廖進梁曉陽綜述，陳禮剛審校（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

創(chuàng)傷性癲癇的治療進展

廖進梁曉陽綜述，陳禮剛審校
（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000）

創(chuàng)傷性癲癇（posttraumatic epilepsy，PTE）是由顱腦損傷（traumatic brain injury,TBI）引起的癲癇發(fā)作,發(fā)病機制復(fù)雜，以神經(jīng)元損傷為主，免疫、炎癥、代謝和內(nèi)分泌等多因素參與其中，共同對神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)進行干擾，改變神經(jīng)元的生物電活動[1]，導(dǎo)致患者反復(fù)出現(xiàn)創(chuàng)傷后癲癇發(fā)作（posttraumatic seizure,PTS）。相對于其他原因所致癲癇，PTE的治療難度大，PTS控制效果差,使病情更趨復(fù)雜化，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后和生活質(zhì)量，迫切需要提高PTE的治療效果。本文旨在簡要介紹近年來在PTE的藥物治療、手術(shù)治療以及其他治療方面所取得的進展,為臨床醫(yī)師治療PTE提供參考。

1 藥物治療

PTE的藥物治療與其他原因所致癲癇相同，即根據(jù)發(fā)作的類型選用合適的抗癲癇藥物（antiepileptic drugs,AEDs），強調(diào)服藥的規(guī)律性，依從性，但PTE的藥物治療效果較差。近年來無論是在臨床還是在動物實驗方面抗癲癇藥物的研發(fā)都取得了很大的進展，為PTE的治療帶來了希望。

1.1 新型AEDs

目前對PTE患者一般首先選擇AEDs治療。AEDs根據(jù)其作用機制和上市時間的先后可分為傳統(tǒng)AEDs和新型AEDs[2]。奧卡西平是一種新型AEDs,為卡馬西平的10-酮衍生物，誘導(dǎo)肝藥酶的作用微弱，無藥物代謝的自身誘導(dǎo)作用，耐受性良好，作用原理是阻斷電壓依賴性鈉通道[3]。近年來用于PTE的治療取得了良好的效果。孫曉英[4]報道124例PTE患者，分為奧卡西平治療組、丙戊酸鈉治療組、聯(lián)合組，結(jié)果顯示奧卡西平組治療總有效率為86.1%，明顯高于丙戊酸鈉組（65.0%）。定期監(jiān)測血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖均顯示在正常范圍內(nèi)，僅有頭暈、嗜睡、惡心等輕度不良反應(yīng)。

1.2 非甾體抗炎藥物

塞來昔布是一種非甾體抗炎藥物，作用機制為選擇性地抑制環(huán)氧合酶-2，減少前列腺素E2的生成，發(fā)揮抗炎作用。W eischerM等[5]研究顯示塞來昔布能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性和氧化應(yīng)激，減少白細(xì)胞的滲出和細(xì)胞因子的釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞的退變。Jung KH等[6]在成年大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中顯示塞來昔布治療組癲癇發(fā)作的持續(xù)時間和頻率明顯減少,明顯降低了海馬神經(jīng)細(xì)胞的退變和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，同時抑制門區(qū)異位顆粒細(xì)胞和CA1區(qū)新膠質(zhì)細(xì)胞的生成，明顯減輕了引起癲癇的相關(guān)病理改變。

1.3 新型免疫學(xué)制劑

Fabene等[7]認(rèn)為整合素α4β1和選擇素配體PSGL-1是腦血管中白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互粘連的媒介之一，它們可以促進白細(xì)胞的滲出，加劇腦組織的炎癥反應(yīng)和破壞血腦屏障，導(dǎo)致癲癇發(fā)生。Fabene等[7]在小鼠癲癇模型中腹腔內(nèi)注射α4整合素特異性單克隆抗體，結(jié)果顯示癲癇發(fā)作的潛伏期、發(fā)作的持續(xù)時間與對照組相比沒有明顯改變，但癲癇發(fā)作的頻率明顯下降，組織切片顯示減輕了血腦屏障的破壞和神經(jīng)細(xì)胞的退變。由此說明用α4整合素特異性單克隆抗體治療顱腦損傷有助于減輕導(dǎo)致癲癇發(fā)作的相關(guān)病理改變。

1.4 細(xì)胞因子

目前研究顯示多種細(xì)胞因子與PTE的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）主要由腎臟分泌，可以促進骨髓中紅系細(xì)胞的增殖和分化，促進紅細(xì)胞的生成。Siren AL等[8]研究顯示EPO對腦組織有神經(jīng)營養(yǎng)、抗凋亡、抗氧化、抗炎等多種作用。Chu K等[9]在癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠模型中顯示EPO能減少癲癇發(fā)作的頻率和持續(xù)時間，減輕血腦屏障的破壞和神經(jīng)退變，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，減少海馬門區(qū)異位顆粒細(xì)胞的產(chǎn)生。Paradiso等[10]認(rèn)為神經(jīng)營養(yǎng)因子有減輕組織細(xì)胞損傷和增強神經(jīng)組織修復(fù)的功能，有利于預(yù)防癲癇的發(fā)生。Paradiso等在成年大鼠癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中顯示成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast grow th factor-2，F(xiàn)GF-2）和腦源性神經(jīng)生長因子（brain derived neurotrophic factor,BDNF）可以減少癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，但這些研究目前還限于動物實驗水平，逐漸轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，還有很多關(guān)鍵性問題需要解決。

