杜賀 綜述 陳少萍 審校

(第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200433)

1 引言

心房顫動是臨床上最常見的心律失常之一。流行病學調(diào)查表明，中國一般人群心房顫動的總患病率0.77%［1］，心房顫動患者人數(shù)高達數(shù)百萬，并且罹患心房顫動的人數(shù)隨著人口老齡化的加劇正在迅速增高。心房顫動患者易形成左心房血栓，具有腦卒中及體動脈栓塞的潛在危險性，是心血管疾病致死致殘的重要原因。據(jù)統(tǒng)計，心房顫動相關(guān)腦卒中年發(fā)生率為15%，在年齡＞80歲的人群，心房顫動是腦卒中的首要原因［2］。20 世紀90 年代初的多個大規(guī)模臨床試驗表明抗凝治療可顯著降低心房顫動患者腦卒中和血栓栓塞事件危險。CHADS2 評分是指導(dǎo)臨床在選擇抗凝治療策略時有效的標準［1］，為了進一步減少心房顫動患者腦卒中的風險，歐洲指南又提出CHADS2-VASc評分，增加了需抗凝的人群，但不管是CHADS2 或CHA2DS2-VASc 評分≤1 分的患者仍有發(fā)生腦卒中的風險，其抗凝和抗血小板治療尚無共識。而CHADS2和CHA2DS2-VASc 評分≥2 分的患者并不都會發(fā)生腦卒中且相應(yīng)的這些人群中HAS-BLED 評分≥3 分者多，出血風險大。如何進一步平衡腦卒中和出血的風險，篩選出CHA2DS2 和CHA2DS2-VASc 評分≤1 分中的腦卒中高?；颊吆虲HA2DS2 和CHA2DS2-VASc評分≥2 分低危患者值得探討。期待找到一個或一些能預(yù)測心房顫動患者的左房血栓方面是獨立于CHADS2 評分且優(yōu)于CHADS2 評分的一個指標。

心房顫動患者左房血栓的發(fā)生機制至今尚不十分清楚，研究心房顫動患者左心房血栓形成機制是目前臨床心血管病研究領(lǐng)域極為重要和迫切需要解決的問題，具有極其重要的臨床意義，正日益受到廣泛的重視。傳統(tǒng)對心房顫動患者左心房血栓形成機制研究多側(cè)重于心房顫動導(dǎo)致左心房血流動力學異常方面，隨著醫(yī)學科學水平的發(fā)展和對心房顫動研究的深入，越來越多的證據(jù)表明心房顫動時血栓形成的趨勢是一個多因素參與的過程，與多種病理生理學機制有關(guān)，是多種機制綜合作用的結(jié)果。目前對心房顫動患者左心房血栓形成機制的研究已從血流動力學方面轉(zhuǎn)向分子生物學方面;目前研究認為心房重塑、內(nèi)皮損傷、血小板激活和凝血酶增加等因素可能共同參與左心房血栓的形成?；贑HA2DS2-VASc 評分之上對心房顫動患者血栓形成的一些危險因素做一綜述。

2 危險因素

早在150 多年前，Vichow 就提出了血栓形成的3個基本要素，即血流異常(血流淤滯)、血液成分異常(血液高凝狀態(tài))和血管壁異常(血管內(nèi)皮損傷)。心房顫動發(fā)生時，左房(特別是左心耳處)血流緩慢、淤滯、形成渦流，嚴重的渦流可造成心房內(nèi)膜損傷，使血栓易于產(chǎn)生;此外，許多研究表明，心房顫動患者存在血小板功能、凝血及纖溶狀態(tài)的變化，導(dǎo)致血液高凝。

2.1 內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮系統(tǒng)是人體最大的自分泌、內(nèi)分泌和旁分泌器官，它的面積約為700 m2，重約15 kg，覆蓋整個血管系統(tǒng)并至心內(nèi)膜表面，心內(nèi)膜是內(nèi)皮系統(tǒng)在心臟中的延續(xù)，心內(nèi)膜完整和功能正常對于防止心內(nèi)血栓形成有非常重要的作用。隨著一氧化氮的發(fā)現(xiàn)及對其認識的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞可分泌多種血管活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管張力、炎癥、脂質(zhì)代謝、血管生長和重構(gòu)，特別是血栓形成中發(fā)揮重要作用。2000 年Goldsmith 等應(yīng)用掃描電鏡觀察了二尖瓣疾病患者左、右心耳心內(nèi)膜表面的變化，研究發(fā)現(xiàn)與右心耳相比，左心耳心內(nèi)膜嚴重內(nèi)皮損傷和血栓性改變明顯增多(3l% vs 6%)，而輕度內(nèi)皮改變在右心耳較常見(23% vs 6%);合并心房顫動患者左心耳內(nèi)皮損傷較嚴重，但與竇性心律者差異無統(tǒng)計學意義，這為二尖瓣狹窄患者心內(nèi)膜損傷提供了解剖學證據(jù)，這種損傷成為血小板黏附聚集和血栓形成的病理基礎(chǔ)，可能是導(dǎo)致二尖瓣疾病患者特別是伴有心房顫動時左心房血栓形成的重要原因。心房顫動患者中內(nèi)皮細胞損傷的機制尚不清楚，可能是心房壁不規(guī)則的運動和血流動力學異常引起內(nèi)皮細胞受損。血漿中的大多數(shù)血友病因子都是由內(nèi)皮細胞分泌的，是反映內(nèi)皮細胞損傷和功能障礙的血漿生物標志物，是目前公認的反映內(nèi)皮損害比較敏感和可靠的分子標志物;左心耳內(nèi)皮損傷嚴重的患者血漿血友病因子水平明顯增高，表明左房心內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)改變與血漿內(nèi)皮損傷標志物存在相關(guān)關(guān)系。

