李晶，韓雅玲，陳紹良，曾秋棠，馬業(yè)新，江洪，王效增，李毅，徐凱

他汀類藥物抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能的作用在心血管及腎臟疾病的治療中已得到廣泛應(yīng)用[1]。2010年歐洲血運(yùn)重建指南將他汀類藥物推薦為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)的預(yù)防用藥(ⅠA類)[2]。但近期一些研究對(duì)他汀能否預(yù)防CIAKI的發(fā)生上仍存在較大爭(zhēng)議[3-8]，且有研究認(rèn)為，他汀可能通過(guò)抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來(lái)阻礙近端腎小管對(duì)蛋白的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[9]。因此，本研究納入2型糖尿病(T2DM)合并CKD 2期[估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)60～89ml/(min·1.73m2)的患者]，選取目前市場(chǎng)上調(diào)脂作用最強(qiáng)的他汀類藥物瑞舒伐他汀[10]進(jìn)行圍術(shù)期干預(yù)治療，通過(guò)監(jiān)測(cè)圍術(shù)期血清肌酐值(Scr)、尿肌酐、尿微量白蛋白值的變化，探討介入診治圍術(shù)期短期應(yīng)用瑞舒伐他汀是否增加患者蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)他汀藥物在腎臟疾病中應(yīng)用的安全性，客觀評(píng)估其對(duì)腎臟損害的可能性。

1 資料與方法

1.1 研究類型 瑞舒伐他汀預(yù)防T2DM合并輕中度腎功能不全患者急性腎功能損害的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究(rosuvastatin prevent contrastinduced acute kidney injury in patients with diabetes concomitant with mild to moderate renal insufficiency，TRACK-D)[11][美國(guó)國(guó)立健康研究所(NIH)研究注冊(cè)號(hào)：NCT00786136]，由沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科韓雅玲教授設(shè)計(jì)并牽頭，于2008年12月－2011年10月入選國(guó)內(nèi)53家中心行冠脈造影或外周血管造影以及介入治療的T2DM合并輕度中度腎功能不全患者2998例[12]。本研究為TRACK-D研究的子課題。

1.2 研究對(duì)象 本研究選取TRACK-D研究中的T2DM合并CKD 2期患者2360例，其中瑞舒伐他汀組1185例，對(duì)照組1175例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②擬行冠脈或外周血管介入診治[包括冠脈造影、左心室造影或外周血管造影，或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和外周血管介入治療]；③T2DM；④CKD 2期[eGFR：60～89ml/(min.1.73m2)]；⑤至少14d內(nèi)未用他汀類藥物、氨茶堿、前列腺素E1、冠心蘇合丸等藥物；⑥所有患者接受介入診治術(shù)前48h停用二甲雙胍，術(shù)中均選用等診對(duì)比劑(contrast media，CM)；⑦入選后如行擇期二次PCI需等待1周以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有他汀類藥物或?qū)Ρ葎┻^(guò)敏史；②1型糖尿病；③酮癥酸中毒；④乳酸酸中毒；⑤CKD 1期或4期以上[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)或eGFR<30ml/(min·1.73m2)]；⑥急性ST段抬高型心肌梗死；⑦紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)，不能平臥24h以上；⑧入選前14d內(nèi)接受過(guò)CT血管造影(CTA)、MRI造影等應(yīng)用對(duì)比劑的相關(guān)檢查；LDL-C<1.82mmol/L(70mg/dl)；肝功能異常，ALT>正常值上限3倍；甲狀腺功能明顯異常；單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄>70%，雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄>50%。

1.3 研究方案及實(shí)施 TRACK-D研究經(jīng)沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心協(xié)作的臨床試驗(yàn)。遵循GCP標(biāo)準(zhǔn)，所有患者參與研究前均簽署書面知情同意書。本子課題為開放性研究，未設(shè)盲。瑞舒伐他汀組患者入選開始每晚頓服瑞舒伐他汀10mg(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司)，術(shù)前至少服用2劑，術(shù)后3劑，連續(xù)應(yīng)用5劑以上；對(duì)照組術(shù)前至術(shù)后72h內(nèi)不服用任何他汀類藥物。72h后，兩組均可使用他汀類藥物且種類不限。診斷性造影及介入治療均按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，對(duì)術(shù)式及手術(shù)時(shí)間不做限制。所有患者行診斷性造影及介入治療術(shù)中，CM均選用碘克沙醇(商品名：威視派克，100ml/瓶，通用電氣藥業(yè)上海有限公司，2007年ACC/AHA/SCAI及2009年ACC/AHA聯(lián)合更新PCI指南對(duì)CKD患者作為ⅠA類推薦)。臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情進(jìn)行評(píng)估，由臨床醫(yī)生自行決定患者是否進(jìn)行水化，如實(shí)施水化，則按下列方案進(jìn)行：術(shù)前3～12h至術(shù)后6～24h以1.0～1.5ml/(kg·h)的速度經(jīng)靜脈給予生理鹽水。

