席振創(chuàng)，王志蘊

瑞舒伐他汀上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路抑制阿霉素所致的心肌損傷的研究*

席振創(chuàng)，王志蘊

目的：探討沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Sirt1/NF-κB）信號通路在抗腫瘤藥阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷中的作用及瑞舒伐他汀鈣的干預(yù)效果。

阿霉素；信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1信號通路；心肌毒性損傷；瑞舒伐他汀

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:1029.)

阿霉素屬蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，通過阻斷拓撲異構(gòu)酶Ⅱ連接斷裂脫氧核糖核酸（DNA）的能力發(fā)揮抗腫瘤作用，對惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等疾病療效顯著。但阿霉素明顯的劑量依懶性心肌細胞毒性反應(yīng)，使其劑量和療程受到限制。心肌細胞線粒體內(nèi)膜富含心磷脂是阿霉素致心臟毒性的主要靶點。研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素與心磷脂具有高親和性，可與心磷脂緊密結(jié)合，在心肌細胞內(nèi)被線粒體還原酶類還原為半醌自由基，后者再與分子氧反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧自由基，損傷心肌及線粒體功能[1]。因此，長期阿霉素化療的患者，需聯(lián)合應(yīng)用一種既預(yù)防阿霉素心肌損傷，又不影響其抗腫瘤活性的藥物。瑞舒伐他汀是國際公認(rèn)的強效新型調(diào)脂藥，不僅能調(diào)血脂，還具有抗炎、抗氧化、逆轉(zhuǎn)斑塊負荷、改善內(nèi)皮功能、抗凝等諸多調(diào)脂外效應(yīng)。既往大規(guī)模臨床研究證實，瑞舒伐他汀能通過抗炎、抗氧化應(yīng)激機制保護缺血心肌再灌注損傷[2,3]，但能否通過抗氧化作用保護阿霉素所致心肌毒性損傷，國內(nèi)鮮見報道。本實驗通過建立阿霉素心肌損傷動物模型，旨在探討瑞舒伐他汀對阿霉素所致心肌毒性損傷的保護作用及其可能機制。

1 材料和方法

實驗材料：本研究于2014-04至2014-07納入4～6周齡健康雄性C57BL/6J小鼠30只，體重（18.2±3.3）g，購自山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心[動物合格證號：SCXK(魯)20130004，SPF（無特定病原體動物）級]。主要藥物和試劑：注射用鹽酸多柔比星（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：H33021980，規(guī)格：10 mg/瓶）；瑞舒伐他汀鈣（英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H20060406，規(guī)格：10 mg/片，7片/盒），研磨后用生理鹽水配置成懸液；PV9000免疫組化試劑盒、二氨基聯(lián)苯胺（DAB）過氧化物酶顯色試劑盒購自北京中山生物技術(shù)有限公司；兔抗小鼠沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（Sirt1）單克隆抗體、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）抗體均購自美國Immuno Way 公司；超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）試劑盒均購于南京建成科技有限公司，自動石蠟組織脫水機、包埋機及切片機（浙江金華科迪儀器設(shè)備有限公司制造），離心機型號5810R（德國Eppendorf公司）。

動物模型構(gòu)建及分組：30只C57BL/6J小鼠予普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)2天后，隨機分為三組：對照組、模型組和干預(yù)組，每組10只。干預(yù)組預(yù)先給予瑞舒伐他汀鈣懸液10 mg/（kg.d）灌胃，每天1次，共12天；模型組和對照組則在相同時間點給予等量的生理鹽水灌胃。第7天灌胃后2 h，干預(yù)組與模型組分別給予阿霉素（15 mg/kg）腹腔注射建立心肌損傷模型；對照組給予等量生理鹽水腹腔注射。建模后三組小鼠繼續(xù)同前方式喂養(yǎng)5天。