1.5 PTE的藥物預(yù)防

對于TBI病人目前尚沒有特殊方法預(yù)防PTE。W illmore等[11]治療了404例TBI病人，分為靜脈應(yīng)用苯妥英鈉組和安慰劑組，維持血藥濃度在正常范圍之內(nèi)，進行雙盲評估，結(jié)果顯示苯妥英鈉對控制創(chuàng)傷后三周內(nèi)的癲癇發(fā)作有效,但一年后PTE的發(fā)生率在兩組病人之間沒有差異，由此說明抗癲癇藥物對預(yù)防PTE的發(fā)生可能沒有幫助。

2 手術(shù)治療

對于藥物治療無效的PTE患者目前可采用手術(shù)治療，近年來在PTE的術(shù)前定位、開顱手術(shù)治療、神經(jīng)刺激術(shù)等方面都取得了一定的進展，使越來越多的藥物難治性PTE患者受益。

2.1 開顱手術(shù)治療

術(shù)前和術(shù)中癲癇灶的定位是選擇手術(shù)適應(yīng)癥和手術(shù)成功的關(guān)鍵。神經(jīng)影像學(xué)的進步，功能核磁共振（fMRI）、PET、SPECT、腦磁圖、視頻腦電圖、皮層腦電圖等的發(fā)展，使癲癇灶的定位更加精確。Jafari-Khouzani等[12]回顧性分析了46例因顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇行手術(shù)治療的病人，以術(shù)中皮層腦電圖和深部電極定位為標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前的海馬、杏仁核、殼核、丘腦的SPECT分析的定側(cè)準(zhǔn)確率分別為91%、87%、67%、61%。錢若兵等[13]報道應(yīng)用腦電圖時間分辨率高、功能核磁共振空間分辨率高的特點，將兩者結(jié)合起來進行癲癇灶的術(shù)前定位，結(jié)果顯示在13例難治性癲癇患者中9例患者與術(shù)中皮層腦電圖結(jié)果高度吻合，4例患者在功能磁共振上的激活區(qū)大于皮層電極定位的癲癇灶，但最強的激活區(qū)仍與皮層腦電圖一致。

目前癲癇常用的手術(shù)方式有腦皮質(zhì)切除術(shù)、前顳葉切除術(shù)、選擇性杏仁核-海馬切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)、胼胝體切開術(shù)、多處軟腦膜下橫纖維切斷術(shù)等。

作者認(rèn)為對正規(guī)藥物治療無效的難治性PTE患者應(yīng)積極進行術(shù)前檢查，進行術(shù)前評估，尋求手術(shù)治療。難治性PTE患者顱內(nèi)往往有多發(fā)影像學(xué)可見的病灶或腦電圖顯示為雙側(cè)半球癇性放電，目前多數(shù)學(xué)者建議根據(jù)術(shù)前檢查及術(shù)中所見采用多種手術(shù)方式聯(lián)合治療。王博[14]報道35例PTE患者，術(shù)中根據(jù)病情行瘢痕及周圍皮層切除術(shù)、胼胝體切開術(shù)、前顳葉切除術(shù)、多處軟腦膜下橫纖維切斷術(shù)等多種術(shù)式的不同組合，術(shù)后隨訪6個月～3年，31例病人有明顯好轉(zhuǎn)，提示多種手術(shù)方式聯(lián)合治療PTE安全有效。

2.2 迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagusnervestimulation,VNS）

當(dāng)藥物治療無效或患者有多發(fā)的癲癇灶或者癲癇灶難以定位時，近年來采用VNS治療，取得了一定的療效，已經(jīng)在很多醫(yī)療機構(gòu)開展。Meneses等[15]對6例難治性癲癇病人行VNS治療，結(jié)果顯示所有病人的癲癇發(fā)作頻率均明顯下降，2例病人下降40%～50%，其余四例病人均下降≧80%。Elliott等[16]評估了110例開顱手術(shù)失敗后行VNS治療的癲癇病人，結(jié)果顯示VNS治療明顯降低了癲癇發(fā)作的持續(xù)時間和頻率，而之前的手術(shù)史并不影響VNS的治療效果，隨訪觀察顯示VNS的治療效果隨著時間延長而逐漸增強。Ben-Menachem等[17]總結(jié)了VNS的常見并發(fā)癥有:感染、聲帶麻痹、面肌無力、心動過緩、心搏驟停、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等，但總體發(fā)生率均較低，一般通過隨訪觀察或者適當(dāng)下調(diào)刺激參數(shù)后癥狀改善或消失。但目前對于刺激的頻率、刺激時間、脈沖寬度及強度仍存在爭議，治療效果尚需長期的隨訪觀察。