1.4 觀察指標(biāo) 本子課題主要觀察定量指標(biāo)尿微量白蛋白、尿白蛋白排泄率(rate of concentrations of albumin to creatinine，ACR)，同時(shí)檢測(cè)入選時(shí)及術(shù)后72h血清肌酐(Scr)、eGFR、總膽固醇(TC)、LDL-C，并同時(shí)觀察大課題CIAKI的發(fā)生率。

1.5 研究中的相關(guān)定義 ①eGFR：應(yīng)用改良后適合中國(guó)人的腎臟病飲食修正公式，成年男性eGFR[ml/(min.1.73m2)]=175×Scr(mg/d l)－1.234×年齡－0.179；成年女性e G F R[m l/(min.1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179×0.79(Scr 1mg/dl=88.4μmol/L)。②CIAKI：將血管內(nèi)注射CM后72h內(nèi)Scr較基線值升高44.2μmol/L(0.5mg/dl)或比基礎(chǔ)值升高25%作為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。③急性腎衰竭(ARF)：定義為腎功能急劇惡化，Scr升高>176.8μmol/L(2mg/dl)[13]。④T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：有T2DM癥狀，如多飲、多食、多尿和體重減輕和任意時(shí)間血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或糖耐量2h血糖≥11.1mmol/L(需重復(fù)確認(rèn)一次)；無(wú)T2DM上述癥狀者需在另一天復(fù)查一次血糖達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)(2次均達(dá)標(biāo)方可確診)。⑤CKD分期定義：1期，eGFR正常，eGFR≥90ml/(min·1.73m2)；2期，eGFR輕度降低，60ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤89ml/(min·1.73m2)；3期，eGFR中度降低，30ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤59ml/(min·1.73m2)；4期，eGFR重度降低，15ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤29ml/(min·1.73m2)；5期，終末期腎臟病，eGFR<15ml/(min·1.73m2)。⑥貧血：是指人體外周血紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見(jiàn)的臨床癥狀。由于紅細(xì)胞容量測(cè)定較復(fù)雜，臨床上常以血紅蛋白(Hb)濃度來(lái)代替。成年男性Hb<120g/L，成年女性(非妊娠)Hb<110g/L。

1.6 資料收集與隨訪 由負(fù)責(zé)入選的醫(yī)生填寫病例報(bào)告表，記錄患者一般臨床資料及介入治療資料。由專人在介入診治術(shù)后1個(gè)月通過(guò)電話、門診或再住院對(duì)患者病情進(jìn)行臨床隨訪，隨訪內(nèi)容為術(shù)后1個(gè)月NYHA心功能分級(jí)，全因死亡及藥物不良反應(yīng)。完成1個(gè)月的臨床隨訪后，將病例報(bào)告表填寫完整，由中國(guó)臨床研究基金會(huì)(CCRF，臨床研究協(xié)調(diào)和數(shù)據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu))進(jìn)行原始資料的收集、核查，并錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。研究入選結(jié)束后，對(duì)發(fā)生終點(diǎn)事件的病例，再由CCRF通過(guò)組織獨(dú)立的臨床事件評(píng)審委員會(huì)進(jìn)行臨床事件評(píng)審核定，以便進(jìn)一步確定其真實(shí)性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。所有統(tǒng)計(jì)分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床基線資料 瑞舒伐他汀組及對(duì)照組患者在年齡、性別、危險(xiǎn)因素、住院期間合并用藥等方面基本相似(表1)。大課題及本研究的患者納入流程見(jiàn)圖1。

2.2 介入診治前后的腎功能及血脂變化 兩組患者基線及術(shù)后Scr、eGFR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組血清LDL-C基線水平相似，但瑞舒伐他汀組術(shù)后72h時(shí)LDL-C較對(duì)照組明顯降低(P<0.01，表2)。

2.3 尿微量白蛋白 兩組患者基線尿微量白蛋白水平相似(P=0.27)，術(shù)后兩組患者尿微量白蛋白差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08，表3)。

2.4 CIAKI的發(fā)生率 瑞舒伐他汀組中，18例患者PCI術(shù)后72h內(nèi)Scr≥44.2μmol/L(≥0.5mg/dl)或較基線升高≥25%，CIAKI的發(fā)生率為1.5%；對(duì)照組有40例患者發(fā)生CIAKI，發(fā)生率為3.4%，明顯高于瑞舒伐他汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 兩組患者的臨床基線情況Tab.1Baseline data of patients in two groups

