白永杰(綜述),劉詩翔(審校)

腦血管病以發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高嚴(yán)重危害中老年人的健康。每年新發(fā)腦卒中約200萬人[1],70%為缺血性梗死。高壓氧(HBO)治療急性腦梗死受到醫(yī)療界的廣泛肯定。國內(nèi)外研究表明,高壓氧對血氧分壓、氧的彌散能力、抗栓、減輕腦水腫、抗炎、清除自由基、防止細胞凋亡、促進神經(jīng)修復(fù)等均發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就高壓氧對急性腦梗死作用機制綜述如下。

1 增加腦后循環(huán)及缺血區(qū)的血流量

高壓氧治療時,周身血管處于收縮狀態(tài),僅后循環(huán)不同[2]。高壓氧使后循環(huán)動脈擴張,改善腦干及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的供氧,利于昏迷患者的蘇醒。實驗證明[3],在約0.2 MPa下吸氧后,循環(huán)血流量增加18%左右。高壓氧治療還能使病灶組織出現(xiàn)反盜血現(xiàn)象,有利于血栓病灶周圍的血供。

2 提升血氧分壓、氧含量

吸常壓氧后,顱內(nèi)毛細血管動脈端氧壓約12 kPa(90 mmHg),血流量減半時,該處氧壓降至2.6 kPa(20 mmHg)。若給予0.3 MPa純氧治療,動脈氧分壓可達285.2 kPa(2140 mmHg),此時毛細血管動脈端氧壓達60～73 kPa(480～550 mmHg),縱使動脈血流量減半,氧分壓仍比常壓時高出很多[4]。依氣體融解定律,若溫度恒定,氣體在液體內(nèi)的溶解量和分壓成正比。由此,高壓氧下血漿內(nèi)溶氧量增加,氧含量增高,可快速增加梗死區(qū)域供氧,促進代謝,補充能量,減少酸代謝。

3 提高組織毛細血管內(nèi)氧的彌散能力

氣體彌散常從高壓向低壓區(qū),其壓力差相越大,彌散愈遠愈快。腦梗死時,病灶周圍組織水腫,導(dǎo)致毛細血管與周圍距離增加,壓力相對減小,彌散能力減低。高壓氧治療使血氧分壓由正常壓力時的4.53 kPa升高至32.53 kPa,患者腦灰質(zhì)的有效血氧彌散距離從30 μm升至70～100 μm[5],達2～3倍之多。

4 降低血黏度,促進血栓吸收

急性腦梗死患者病發(fā)時常伴高血黏度綜合征,高壓氧治療可使紅細胞壓積及纖維蛋白原量下降,增強紅細胞塑形能力及組織氧合能力[6],同時抑制凝血過程并激活抗凝過程,使凝血酶原時間縮短,血小板凝聚能力降低,紅細胞數(shù)減少,血黏度下降,血漿生成血栓能力減弱,利于預(yù)防血栓形成。吞噬細胞在高壓氧條件下活動加強,纖維蛋白酶活性增強,激活纖溶過程,加快血栓融解,促進血栓吸收[7]。

5 降低顱內(nèi)壓、改善腦水腫

在高壓氧治療腦梗死的過程中,腦內(nèi)小動脈收縮,導(dǎo)致血管床面積減小及腦血流量相對減少。給予0.2 MPa氧壓,大腦內(nèi)血流降低30%,腦壓下降37%[8]。顱內(nèi)血流減少使血液內(nèi)水分外滲減少,腦水腫減輕[9]。糾正腦組織缺氧后,有氧代謝順利進行,能量供應(yīng)充足,細胞膜通透性恢復(fù),胞膜上的Na+-K+-ATP泵再次啟動,多余的Na+從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)到細胞外,而胞外的K+轉(zhuǎn)至胞內(nèi),細胞內(nèi)外Na+、K+恢復(fù)平衡[10],恢復(fù)細胞正常的極化狀態(tài),腦電生理功能得到改善。

6 恢復(fù)缺血半暗帶細胞功能

腦梗死中心區(qū)血流處于細胞膜衰竭的閾值之下,致使此區(qū)神經(jīng)細胞產(chǎn)生不可逆損害,梗死周邊存在一缺血缺氧帶,該區(qū)腦血流處于“臨界”狀態(tài),即神經(jīng)細胞功能降低,但尚能維持胞內(nèi)外離子平衡,稱缺血半暗帶(ischemic penumbra)[2]。該區(qū)可持續(xù)7～8年或更久。最大限度保護缺血半暗帶,是治療急性腦梗死成功與否的重要環(huán)節(jié)。高壓氧可迅速改善急性期缺血半暗帶的供氧,促進缺血半暗帶神經(jīng)細胞功能的恢復(fù)[11]。

7 抗炎抗應(yīng)激反應(yīng)