2.3 腦深部刺激術(shù)（deepbrain stimulation，DBS）

動物實驗研究以及對調(diào)控癲癇發(fā)生和發(fā)展的神經(jīng)生理過程認(rèn)識的進步，促使人們開始選擇腦部各種靶組織進行調(diào)控刺激來控制癲癇發(fā)作。近年來DBS在臨床應(yīng)用中取得了一定的效果，已在歐洲國家廣泛開展應(yīng)用，最常用的刺激靶組織是丘腦前核、底丘腦核、丘腦中央正中核、海馬、小腦、致癇灶等。根據(jù)靶組織的不同，DBS的抗癲癇機制可分為癲癇放電的門控機制和對致癇灶的直接抑制作用?；咨窠?jīng)節(jié)參與皮層-基底節(jié)環(huán)路，與癲癇放電的擴散和傳播有密切的關(guān)系。Tykocki[18]對海馬進行電刺激誘發(fā)癲癇發(fā)作模型，觀察到底丘腦核、紋狀體、丘腦、蒼白球的活動明顯增強，提示這些組織在癲癇放電的傳播中起著重要的作用。LeeKJ等[19]報道15例難治性癲癇病人行雙側(cè)丘腦前核DBS電極植入術(shù)，術(shù)后平均隨訪27個月，監(jiān)測癲癇發(fā)作次數(shù)，結(jié)果顯示與術(shù)前相比癲癇發(fā)作次數(shù)平均下降70.4%，而癲癇發(fā)作類型與DBS的抗癲癇作用之間并沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)性，提示尚需要長期的大宗病例隨訪。DBS的副作用主要由植入電極的手術(shù)和電極刺激所引起，主要有感染、顱內(nèi)出血、電極的錯放、移位和斷裂等[20]。

3 其他療法

3.1 低溫療法

研究證明低溫可以改善TBI后病人腦部的炎癥反應(yīng)，激活對人體有益的信號通路，改善TBI后病人的認(rèn)知功能，Atkins等[21]用大鼠側(cè)方液震腦損傷模型（lateral fluid-percussionmodelofbrain injury,FPI）研究低溫對降低癲癇易感性的效果，結(jié)果顯示低溫使γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)拮抗劑戊四氮誘發(fā)的癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，由此可見低溫可作為TBI病人預(yù)防癲癇發(fā)作的一種有效方法。

3.2 中醫(yī)中藥療法

中藥川芎嗪具有行氣活血的作用，研究發(fā)現(xiàn)在缺血性腦病中，川芎嗪具有很好的腦保護作用及抗血管痙攣作用[22]，孫威等[23]進一步在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能夠顯著減少TBI后腦組織中氧自由基的生成，同時緩解腦水腫。黃濤等[24]用川芎嗪輔助AEDs治療PTE28例結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用川芎嗪可顯著提高PTE的治療效果。

耳針療法是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的針刺療法，能夠增強人體副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能，HeW等[25]在動物實驗和臨床實驗中均發(fā)現(xiàn)耳電針療法能夠減少癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

4 展望

創(chuàng)傷后癲癇的發(fā)病機制尚未完全明確，涉及炎癥、神經(jīng)細(xì)胞退變、海馬硬化、膠質(zhì)細(xì)胞增生、門區(qū)異位顆粒細(xì)胞增生、細(xì)胞因子、興奮性氨基酸、苔蘚纖維發(fā)芽等多個方面，發(fā)病機制復(fù)雜，目前尚無任何一種方法可同時針對上述各個環(huán)節(jié)。盡管近年來在AEDs的研發(fā)、致癇灶術(shù)前定位、手術(shù)方式、各種腦刺激術(shù)的研究方面都取得了很大的進展，但仍存在一些問題:①尚未發(fā)現(xiàn)提示癲癇發(fā)生的生物標(biāo)志物或生化指標(biāo)，預(yù)測癲癇發(fā)生的可能性和評價治療效果；②VNS和DBS治療尚處于初步階段，需要長期隨訪遠(yuǎn)期治療效果和并發(fā)癥，尤其是關(guān)于DBS治療的最佳靶點、刺激參數(shù)還存在較大爭議；③致癇灶術(shù)前定位方法復(fù)雜且費用昂貴，難以在基層醫(yī)院開展，研發(fā)方便、快捷、準(zhǔn)確的癲癇灶定位方法將是未來的研究熱點。

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（2013-10-09收稿）

R742.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.031

廖進（1987-），男，住院醫(yī)生，碩士生，E-mail:286-839652@qq.com