韓雅玲

韓雅玲，中國(guó)工程院院士，著名心血管病專(zhuān)家，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)兼全軍心血管病研究所所長(zhǎng)、心血管內(nèi)科主任，兼任美國(guó)心臟學(xué)院(FACC)院士、歐洲心臟協(xié)會(huì)(FESC)院士；中華心血管病學(xué)會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)、全軍心血管內(nèi)科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事、全軍醫(yī)學(xué)科技委員會(huì)常委和內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域委員會(huì)副主任委員，《中華心血管病雜志》、《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志》、《中華保健醫(yī)學(xué)雜志》和《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》副主編及歐洲Cardiovascular Therapeutics等雜志副主編。以第一完成人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)重點(diǎn)基金、國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、軍隊(duì)“十五”、“十一五”重點(diǎn)攻關(guān)課題、軍事醫(yī)學(xué)專(zhuān)項(xiàng)攻關(guān)課題等30余項(xiàng)科研課題。以第一作者獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、軍隊(duì)醫(yī)療成果一等獎(jiǎng)2項(xiàng)、遼寧省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，以及軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)、遼寧省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。發(fā)表論文300余篇，其中SCI論著90余篇，主編專(zhuān)著10部。主要學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)和技術(shù)專(zhuān)長(zhǎng)為復(fù)雜危重缺血性心臟病的介入治療和抗血栓治療。

對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CIAKI)是指血管內(nèi)途徑應(yīng)用含碘對(duì)比劑后出現(xiàn)的急性腎功能損害。隨著心臟介入診治技術(shù)的日益普及，CIAKI已成為心血管疾病介入診療圍術(shù)期并發(fā)癥防治研究的熱點(diǎn)。CIAKI臨床危害極大，可增加腎衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并造成住院時(shí)間延長(zhǎng)和住院費(fèi)用增加，但其發(fā)病多無(wú)明顯的臨床癥狀和體征，易被臨床醫(yī)生忽視。對(duì)介入術(shù)后患者進(jìn)行連續(xù)的腎功能監(jiān)測(cè)有助于提高CIAKI的檢出率。介入術(shù)前進(jìn)行CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并對(duì)高危患者給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，可望減少CIAKI的發(fā)病率。根據(jù)目前已有的臨床證據(jù)，水化治療對(duì)預(yù)防CIAKI明確有效，但其他藥物治療的療效并不確切。一項(xiàng)由國(guó)內(nèi)53家醫(yī)院參與的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，心血管介入診療圍術(shù)期患者接受短期他汀治療可有效減少CIAKI的發(fā)生率，為他汀預(yù)防高危患者CIAKI提供了新思路。

造影劑；腎功能不全，急性；羥甲基戊二?；鵆oA還原酶抑制劑

對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)是指血管內(nèi)途徑應(yīng)用含碘對(duì)比劑(contrast medium，CM)后出現(xiàn)的急性腎功能損害[1]。隨著心臟介入診治技術(shù)的日益普及，CIAKI的重要性日漸凸顯。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CIAKI目前已成為介入診治術(shù)后的第三大并發(fā)癥[2-4]，也是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5]。一旦發(fā)生CIAKI，不僅會(huì)增加患者腎衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，而且會(huì)顯著延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。因此，如何防治CIAKI已成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問(wèn)題。

1 CIAKI的定義和發(fā)生機(jī)制

CIAKI尚無(wú)一個(gè)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上廣泛接受的是2005年歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)CM使用指南中的定義，即血管內(nèi)注入CM 3d內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，Scr)較基線(xiàn)水平升高25%，或較基線(xiàn)水平升高44.2μmol/L(0.5mg/dl)，并排除其他原因所致[9-10]。

目前CIAKI的確切病理機(jī)制尚未完全清楚，可能與CM的直接或間接作用有關(guān)[11]：①CM具有直接腎細(xì)胞毒性。注射CM后可引起直接的腎細(xì)胞毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為腎臟近曲小管細(xì)胞和皮質(zhì)內(nèi)帶的細(xì)胞質(zhì)空泡化及溶酶體改變，抗氧化酶和超氧反應(yīng)化物歧化酶活性降低及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)標(biāo)記物丙二醛水平升高；②CM的滲透壓作用。高于血漿滲透壓5～8倍的離子型CM可導(dǎo)致腎臟血管收縮，血管內(nèi)皮損害，紅細(xì)胞變形及血流動(dòng)力學(xué)改變，全身血管擴(kuò)張，體液平衡失調(diào)，引起間接的腎小管毒性作用；③CM黏度的作用。血管內(nèi)血液流動(dòng)阻力與血液黏度成正比，高黏度的CM使得血液中紅細(xì)胞聚集、變形能力差，且增加了腎小管內(nèi)液體的黏度，使液體流動(dòng)阻力增大而“淤滯”于腎小管內(nèi)，導(dǎo)致腎小管損傷、腎小囊內(nèi)壓增加、腎間質(zhì)水腫，進(jìn)而使腎髓質(zhì)血流量減少，紅細(xì)胞濃度和氧分壓降低，延長(zhǎng)球-管反饋反應(yīng)，導(dǎo)致Scr水平增高。