急性腦梗死的進展伴有受損腦組織的缺血再灌注,炎癥反應(yīng)都是其重要環(huán)節(jié),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、中性粒細胞及白細胞介素等是炎性反應(yīng)的主要標(biāo)志物[12]。中性粒細胞細胞質(zhì)顆粒中過氧化物酶活性的高低可代表中性粒細胞的數(shù)量和活性,楊鷹等[13]觀察到,高壓氧治療組的大鼠在術(shù)后12、24 h的腦組織過氧化物酶含量均較常壓氧組低,證明高壓氧對缺血腦組織中性粒細胞浸潤的干預(yù)有重要作用。研究發(fā)現(xiàn),高壓氧治療腦梗死可抑制腦內(nèi)白細胞浸潤,減輕腦組織缺血后炎性反應(yīng)[14-15]。楊鷹等[16]觀察還發(fā)現(xiàn),高壓氧通過抑制單核細胞趨化蛋白(MCP-1)的分泌及降低中性粒細胞在內(nèi)皮細胞株(ECV-304)的黏附,減輕缺血再灌注病灶的炎性損傷。另有報道,高壓氧可有效降低患者血漿中腎素、AT-Ⅱ、醛固酮,這意味著高壓氧治療更利于降低腦梗死患者的應(yīng)激反應(yīng),有助于患者的康復(fù)[17]。

8 抗自由基作用

在腦梗死的病理生理過程中,自由基損傷是重要環(huán)節(jié)。由于腦組織缺血、缺氧,導(dǎo)致自由基反應(yīng)增加,自由基的大量生成通過丙二醛(MDA)含量的增加來表現(xiàn)。在高氧壓作用下,體內(nèi)超氧陰離子(O2-)增多,機體產(chǎn)生過氧化物歧化酶(SOD)的能力增強,SOD促使超氧陰離子歧化成過氧化氫(H2O2),H2O2在體內(nèi)過氧化氫酶(CAT)及谷胱甘肽過氧化物酶(GSH Px)作用下還原成H2O,從而減少羥自由基(·OH)的產(chǎn)生,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)被阻斷,MDA減少[18]。HBO使體內(nèi)CAT和GSH Px升高,利于機體提高抗氧化能力[19]。有研究認為[20],HBO可阻止黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化成黃嘌呤氧化酶,而阻斷氧自由基的生成。陸磊等[21]研究證實,經(jīng)高壓氧處理的患者,體內(nèi)一氧化氮(NO)和脂質(zhì)過氧化物(LPO)含量均較常規(guī)治療者低,CAT、SOD和GSH-PX這些抗氧化劑的含量高于常規(guī)治療者,由此推測,合理的高壓氧治療促進腦梗死患者體內(nèi)自由基清除劑形成,幫助清除患者體內(nèi)大量自由基,減輕腦損傷。

9 刺激血管內(nèi)皮增生,促進側(cè)支循環(huán)形成

高壓氧治療中,血氧分壓升高,新陳代謝活躍、能量供應(yīng)增加,腦缺血區(qū)的成纖維細胞分裂加快,微血管修復(fù)及毛細血管新生,促進側(cè)支循環(huán)建立,減輕腦損傷[22-23]。高春錦等[24]觀察急性CO中毒模型發(fā)現(xiàn),NO生成減少,外周血內(nèi)皮細胞(CEC)增多。經(jīng)高壓氧處理后,NO增多,外周血CEC減少。由此證實,高壓氧治療可修復(fù)血管內(nèi)皮,促進內(nèi)皮細胞的分泌功能。NO恢復(fù)使血管平滑肌(VSM)舒張,血管舒張更利于內(nèi)皮細胞修復(fù)。

10 抑制細胞凋亡,促進神經(jīng)元細胞生長

大量試驗證明,腦缺血再灌注損傷時,細胞凋亡對神經(jīng)元死亡起重要作用,尤其在缺血半暗帶[25]。腦缺血、缺氧后主要有3種細胞凋亡途徑[26]:(1)凋亡誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)的細胞凋亡；(2)線粒體途徑引起的細胞凋亡；(3)激活死亡受體,經(jīng)腫瘤壞死因子(TNF)通路引起的細胞凋亡。黃朔等[25,27]實驗證明,磷酸化p38在HBO預(yù)處理后的局灶性腦缺血再灌注損傷中得到了抑制；高壓氧預(yù)處理能夠通過減少細胞凋亡,而達到保護腦組織作用。吳偉等[28]研究認為,缺血早期暴露于HBO(2.0 ATA),可上調(diào)梗死灶邊緣Bcl-2蛋白,下調(diào)Bax蛋白表達。在Bcl-2、Bax蛋白表達的同時,HBO組48 h及72 h的高峰期凋亡細胞數(shù)量也明顯低于缺血組,推斷HBO上調(diào)缺血Bcl-2蛋白、下調(diào)Bax蛋白,可能是減輕腦細胞凋亡的另一機制。馬明明等[29]研究發(fā)現(xiàn),急性腦梗死后高壓氧干預(yù)可以通過增加Map2的表達增強樹突修復(fù)能力,進而提高梗死灶周圍神經(jīng)的再塑性,梗死后第1 w作用較第2 w更為明顯。提示早期HBO治療腦梗死不但能改善缺血細胞的代謝,減輕細胞凋亡,保護梗死后缺血半暗帶組織[30-31],還能促進梗死灶周圍神經(jīng)突起的再生,幫助梗死后神經(jīng)功能康復(fù)。

11 小結(jié)

急性腦梗死現(xiàn)仍以常規(guī)內(nèi)科治療為主。雖然從上個世紀(jì)60年代高壓氧作為無創(chuàng)性治療用于腦梗死,并做了大量基礎(chǔ)研究,但高壓氧臨床作用機制研究甚少,對于HBO是否可作為常規(guī)療法治療腦梗死,國內(nèi)外仍有分歧。希望有更多臨床研究及更高級別的證據(jù)為治療腦梗死提供更可靠支撐。

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