2.2 高凝狀態(tài)

纖維蛋白原的主要功能是作為凝血因子Ⅰ，直接參與凝血過程，內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)啟動后最終的共同途徑是纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，纖維蛋白是凝血反應(yīng)的終止產(chǎn)物，是血栓的主要成分。纖維蛋白原增高表示體內(nèi)凝血活躍，處于高凝狀態(tài)。心房顫動患者纖維蛋白原升高與血流動力學和血液流變學改變有關(guān)，不規(guī)則的心房壁運動引起左房內(nèi)血流方向紊亂，血小板活化，血管內(nèi)皮細胞受損，心房內(nèi)膜和肺靜脈內(nèi)皮損傷，刺激肺巨噬細胞產(chǎn)生白介素6，進而刺激肝細胞合成纖維蛋白原增加，血液黏滯性增高，促進血栓形成。D-二聚體是纖維蛋白被纖溶酶水解所形成的特異性產(chǎn)物之一，它由D(A)、D(BB)和D(R)組成。血漿D-二聚體升高既表示凝血酶增加也表示繼發(fā)性纖溶酶形成，提示血管內(nèi)有微血栓形成，它被作為高凝狀態(tài)和纖溶亢進的敏感標志，也是心房顫動血栓前狀態(tài)一個十分敏感的指標。脂蛋白a［Lp(a)］的結(jié)構(gòu)與纖溶酶原高度同源，其通過競爭抑制纖溶酶原與細胞受體、纖維蛋白及組織型纖溶酶原激活劑的結(jié)合，減弱纖溶酶原活性，削弱纖維蛋白溶解作用。從而打破凝血與纖溶的動態(tài)平衡，促使血栓形成。2000年Igarashi 和Lqarashiy 等報道的高Lp(a)水平者左心房血栓發(fā)生率(48%)高于低Lp(a)水平者血栓發(fā)生率(11%)。事實上，心房顫動患者尚同時存在多種引起凝血功能改變的因素，常見的有器質(zhì)性心臟病，動脈粥樣硬化性疾病如高血壓、冠心病同時存在，或并發(fā)糖尿病，有短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中史等。

2.3 炎癥和腦鈉肽的異常改變

血栓形成與炎癥密切相關(guān)，近年有學者報道C 反應(yīng)蛋白(CRP)作為主要的炎性標志物之一在心房顫動的發(fā)生中起著重要作用［3］。心房顫動時存在炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)可能引起心房內(nèi)膜組織受損，一氧化氮合成減少引發(fā)凝血纖溶機制失衡而處于高凝狀態(tài)，而膠原暴露導(dǎo)致局部血小板聚集、纖維蛋白沉積，進而促進附壁血栓形成。CRP 是在人體肝臟中合成的一種典型的急性期反應(yīng)蛋白，由細胞因子如白介素26 所誘導(dǎo)。在炎癥和組織損傷后6～12 h，血中CRP 濃度即明顯增高，且?guī)缀醭烧汝P(guān)系。當心房肌發(fā)生炎癥反應(yīng)時［4］，可產(chǎn)生CRP，CRP 與補體結(jié)合后激活補體系統(tǒng)，參與局部的炎癥反應(yīng)，損傷心房肌細胞，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房擴大、心肌收縮力降低引起心房內(nèi)血流緩慢導(dǎo)致機體高凝狀態(tài)有利于心房內(nèi)血栓形成;此外CRP 本身可以促進單核細胞釋放組織因子，而該因子是外源性凝血途徑的重要啟動因子，其釋放增多勢必加強局部血栓的形成。Lip 等分析了CRP 水平與SPAFⅢ、CHADS2 和NICE 等大型研究心房顫動患者腦卒中臨床危險因素之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中危和高?；颊逤RP 的水平更高。

高血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平是慢性心房顫動患者發(fā)生左房血栓的獨立預(yù)測指標［5-7］，Doukky 等［5］認為，BNP 在預(yù)測非瓣膜性心房顫動患者的左心耳血栓方面是獨立于CHADS2 評分且優(yōu)于CHADS2 評分的一個指標。若經(jīng)前瞻性研究證實，BNP 有可能會取代CHADS2 評分或彌補CHADS2評分的不足來預(yù)測腦卒中的風險和決定抗凝治療的過程。同時，可以不考慮CHADS2 評分直接基于BNP的臨界值(572 pg/dL)將患者進行分類，低于這個臨界值的患者左心耳血栓和栓塞性腦卒中的發(fā)生率極低，因此對這樣的患者進行抗凝治療也是不必要的。