癥狀及體征觀察：建模后，密切觀察各組小鼠精神狀況、飲食、皮毛及存活率變化。

標(biāo)本采集及指標(biāo)檢測：第12天末次給藥后24 h處死全部小鼠，立即取心臟，用冷磷酸鹽緩沖液（PBS，137 mM NaCl, 2.68 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4，1.47 mM KH2PO4，pH7.4)沖洗后取心室部分，4%多聚甲醛（0.1M PBS，4 g多聚甲醛，pH7.4）固定，經(jīng)常規(guī)脫水，透明，石蠟包埋，切成5 μm的厚切片，供蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組化染色。

組織形態(tài)學(xué)觀察：切片經(jīng)常規(guī)HE染色處理后，光學(xué)顯微鏡下觀察心肌組織病理學(xué)改變。

心肌組織勻漿超氧化歧化酶活力和丙二醛含量的檢測：天平稱取0.1 g心尖部組織，剪碎加入0.9%的冷生理鹽水9 ml中用勻漿機制成10%組織勻漿，置入離心管1006×g（3000 r/min）離心10 min后輕取上清液，采用鄰苯三酚自氧化法測定SOD活力；硫代巴比妥酸顯色法測定MDA含量；具體步驟均參照試劑盒說明及有關(guān)文獻[4,5]。

免疫組化法測定心肌沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1單克隆抗體、核轉(zhuǎn)錄因子-κB蛋白表達：石蠟切片于室溫放置60 min后，經(jīng)二甲苯脫蠟、不同濃度梯度乙醇水化處理，用PBS液沖洗2次，每次5 min；將切片放入0.01 M枸櫞酸緩沖液微波爐沸騰熱修復(fù)抗原10 min，PBS液沖洗3次，每次5 min；正常10%山羊血清室溫濕盒封閉30 min，清除血清，滴加兔抗小鼠Sirt1單克隆抗體（或NF-κB抗體），4℃濕盒孵育過夜；次日移去一抗，PBS沖洗沖洗2次，每次10 min，滴加二抗工作液，室溫孵育30 min，移去二抗，PBS沖洗2次，每次10 min；切片上滴加辣根酶標(biāo)記鏈霉卵白素工作液（S-A/HRP），室溫孵育20 min，0.1 M PBS液沖洗3次，每次5 min；DAB顯色液顯色；蘇木精-伊紅復(fù)染1 min后，按常規(guī)石蠟切片制作方法脫水透明處理，中性樹脂封片，顯微鏡下分別觀察Sirt1、NF-κB陽性細胞數(shù)目及顯色強度并進行評分及采圖，計算各切片各個陽性細胞免疫組化評分。評分標(biāo)準(zhǔn)：A為陽性細胞數(shù)分級 0～1%=0、1～10%=1、10～50%=2、50～80%=3、80～100%=4；B為陽性細胞顯色強度分級0（陰性）、1（弱陽性）、2（陽性）、3（強陽性）。免疫組化評分= A×B。

統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

小鼠一般狀況：對照組小鼠體毛光滑、活動自如、飲食及攝食情況良好；模型組小鼠豎毛、活動遲緩、攝食量減少、呼吸急促、體重較對照組下降，2只小鼠死亡；干預(yù)組小鼠一般狀況好于模型組，小鼠攝食及飲水量尚可、體重較對照組減輕，未見小鼠死亡。

小鼠心肌組織病理學(xué)變化：光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，模型組小鼠心肌病理變化明顯，可見彌漫的心肌細胞腫脹變性，毛細血管擴張、周圍淋巴細胞浸潤，部分區(qū)域可見心肌纖維排列紊亂、甚至斷裂，心肌間質(zhì)水腫；干預(yù)組與模型組相比，心肌組織結(jié)構(gòu)改變明顯減輕，僅可見部分心肌間質(zhì)增寬、心肌纖維紊亂，局部少許淋巴細胞浸潤。圖1

圖1 光鏡下各組小鼠心肌組織病理改變（×200）

心肌組織勻漿超氧化歧化酶活力、丙二醛含量組間比較：模型組勻漿MDA含量顯著高于對照組（P＜0.05），SOD活力水平則低于對照組（P＜0.05）；與模型組比較，干預(yù)組小鼠心肌組織勻漿SOD活力水平增高（P＜0.05），MDA含量顯著降低（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。表1