表2 介入診治前后的腎功能及血脂變化(x±s)Tab.2Renal function and serum lipoproteins before and after interventional treatment (x±s)

表3 患者介入診治術(shù)后尿蛋白變化情況(x±s)Tab.3Urinary protein changes after interventional treatment(x±s)

2.5 臨床隨訪 介入診治術(shù)后30d隨訪發(fā)現(xiàn)，心功能惡化1級(jí)以上及全因死亡兩組有明顯差異(P<0.05，表4)。

2.6 藥物不良反應(yīng) 瑞舒伐他汀組有13例發(fā)生藥物不良反應(yīng)(發(fā)生率1.0%)，包括：術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶增高10例，皮疹3例，胃腸道反應(yīng)1例；對(duì)照組有15例發(fā)生藥物不良反應(yīng)(發(fā)生率1.3%)，包括術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶增高12例，皮疹3例，下肢浮腫1例。兩組患者不良事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.71)。

表4 兩組患者30天臨床隨訪不良事件評(píng)定[n(%)]Tab.4Adverse events occurred during a 30-day clinical follow-up [n(%)]

3 討 論

目前，藥物誘導(dǎo)的蛋白尿備受臨床關(guān)注，特別是他汀所致的持續(xù)性蛋白尿給臨床醫(yī)生帶來(lái)很大困惑。本研究主要采用目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上降低LDL-C作用最強(qiáng)的瑞舒伐他汀，觀察他汀類藥物對(duì)T2DM合并輕中度腎功能不全患者尿蛋白的影響。入選患者均為T2DM合并CKD 2期患者。該人群的選擇主要考慮中國(guó)人群中約9.7%的人群患有T2DM[15]。既往研究表明T2DM是CIAKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16-17]，腎功能不全是介入診治術(shù)后預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素[18]。在T2DM基礎(chǔ)上再次合并腎功能損害時(shí)CIAKI的危險(xiǎn)性倍增[19]，在此類CIAKI發(fā)病的高危人群中觀察圍術(shù)期尿蛋白的變化情況，可為臨床醫(yī)生在應(yīng)用他汀中存在的迷惑指明方向。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者尿微量白蛋白基線相似，瑞舒伐他汀組圍術(shù)期應(yīng)用瑞舒伐他汀10mg/d，連續(xù)服用5d，在介入診治術(shù)后尿微量白蛋白未見(jiàn)增加，相反呈明顯下降趨勢(shì)。本研究結(jié)果還提示，圍術(shù)期應(yīng)用瑞舒伐他汀可顯著降低CIAKI的發(fā)生率(P<0.01)。分析其原因，瑞舒伐他汀除具有調(diào)節(jié)血脂作用外，還具有重要的非依賴調(diào)脂的腎保護(hù)作用。其作用機(jī)制主要有：①通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸(MVA)的代謝途徑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的生物合成，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少，從而反饋上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達(dá)，促進(jìn)血漿中LDL清除，降低LDL水平，減少腎臟系膜區(qū)和小管間質(zhì)中脂蛋白的沉積，同時(shí)降低腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)壓，改善腎臟局部異常的血液流變學(xué)指標(biāo)。因此，瑞舒伐他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平間接地對(duì)腎臟產(chǎn)生多方面保護(hù)作用[20]。②通過(guò)抑制MVA代謝途徑中間產(chǎn)物(特別是非甾醇類異戊二烯)的合成，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成和分泌并促進(jìn)降解。MVA及其衍生物葡萄糖-6-磷酸去氫鹍(GGPD)是細(xì)胞由G1-S期轉(zhuǎn)化完成DNA合成所必需的[21]。瑞舒伐他汀可阻斷MVA合成途徑的起點(diǎn)，通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑－P21蛋白的表達(dá)而使細(xì)胞周期停滯在G1期，從而達(dá)到抑制腎小管上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增生，起到預(yù)防腎小球硬化，保護(hù)腎功能的目的。③瑞舒伐他汀還可通過(guò)減少氧化應(yīng)激，刺激上調(diào)一氧化氮合酶，增加一氧化氮生物利用度，從而改善內(nèi)皮功能。

綜上所述，本研究通過(guò)在T2DM合并輕度腎功能不全患者中圍術(shù)期應(yīng)用瑞舒伐他汀，結(jié)果證實(shí)，瑞舒伐他汀可降低血脂水平，降低此類患者CIAKI的發(fā)生，并且未增加尿蛋白的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究也存在一定的局限性：未進(jìn)行雙盲及安慰劑對(duì)照，可能會(huì)造成一定的偏倚。

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