2.4 心房重塑

心房顫動與心房擴大相互關(guān)聯(lián)的因素為:持續(xù)性心房顫動可導(dǎo)致左心房擴大，而心房擴大的患者易發(fā)生心房顫動。但是，兩者之間孰因孰果至今尚未完全闡明，大多數(shù)研究支持心房顫動是心房擴大的原因而不是結(jié)果;心房顫動持續(xù)時間、心腔血栓大小、心肌病理學改變嚴重程度是三個密切相關(guān)的因素，三者呈正相關(guān)關(guān)系。左心房大小與左心房血栓形成之間存在一定的關(guān)系，左心房越大，左心房血栓形成概率越高［8-9］;隨著心房顫動持續(xù)時間的延長，心房肌細胞脂肪變性程度、排列走形紊亂程度、Aschott 細胞數(shù)量、間質(zhì)水腫程度、心內(nèi)膜纖維組織增生程度等方面都進一步加重，左心房逐漸擴大，使血流更加緩慢［10-11］，渦流更加明顯，嚴重的渦流可造成心房內(nèi)膜損傷，繼之激活血小板，促使凝血功能亢進，心腔血栓的發(fā)生率及血栓重量也進一步提高，最終導(dǎo)致左心房血栓的形成。

2.5 左心耳形態(tài)

左心耳是胚胎時期原始左心房的殘余，呈狹長、彎曲的管狀形態(tài)，有一狹窄的尖頂部，與發(fā)育成熟的左心房不同，左心耳內(nèi)有豐富的梳狀肌及肌小梁。竇性心律時，左心耳因具有正常收縮能力而很少形成血栓。竇性心律患者或正常左心耳形態(tài)大多呈楔形，少數(shù)呈三角形。心房顫動時，左心耳入口明顯增寬，呈球形或半球形改變［12］，且失去有效的規(guī)律收縮，心耳壁的內(nèi)向運動難以引起足夠的左心耳排空，導(dǎo)致血液在左心耳淤積，進而形成血栓的病理基礎(chǔ)［13-14］。另外，左心耳自身的形態(tài)特點及其內(nèi)的肌小梁凹凸不平，易使血流產(chǎn)生漩渦和流速減慢，也是促使血栓形成的條件;心房顫動患者左心耳內(nèi)的血栓形成主要包括自發(fā)性顯像、泥漿樣改變及血栓形成三個階段。在這一過程中，左心耳結(jié)構(gòu)不同程度增大，血流速度及各壁運動速度均降低，血栓形成的危險性逐漸增加，而且隨左心耳不斷增大，其充盈及排空速度逐漸降低，提示左心耳結(jié)構(gòu)與功能變化呈線性負相關(guān)［15］。研究提示，60%的風濕性心臟病心房顫動患者心源性血栓來自左心耳，非瓣膜病心房顫動患者中90%以上血栓形成于左心耳［16-18］。在低CHADS2 評分的心房顫動患者也會發(fā)生腦卒中，栓子有90%來源于左心耳。來自日本的研究人員Kimura 等［14］對左心耳的形態(tài)進行分析，研究其是否可作為腦卒中的預(yù)測因素，該研究選入80例曾行心房顫動射頻消融術(shù)的患者進行對比增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)，對比30例既往有腦卒中史和50例年齡匹配患者的左心耳特征，左心耳按解剖結(jié)構(gòu)分為四型:“仙人掌”、“菜花”、“雞翅”、“風向標”，利用CT 測量左心耳長度、角度、葉數(shù)進行區(qū)分;對于低CHADS2 評分的非瓣膜性心房顫動患者，左心耳解剖可用于預(yù)測腦卒中發(fā)生，經(jīng)CHA2DS2-VASc 積分調(diào)整后的Logistic 回歸分析顯示“菜花”型左心耳是腦卒中的獨立預(yù)測因素(OR 3.355，95% CI 1.243～9.055，P=0.017)。因此，通過對左心耳形態(tài)分析，可以提供診斷左心耳血栓及構(gòu)建抗凝方案新策略［19］。

3 結(jié)語

心房顫動患者左心房血栓形成是一個多因素參與的過程，是多種機制綜合作用的結(jié)果，片面研究任何一方面都不能作出全面正確的反映。2014AHA/ACC/HRS 心房顫動指南推薦采用CHA2DS2-VASc 評分評估腦卒中風險，推薦有腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作病史或CHA2DS2-VASc≥2 患者服用口服抗凝藥，藥物選擇有:華法林ⅠA 推薦，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班ⅠB 推薦［20］。如果在CHA2DS2-VASc 評分基礎(chǔ)上將心臟超聲、左房CT 及血漿生化標志物結(jié)合起來，可減少對心房顫動血栓危險性的評價誤差，在指導(dǎo)抗凝治療、降低栓塞事件發(fā)生率及減少抗凝治療的出血不良反應(yīng)方面都有重要臨床意義，且可進一步判斷哪些指標可納入心房顫動患者管理，需要積極抗栓治療。

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