表1 各組小鼠心肌組織丙二醛含量和超氧化物歧化酶活力水平比較

表1 各組小鼠心肌組織丙二醛含量和超氧化物歧化酶活力水平比較

注：與對照組比較*P＜0.05，與模型組比較△P＜0.05

組別 超氧化物歧化酶 (U/mg) 丙二醛(nmol/mg)對照組 124.11±9.18 8.40±0.23模型組 73.89±6.92* 11.59±0.35*干預(yù)組 92.35±5.61△ 9.31±0.55△

心肌沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1單克隆抗體、核轉(zhuǎn)錄因子-κB蛋白的表達： Sirt1蛋白主要在心肌細胞核內(nèi)表達（棕黃色顆粒為陽性表達），胞質(zhì)內(nèi)微量表達；NF-κB蛋白在核內(nèi)及胞漿均有表達（棕黃色顆粒為陽性表達）。心肌Sirt1蛋白陽性表達干預(yù)組[（4.90±1.19）%]較模型組[（2.00±0.93）%]和對照組[（3.40±1.35）%]顯著升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。心肌NF-κB蛋白陽性表達模型組[（5.75±2.19）%]較對照組[（2.00±1.15）%]和干預(yù)組[（3.30±1.16）%]明顯升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。圖2，3

圖2 免疫組化法檢測小鼠心肌沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1表達（×400）

圖3 免疫組化法檢測小鼠心肌核轉(zhuǎn)錄因子-κB蛋白表達（×400）

3 討論

心臟毒性為阿霉素的主要不良反應(yīng)，且多呈累積性和劑量依賴性，臨床表現(xiàn)為各種心電生理異常：全導(dǎo)聯(lián)低電壓、特異性ST改變、一過性心律失常或傳導(dǎo)阻滯，最終發(fā)展為心肌病、充血性心力衰竭。阿霉素心肌損傷機制目前尚未完全闡明，研究多集中在氧自由基釋放、線粒體損傷、鈣超載、細胞凋亡等方面，其中以對線粒體損傷引起的氧化應(yīng)激學(xué)說的研究最為廣泛。資料表明，阿霉素易引起心肌損傷源于其心磷脂高親和力[1,6]。心磷脂是心肌線粒體內(nèi)膜的主要成分，阿霉素可通過與心磷脂緊密結(jié)合，進入心肌細胞內(nèi)，經(jīng)過一系列電子傳遞反應(yīng)，釋放大量活性氧（ROS），如超氧陰離子、超氧自由基等。這些活性氧成分可不同程度的氧化心肌細胞膜、線粒體膜等生物膜的多價不飽和脂肪酸，影響膜通透性及流動性，最終破壞心肌細胞及線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，即脂質(zhì)過氧化作用[7]。MDA是生物膜脂質(zhì)過氧化的最終代謝產(chǎn)物，它在心肌組織中的含量變化可間接反映體內(nèi)氧自由基的含量及心肌氧化應(yīng)激損傷程度。SOD是體內(nèi)重要的超氧化物陰離子自由基天然清除劑，可清除過剩的活性氧保護細胞免受自由基損害，在損傷部位其含量明顯降低。EI-Aziz等[8]證實 ，阿霉素可誘導(dǎo)心肌氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致心肌細胞MDA含量顯著升高，SOD活力下降。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔注射阿霉素（15 mg/kg）后的小鼠，飲食、行為及精神狀態(tài)顯著異常；鏡下顯示心肌細胞腫脹明顯，周圍淋巴細胞浸潤、肌纖維排列紊亂，部分心肌可見核固縮等凋亡樣改變；心肌組織MDA含量明顯升高，SOD活力顯著降低，提示阿霉素致小鼠心肌脂質(zhì)過氧化加重、抗氧化能力降低，誘發(fā)心肌損傷。