2 造影劑腎病(CIN)發(fā)生的流行病學(xué)資料

由于研究人群和基線(xiàn)危險(xiǎn)因素的差異、使用的CM劑量類(lèi)型、預(yù)防措施以及定義的標(biāo)準(zhǔn)不同，CIAKI的真實(shí)發(fā)病率很難評(píng)價(jià)。我國(guó)慢性腎臟病的總患病率為9.3%，即每10個(gè)成人中就有一人患病。研究表明，進(jìn)行介入治療的人群中，基礎(chǔ)腎功能正常者術(shù)后CIN的發(fā)生率不到2%[12]，而Scr水平增高(女性Scr≥1.0mg/dl，男性Scr≥1.3mg/dl，1mg/dl=88.4μmol/L)時(shí)，CIN的危險(xiǎn)性增加。當(dāng)Scr>2mg/dl或在一些特定人群中，如老年人、糖尿病腎病、慢性腎病(CKD)、心功能不全、急性心肌梗死患者等，其發(fā)病率可達(dá)20%以上[13]，當(dāng)Scr>5mg/dl時(shí)，50%的病例可能發(fā)生永久性不可逆的CIN。如有多個(gè)高危因素，發(fā)病率可驟升至40%～90%[14]。在臨床實(shí)踐中，CIAKI往往僅表現(xiàn)為單純的腎功能損害而無(wú)明確的癥狀及體征，容易被臨床醫(yī)生所忽略。因此，在注入CM后加強(qiáng)對(duì)高?；颊叩哪I功能監(jiān)測(cè)有助于早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理CIAKI，從而改善患者預(yù)后。

3 CIAKI的早期識(shí)別與預(yù)防

CIAKI的處理重在預(yù)防，如何早期識(shí)別高?；颊卟ふ矣行У念A(yù)防手段是研究的重點(diǎn)。目前公認(rèn)的CIAKI危險(xiǎn)因素包括：腎功能不全、糖尿病、CM因素(包括滲透壓、黏度和劑量)、高齡、心功能不全、血容量不足、腎毒性藥物、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、貧血、心肌梗死、肝病、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等[15-17]。具體預(yù)防措施如下：①評(píng)估基礎(chǔ)腎功能，以便篩查出高危人群。通常根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平對(duì)腎臟功能進(jìn)行分級(jí)。eGFR的計(jì)算公式按照我國(guó)CIN防治專(zhuān)家共識(shí)中推薦的改良MDRD公式：成人男性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179；成人女性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年齡－0.179×0.79。②水化?？稍黾幽I血流量，減少腎血管收縮，減少對(duì)比劑在腎臟停留時(shí)間，減少管型形成，降低CIN發(fā)生率。應(yīng)在造影前12h開(kāi)始并持續(xù)至術(shù)后6～24h，給予等滲晶體液[速度1.0～1.5ml/(kg·h)]。③對(duì)比劑的選擇。第一代離子型單體高滲對(duì)比劑(HOCM)毒副反應(yīng)大，腎功能不全患者應(yīng)用后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)較高。第二代非離子型單體低滲對(duì)比劑(LOCM)，滲透壓仍為血漿的2～3倍，可高溫消毒，耐受性、親水性有所改善。第三代非離子型二聚體等滲對(duì)比劑(IOCM)，具有極高的水溶性，降低了CM的滲透壓，但分子結(jié)構(gòu)增大，使黏稠度增加。根據(jù)血管內(nèi)血液流動(dòng)遵循流變學(xué)的Poiseuille定律，流動(dòng)阻力與血管半徑成反比，而與血管長(zhǎng)度及血液黏度成正比，因此黏度對(duì)血流阻力影響大。在14℃的環(huán)境下等滲對(duì)比劑黏度比高滲或低滲對(duì)比劑增加2倍，但在37℃環(huán)境下三者變化無(wú)明顯差異，因此在等滲對(duì)比劑應(yīng)用前可加熱至37℃，來(lái)降低其黏滯度。對(duì)于LOCM與IOCM的優(yōu)劣，近年來(lái)有多個(gè)試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，大多數(shù)研究結(jié)果不分勝負(fù)，因此最新美國(guó)指南中取消了對(duì)CM種類(lèi)推薦的內(nèi)容。但對(duì)CIN發(fā)生的高危患者，有較多研究支持限量應(yīng)用IOCM較為安全。④控制對(duì)比劑用量。對(duì)腎功能不全患者，冠脈介入診治術(shù)中對(duì)比劑用量應(yīng)控制得更為嚴(yán)格，對(duì)比劑總量不應(yīng)超過(guò)其基礎(chǔ)GFR毫升數(shù)的2倍。⑤停用可能導(dǎo)致腎損傷的藥物，如二甲雙胍、非甾體抗炎藥、袢利尿劑、腎毒性抗生素等。此外，有作者根據(jù)臨床研究結(jié)果創(chuàng)建了簡(jiǎn)易的CIAKI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，如Merhan危險(xiǎn)評(píng)分[18]、AGEF評(píng)分[19]等，對(duì)預(yù)測(cè)CIAKI風(fēng)險(xiǎn)也有較大幫助，但以往在國(guó)內(nèi)應(yīng)用并不普及，今后應(yīng)引起重視。根據(jù)目前已有的臨床證據(jù)，明確有效的僅水化治療一項(xiàng)，其他藥物治療(包括碳酸氫鈉、N-乙酰半胱氨酸、維生素C、他汀等)的療效均不確切，還需要更多大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 他汀與CIAKI

