黃國盛 廖燕 畢雷

早產兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）又稱早產兒肺透明膜?。℉MD），是由于缺乏肺表面活性物質（PS）所引起，主要表現(xiàn)為生后6～12 h內出現(xiàn)進行性呼吸困難和呼吸衰竭，病理以出現(xiàn)嗜伊紅透明膜和肺不張為特征，是早產兒嚴重呼吸衰竭疾病的主要病因之一；是早產兒，尤其極低出生體重兒發(fā)病及死亡的主要原因[1]。未用PS替代治療之前極低出生體重兒的死亡率為40%～50%[2]。近30年來，隨著全國推廣應用PS替代治療NRDS大大降低了其發(fā)病率及死亡率，PS已成為NRDS治療的主要手段?，F(xiàn)對PS治療NRDS的臨床應用及相關的研究進展綜述如下。

1 給藥方式

肺表面活性物質固爾蘇替代治療早產兒呼吸窘迫綜合征的給藥方式在國內外有不同的報道，并取得了一定成功。

1.1 氣管導管滴入法 傳統(tǒng)方法是氣管插管后經氣管導管吸凈氣道分泌物，用無菌5～10 mL注射器吸取經暖箱或輻射臺復溫至37 ℃的PS，通過與注射器相連的棄針頭的一次性使用靜脈輸液針經氣管快速滴入，PS分為4等分患兒分為平臥、左側、右側、平臥4體位滴入，每次滴入后用復蘇囊加壓給氧或者機械通氣2～3 min，以使PS在肺泡內均勻分布，并維持血氧飽和度在正常范圍。也可置患兒于仰臥位，不改變體位，一次性快速注入全量PS，然后應用復蘇囊加壓給氧或連接呼吸機輔助通氣，6 h內無明顯氣道阻塞不清理氣道。這種方法患兒為間斷供氧，影響血氧飽和度穩(wěn)定。隨著臨床應用及護理研究發(fā)展，不停止供氧及中斷通氣、氣管內滴入PS的方法在臨床得到推廣應用。國內多數(shù)學者報道[3-6]，用5 mL注射器抽取PS后連接5號頭皮針，在氣管導管近口1～2 cm處外側壁消毒后刺入，均勻緩慢滴入PS，同時用復蘇囊正壓供氧，正壓給氧和給藥同步進行，時間為20～30 min，滴入完PS后拔出針頭用膠布貼好穿刺處防導管漏氣。這種給藥方式對患兒血氧飽和度影響不大，同時避免患兒呼氣將藥物咳出，減少了藥物的浪費，避免操作造成感染。

1.2 經電子支氣管鏡滴入法 隨著電子支氣管鏡技術的快速發(fā)展，支氣管鏡在新生兒重癥監(jiān)護中心的應用得到開展及發(fā)展[7]。電子支氣管鏡滴入法是利用電子支氣管鏡將藥物直接滴入支氣管內，定位準確、給藥迅速、起效快。文獻[8]報道，對10位ARDS患兒通過支氣管鏡給予PS，患兒的血氧飽和度得到改善。目前電子支氣管鏡在市級醫(yī)院開展的仍較少，而且每做一次電子支氣管鏡檢查費用較高，電子支氣管鏡的管徑最小的為奧林巴司BF-XP260F外徑2.8 mm電子支氣管鏡，而早產兒，尤其極低出生體重兒氣管管徑更小，限制了其開展應用。

1.3 霧化吸入 是利用超聲的空化作用，使藥液變成霧狀顆粒后，通過吸入直接作用于呼吸道病灶的一種方法。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)[6，9-10]：超聲霧化吸入PS在藥物分布方面的效果優(yōu)于氣道滴入法，霧化吸入PS能在較短時間內改善肺換氣和彌散功能，促進氧合，改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥，減少上呼吸機時間。但氣霧劑易沉淀失效，并需很長時間才能給足治療劑量。另外，當肺部病變不均勻時，氣霧劑優(yōu)先分布于病變輕的肺葉，而病變重的肺葉內分布極少，影響療效，同時臨床應用報道較少，不能有力支持其有效性及安全性。