瑞舒伐他汀是心血管疾病一級、二級預(yù)防治療中唯一能逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊負荷的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，且調(diào)脂效果顯著優(yōu)于同類他汀藥物[9]。它的調(diào)脂外多效性，特別是抗炎、抗氧化應(yīng)激作用近年來備受關(guān)注。臨床和實驗證據(jù)均表明，服用瑞舒伐他汀能顯著改善不同病因誘導(dǎo)的心肌損傷。劉科衛(wèi)等[10]研究不同劑量瑞舒伐他汀干預(yù)對急性心肌梗死擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)持續(xù)負荷劑量可明顯改善微循環(huán)、減輕炎癥因子等造成的心肌損傷。Dourado 等[11]通過建立Wistar大鼠心肌梗死模型，證實瑞舒伐他汀能顯著抑制心肌壞死，減少心肌梗死面積。研究還發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀對自身免疫性心肌炎、阿霉素心肌病、糖尿病心肌病均有保護作用[12,13]，但其預(yù)防心肌損傷的具體機制并未闡明。因此，探究瑞舒伐他汀對心肌損傷保護的詳盡分子機制成為近年研究熱點。Sirt1是從釀酒酵母中首次發(fā)現(xiàn)的高度依賴NAD+的組蛋白去乙酰化酶，與細胞增殖、分化、能量代謝、衰老和凋亡密切相關(guān)。近期研究表明[14]，Sirt1/NF-κB通路在炎癥和免疫介導(dǎo)的細胞損傷中發(fā)揮著重要作用，其可能機制為：Sirt1使炎癥中心NF-κB的P65亞基第310位賴氨酸去乙?；M而抑制整個NF-κB活性，使依賴于NF-κB激活轉(zhuǎn)錄的炎癥細胞因子釋放受阻，減輕炎癥反應(yīng)程度。他汀類藥物能通過上調(diào)Sirt1改善血管內(nèi)皮衰老程度[15]，是否也可通過上調(diào)Sirt1表達，進而抑制NF-κB及其下游炎癥相關(guān)因子的釋放保護阿霉素心肌損傷，國內(nèi)外研究甚少。

本實驗選用瑞舒伐他汀干預(yù)阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心肌損傷模型，探索心肌Sirt1、NF-κB蛋白表達變化規(guī)律，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)瑞舒伐他汀預(yù)處理能明顯減輕小鼠心肌病理形態(tài)變化（僅見部分毛細血管擴張、少許淋巴細胞浸潤），降低阿霉素誘導(dǎo)的心肌組織勻漿MDA含量，提高SOD活力，提示瑞舒伐他汀能通過提高SOD酶活力水平清除心肌內(nèi)過剩的氧自由基，削弱活性氧對心肌包膜的脂質(zhì)過氧化作用，穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)。同時，瑞舒伐他汀干預(yù)后，小鼠心肌Sirt1表達升高，NF-κB明顯下降，表明他汀上調(diào)了Sirt1的表達，并可能通過進一步抑制NF-κB的活性，終止了下游炎癥介質(zhì)釋放對心肌的炎性損傷。

綜上所述，瑞舒伐他汀對阿霉素性心肌損傷具有預(yù)防和保護作用，其機制可能與瑞舒伐他汀上調(diào)Sirt1/NF-κB通路抑制炎癥介質(zhì)釋放、抗氧化有關(guān)。因此，臨床接受阿霉素化療的腫瘤患者，特別是合并冠心病的老年患者，選擇瑞舒伐他汀早期干預(yù)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

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Rosuvastatin Up-regulating the Expression of Sirt1/NF-κB Signal Pathway and Inhibiting Doxorubicin-induced Cardiotoxicity Injury in Experimental Mice

XI Zhen-chuang, WANG Zhi-yun.
The Sixth Department of Internal Medicine, Aff i liated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan (250000), Shandong, China