CIAKI的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，可能與CM的直接腎小管毒性、血管收縮及氧化應(yīng)激等相關(guān)。他汀是心血管疾病最常應(yīng)用的藥物之一，除調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮等多樣生物學(xué)功能，可針對(duì)CIAKI的多種發(fā)病機(jī)制發(fā)揮保護(hù)作用。以往的一些小樣本臨床研究表明，他汀類(lèi)藥物可降低CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)[20-26]，但各研究結(jié)果并不一致。此外，由于前期研究多為回顧性分析，且研究人群的他汀使用情況不一致(包括他汀種類(lèi)、性質(zhì)、圍術(shù)期何時(shí)給藥、劑量、CM的種類(lèi)、術(shù)后Scr采樣時(shí)間等)，而且評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)單一，目前尚無(wú)充分證據(jù)證實(shí)他汀預(yù)防CIAKI的有效性。

我們于2008年?duì)款^開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究(TRACK-D研究)，旨在評(píng)價(jià)糖尿病合并CKD患者在心血管介入診療圍術(shù)期(術(shù)前2、3d)短期應(yīng)用瑞舒伐他汀(被認(rèn)為是目前作用最強(qiáng)的他汀類(lèi)降脂藥)[27]對(duì)CIAKI的預(yù)防作用[28]。這是一項(xiàng)由醫(yī)生自主發(fā)起的研究，聯(lián)合國(guó)內(nèi)53家中心，歷時(shí)3年，共入選糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者2998例。研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀可顯著降低CIAKI發(fā)生率(2.3%vs 3.9%，OR=0.6，95%CI 0.39～0.94，P=0.03)。該研究已發(fā)表在2014年的J Am Coll Cardiol。同期配發(fā)的述評(píng)中，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)顧問(wèn)、密蘇里大學(xué)教授Martin A. Alpert評(píng)價(jià)：“該研究是迄今為止在他汀預(yù)防CIAKI領(lǐng)域首個(gè)大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，為他汀預(yù)防高?；颊逤IAKI提供了新思路”。此外，TRACK-D研究的意義還在于，為心功能不全等不適合水化治療的患者提供了一種有效、易行的預(yù)防手段。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)心血管界同道對(duì)CIAKI的關(guān)注程度越來(lái)越高。除TRACK-D研究外，解放軍總醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)附屬二院、天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、天津市胸科醫(yī)院、北京安貞醫(yī)院等國(guó)內(nèi)中心也開(kāi)展了大量有關(guān)CIAKI的大型臨床研究，并在國(guó)外知名雜志發(fā)表了許多相關(guān)論著。這是一個(gè)可喜的勢(shì)頭，不僅在國(guó)際論壇上發(fā)出了自己的聲音，也為中國(guó)人群CIAKI的預(yù)防積累了大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，必將造福廣大國(guó)內(nèi)患者。

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