2 給藥時間

NRDS屬于自限性疾病，給早產兒補充PS，使早產兒度過出生后前3 d，待肺逐漸成熟，合成PS增加，病情可恢復，但由于病情嚴重，多在24～48 h內因嚴重肺不張及肺透明膜形成而死于呼吸衰竭[11]。PS替代治療NRDS的療效是肯定的，但何時給藥療效最佳，有不同的研究報道。對有RDS高發(fā)風險的早產兒出生30 min內在產房預防性給予PS，能降低RDS的發(fā)生率和嚴重程度，減少氣漏發(fā)生，早產兒病死率可以降低3%～7%[12-13]。2010年《新生兒呼吸窘迫綜合征的管理-歐洲共識指南》[14]提出，患有NRDS或有高危險因素、胎齡26周以下、經搶救復蘇后仍采用氣管插管的或其母親產前未進激素治療早產兒可預防性使用PS，最早可在出生后15 min內開始，新生兒第一次呼吸前給藥效果最好。因此，PS預防性給藥指征為：（1）出生體重<1250 g或者胎齡<32周；（2）未接受產前糖皮質激素治療；（3）證實胎兒存在肺成熟度差或PS缺乏；（4）存在RDS發(fā)病的高危因素時，預防用藥可放寬指征；早期給藥是治療NRDS成功的關鍵，一旦出現(xiàn)呼吸困難、呻吟應立即給藥，不要等到X線出現(xiàn)典型NRDS的改變，應用PS可以降低早產兒NRDS的發(fā)生率，減少上呼吸機時間，尤其對胎齡<32周的早產兒，應預防性用藥，減少NRDS發(fā)生。對極低及超低出生體重的早產兒肺透明膜病，生后2 h內用藥效果更佳[15-16]。歐美國家報道出生1～12 h給藥效果明顯優(yōu)于出生24 h以后給藥者[17]，生后早期搶救性給藥對預防的影響優(yōu)于后期給藥，越早使用PS，越有可能避免使用呼吸機。但有報道出生12 h內不同時間治療性給藥對NRDS的病死率沒有影響[18]。胎齡小于30周嚴重NRDS的早產兒PS使用后耗竭后晚期可重復使用PS，在短時間內改善肺氧合，但長期預后仍不容樂觀[19-20]。

3 給藥劑量

PS替代治療NRDS適合劑量有不同的研究報道，傳統(tǒng)劑量為50～100 mg/kg，但隨著臨床實踐應用不斷發(fā)現(xiàn)，預防治療每次100 mg/kg，搶救劑量每次200 mg/kg，而且200 mg/kg比100 mg/kg更有效[21]。楊杰等[22]研究報道，首劑PS為150～200 mg/kg比首劑50～100 mg/kg可增加治療成功率，縮短呼吸機治療時間，特別是SIMV治療時間，縮短用氧時間，降低并發(fā)癥發(fā)生，提高患兒生存質量；小劑量患兒需反復給藥，增加了肺部醫(yī)源性感染的機會。國外文獻[23]報道，PS劑量200 mg/kg比100 mg/kg，更能及時有效降低肺泡表面張力，使肺泡張開，進行有效的通氣及氧合，從而能在短時間內降低呼吸機參數(shù)?！缎律鷥汉粑狡染C合征-歐洲共識指南2010版》[14]更明確了對中重度RDS的治療，首劑200 mg/kg優(yōu)于100 mg/kg，提高存活率效果更佳。因此，PS替代治療NRDS劑量為200 mg/kg，但由于PS價格較貴，其在臨床的廣泛應用受到限制。

4 給藥次數(shù)

早年報道僅給藥1次，但療效不理想，現(xiàn)主張按需給藥。在給藥首劑PS后，如呼吸機參數(shù)茹吸入氧濃度（FiO2）大于0.5或者平均氣道壓（MAP）大于8 cm H2O，應重復給藥。根據(jù)國內外病例總結經驗，多數(shù)病例需要2～3次，最多可應用3～4次，間隔時間一般為10～12 h。

5 不良反應

用藥時有些患兒可能出現(xiàn)氣道一過性堵塞的表現(xiàn)，如青紫、心率減慢、血氧飽和度降低等，立即采用復蘇囊加壓給氧或接呼吸機進行機械通氣后癥狀消失；另外用藥時改變體位有利于藥液在肺內均勻分布，牽拉頸部，刺激迷走神經，可導致心率減慢或者心跳驟停。有學者認為應用肺表面活性物質之后出現(xiàn)肺血流改變與動脈導管開放、腦血流改變與腦室內出血，尤其在極低及超低出生體重兒，以及氣漏、繼發(fā)肺部感染等增加[24]；應用PS后使肺膨脹，肺血管阻力下降，肺血流增加，有可能造成肺間質和肺泡水腫，此時，可伴有PDA和左向右分流增加；應用PS后由于肺內血流增加，可出現(xiàn)一過性腦血流減少和體循環(huán)血壓下降，隨著血氧水平的提高，腦血流波動可能超過正常水平，若腦血流波動過大或血壓變化過大，可引起腦室內出血。但更多的研究顯示，表面活性物質治療期間，可有一過性低血壓和心動過緩，隨訪存活者中，沒有任何額外的神經系統(tǒng)缺陷，沒有嚴重ROP的增多。PS治療NRDS是安全有效的[25-26]。

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