WANG Zhi-yun, Email: jiangjun567567@163.com

Objective: To investigate the effects of rosuvastatin for up-regulating the expression of Sirt1/NF-κB signal pathway and inhibiting doxorubicin (DOX)-induced cardiotoxicity injury in experimental mice.Methods: A total of 30 male C57 BL/6J mice at (4-6) weeks of age were randomly divided into 3 groups. Treatment group, the mice received intra-gastric rosuvastatin for 7 days, followed by intra-peritoneal injection of DOX 15mg/kg to induce the cardiotoxicity injury, and then received rosuvastatin for another 5 days. Model group, the mice received intra-peritoneal injection of DOX 15mg/kg to induce the cardiotoxicity injury, and then received intra-gastric normal saline for the same volume. Control group, the mice received intra-gastric normal saline for the same volume. n=10 in each group. The mice were killed at 12 days after treatment. The pathological change in myocardial tissue was observed by HE staining, the myocardial oxidative stress indexes of malonadehyde (MDA) level and super oxide dismutase (SOD) activity were measure by theoperating kits and the protein expression of Sirt1/NF-κB was examined by immunohistochemistry.Results: Compared with Control group, Model group had obviously increased levels of MDA, NF-κB and decreased SOD activity, Sirt1 level, all P＜0.05; the mice in Model group showed disordered myocardial structure with inf l ammatory cell inf i ltration. Compared with Model group, Treatment group had obviously decreased levels of MDA, NF-κB (while they were still higher than Control group), and increased SOD activity, Sirt1 level, all P＜0.05; the mice in Treatment group showed intact myocardial structure with much less edema and lymphocyte inf i ltration.Conclusion: Sirt1/NF-κB signal pathway was involved in DOX-induced cardiotoxicity injury in experimental mice, rosuvastatin could protect the injury via up-regulating the expression of Sirt1/NF-κB signal pathway.

Doxorubicin; Sirt1signal pathway; Cardiotoxicity injury; Rosuvastatin

2014-09-13）

（編輯：許菁）

山東省自然科學(xué)基金面上項目（ZR2010HM084）

250000 山東省濟南市，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 濟南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院

席振創(chuàng) 碩士研究生 主要從事心血管病基礎(chǔ)與臨床研究 Email：374338918@qq.com 通訊作者：王志蘊 Email：jiangjun567567@163.com

R54

A

1000-3614（2014）12-1029-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.12.017

方法：將30只4～6周齡雄性C57BL/6J小鼠隨機分為對照組、模型組和干預(yù)組，每組各10只。干預(yù)組預(yù)先給予瑞舒伐他汀鈣稀釋灌胃7天后，干預(yù)組和模型組分別給予阿霉素15 mg/kg腹腔注射建立心肌損傷模型，建模后干預(yù)組繼續(xù)瑞舒伐他汀干預(yù)5天，同時模型組與對照組給予等量生理鹽水灌胃。12天后，處死全部小鼠取心臟組織，多聚甲醛固定，經(jīng)石蠟包埋、切片、蘇木精-伊紅（HE）染色后，觀察各組小鼠心肌病理變化；取心肌組織勻漿檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活力；免疫組化法測各組小鼠心肌Sirt1/NF-κB表達水平。

結(jié)果：與對照組相比，模型組心肌勻漿MDA含量、心肌組織NF-κB水平均明顯升高，勻漿SOD活力、心肌組織Sirt1水平均顯著降低（P＜0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且心肌結(jié)構(gòu)紊亂、炎癥細胞浸潤明顯；與模型組比較，干預(yù)組MDA含量、NF-κB水平均明顯下降但仍高于對照組，勻漿SOD活力、心肌Sirt1水平均升高（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且心肌結(jié)構(gòu)完整、細胞水腫及淋巴浸潤明顯減少。

結(jié)論：Sirt1/NF-κB信號通路參與了阿霉素誘導(dǎo)的心肌損傷過程，瑞舒伐他汀能通過上調(diào)該信號通路保護阿霉素所致的心肌毒性損傷。