin in cardiogenic shock and in septic shock.Preliminary data［J］.Acute Card Care，2010，12（3）：96－101.

［13］Preas HL，Nylen ES，Snider RH，et al.Effects of antiinflammatory agents on serumlevels of calcitonin precursors during human experimental endotoxemia［J］.Infect Dis，2001，184（3）：373－376.

［14］Clodi M，Vila G，Geyeregger R，et al.Oxytocin alleviates the neuroendocrine and cytokine response to bacterial endotoxin in healthy men ［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，295（3）：686－691.

［15］Oberhoffer M，Stonans I，Russwurm S，et al.Procalcitonin expression in human peripheral blood mononuclear cells and its modulation by lipopolysaccha－rides and sepsis－related cytokines in vitro［J］.Lab Clin Med，1999，134（1）：49－55.

［16］Assicot M，Gendrel D，Carsin H，et al.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection［J］.Lancet，1993，341（8844）：515－518.

［17］Schuetz P，Christ－Crain M，Thomann R，et al.Effect of procalcitoninbased guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections：the ProHOSP randomized controlled trial［J］.AMA，2009，302（10）：1059－1066.

［18］Dahaba AA，Hagara B，F(xiàn)all A，et al.Procalcitonin for early prediction of survival outcome in postoperative critically ill patients with severe sepsis［J］.Br J Anaesth，2006，97（4）：503－508.

［19］Wagner KE，Martinez JM，Vath SD，et al.Early immunoneutralization of calcitonin precursors attenuates the adverse physiologic response to sepsis in pigs［J］.Crit Care Med，2002，30（10）：2313－2321.

［20］O＇Grady NP，Barie PS，Bartlett JG，et al.Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients：2008update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America［J］.Crit Care Med，2008，36：1330－1349.

［21］Reinhart K，Bauer M，Riedemann NC，et al.New approaches to sepsis：molecular diagnostics and biomarkers［J］.Clin Microbiol Rev，2012，25：609－634.

［22］Mofidi R，Suttie SA，Patil PV，et al.The value of procalcitonin at predicting the severity of acute pancreatitis and development of infected pancreatic necrosis：systematic review［J］.Surgery，2009，146（1）：72－81.

［23］van Nieuwkoop C，Bonten TN，，van＇t Wout JW，et al.Procalcitonin reflects bacteremia and bacterial load in urosepsis syndrome：aprospective observational study［J］.Crit Care，2010，14（6）：R206.

［24］Kim MH，Lim G，Kang SY，et al.Utility of procalcitonin as an early diagnostic marker of bacteremia in patients with acute fever［J］.Yonsei Med J，2011，52（2）：276－281.

［25］Shomali W，Hachem R，Chaftari AM，et al.Can procalcitonin distinguish infectious fever from tumor－related fever in non－neutropenic cancer patients［J］.Cancer，2012，118（23）：5823－5829.

［26］Limper M，de Kruif MD，Duits AJ，et al.The diagnostic role of procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non－infectious fever［J］.Journal of Infection，2010，60：409－416.

［27］Dou YH，Du JK，Liu HL，et al.The role of procalcitonin in the identification of invasive fungal infection—a systemic review and meta－analysis［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2013，76（4）：464－469.

［28］Tavares E，Maldonado R，Ojeda ML，et al.Circulating Inflammatory Mediators during Start of Fever in Differential Diagnosis of Gram－Negative and Gram－Positive Infections in Leukopenic Rats［J］.Clin Diagn Lab Immunol，2005，12（9）：1085－1093.

［29］黃彩芝，莫麗亞，李先斌，等.不同細(xì)菌感染所致膿毒癥患兒血清降鈣素原水平的研究［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，31（10）：1110－1111.

［30］Kenzaka T，Okayama M，Kuroki S，et al.Use of a semiquantitative procalcitonin kit for evaluating severity and predicting mortality in patients with sepsis［J］.Int J Gen Med，2012，5：483－488.

［31］Boussekey N，Leroy O，Georges H，et al.Diagnostic and Prognostic Values of Admission Procalcitonin Levels in Community－AcquiredPneumonia in an Intensive Care Unit［J］.Infection，2005，33（4）：257－263.

［32］Haubitz S，Mueller B，Schuetz P.Streamlining antibiotic therapy with procalcitonin protocols：consensus and controversies［J］.Expert Rev Respir Med，2013，7（2）：145－157.

［33］van Rossum AM，Wulkan RW，Oudesluys－Murphy AM.Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children［J］.Lancet Infect Dis，2004，4（10）：620－630.

［34］Monsef A，Eghbalian F.Evaluation of Diagnostic Value of Procalcitonin as a Marker of Neonatal Bacterial Infections［J］.Iranian Journal of Pediatrics，2012，22（3）：314－318.

［35］Kopyra P，Seremak－Mrozikiewicz A，Drews K.Usefulness of PCT，IL－6，CRP measurement in the prediction of intraamniotic infection and newborn status in pregnant women with premature rupture of membranes［J］.GinekoiPoi，2010，81（5）：336－341.

［36］Stolz D，Christ Crain M，Bingisser R，et al.Antibiotic treatment of exacerbations of COPD：a randomized，controlled trial comparing procalcitonin—guidance with standard therapy［J］.Chest，2007，131（1）：9－19.

［37］Schuetz P，Chiappa V，Briel M，et al.Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions：a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms［J］.Arch Intern Med，2011，171（15）：1322－1331.

［38］Schuetz P，Christ－Crain M，Wolbers M，et al.Procalcitonin guided antibiotic therapy and hospitalization in patients with lower respiratory tract infections：aprospective multicenter，randomized controlled trial［J］.BMC Health Serv Res，2007，7，102.

［39］Bouadma L，Luyt CE，Tubach F，et al，Use of procalcitonin to reduce patients’exposure to antibiotics in intensive care units（PRORATA trial）：a multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，375（9713）：463－474.

［40］Schuetz P，Albrich W，Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions：past，present and future［J］.BMC Med，2011，9：107.

［41］Aabenhus R，Jensen JU.Procalcitonin－guided antibiotic treatment of respiratory tract infections in a primary care setting：are we there yet［J］.Prim Care Respir J，2011，20（4）：360－367.