（臺(tái)州學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院， 浙江 臺(tái)州 316000）

用自然原子軌道電荷估測(cè)取代吡啶的pKa值

汪志鵬，吳俊勇，陳 丹，許威蕙，郭亞妮，鐘愛國(guó)

（臺(tái)州學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院， 浙江 臺(tái)州 316000）

使用密度泛函理論(DFT) 和 B3LYP/3-21G 基組，優(yōu)化了 24 種取代吡啶類分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán)上氮原子的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與其實(shí)驗(yàn) pKa值之間存在良好的線性關(guān)系(R=-0.623 23)，比其原子核靜電勢(shì)電荷 (ESP) 值擬合的好。計(jì)算了12 種未知 pKa值的多取代吡啶化合物的 NBO 參數(shù)，代入擬合出的線性參數(shù)方程, 發(fā)現(xiàn)與流行軟件 ACD Lab 6.0 預(yù)測(cè)得到的多取代吡啶的 pKa值非常接近，最大偏差ΔpKa小于 ± 0.07, 新方法可以估測(cè)到pKa值小數(shù)點(diǎn)后3位數(shù)。

密度泛函理論方法；取代吡啶；自然原子軌道電荷；pKa

吡啶在工業(yè)上常用作變性劑、助染劑，以及合成一系列有用的衍生產(chǎn)品（包括藥品、消毒劑、染料等）的原料[1]。植物細(xì)胞中的生物堿都具有吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)[2,3]。吡啶類化合物的酸式電離常數(shù)值pKa是一個(gè)非常重要的物理化學(xué)參數(shù)[4,5]。通常它們的值可以通過實(shí)驗(yàn)來測(cè)定。但實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法會(huì)有一定的局限性，由于吡啶類化合物還是易揮發(fā)的并且有劇毒。因此通過分子的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（QSAR）方法來對(duì)多取代吡啶類化合物pKa值進(jìn)行預(yù)測(cè)研究（見圖1），建立具有pKa預(yù)測(cè)能力的較佳數(shù)學(xué)模型，這對(duì)于了解吡啶類化合物的藥理及毒理性質(zhì)具有重要意義[6,7]。

圖1 取代吡啶的結(jié)構(gòu)式及編號(hào)Fig.1 The structural formula of substituted Pyridine

1 計(jì)算方法

1.1 量化參數(shù)計(jì)算法

使用Gaussion 09W軟件,構(gòu)建24個(gè)已知實(shí)驗(yàn)pKa值的取代吡啶的分子結(jié)構(gòu)模型，然后在DFT/B3LYP/3-21G 理論水平下，優(yōu)化它們的結(jié)構(gòu)，計(jì)算得到相對(duì)應(yīng)的量化參數(shù)，分別記錄吡啶及其取代吡啶環(huán)上N原子上的靜電勢(shì)電荷（ESP）和自然原子軌道電荷（NBO）值。本文用Gaussian09計(jì)算，用 Multiwfn2.5進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，用 Gaussview5作圖。當(dāng)電荷數(shù)值不標(biāo)出單位時(shí)是電子電量。

1.2 回歸方程檢驗(yàn)

選取12種未知的pKb值，不同取代基的吡啶類化合物，用Gaussion 09 W軟件優(yōu)化計(jì)算其1號(hào)氮原子的NBO-N值，并將得到的氮原子的NBO值代入擬合得到的線性方程，計(jì)算未知取代吡啶物其pKa值，然后與最流行的ACD-Labs 6.0軟件直接預(yù)測(cè)pKa值進(jìn)行比較，以此來檢驗(yàn)該線性回歸方程的合理性。

2 結(jié)果與討論

2.1 吡啶環(huán)上N原子的ESP/NBO電荷值

模擬計(jì)算結(jié)果見表1所示。我們分別作了取代吡啶環(huán)上N 原子的 ESP/NBO 參數(shù)與其實(shí)驗(yàn) pKa值之間兩個(gè)關(guān)系圖，見圖2和圖3所示。由圖2和圖3比較可知：N原子上的ESP、NBO電荷值與pKa實(shí)驗(yàn)值均呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)R分別為-0.379 56，-0.681 51，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）分別為0.787 89，0.623 23。

通過比較吡啶環(huán)N原子的自然原子軌道電荷值(NBO-N) 所計(jì)算關(guān)系式R 最大（-0.623 23），我們可以直觀地發(fā)現(xiàn)NBO與其實(shí)驗(yàn)pKa的相關(guān)性好于ESP與其實(shí)驗(yàn)pKa的相關(guān)性。因此，我們將采用NBO與pKa作圖所得的線性回歸方程（即Y=-10.13084-35. 46519×X）來預(yù)測(cè)未知取代吡啶類化合物的pKa值。

表1 計(jì)算的24種取代吡啶的氮原子相關(guān)電荷與實(shí)驗(yàn)pKaTable 1 The correlation charges of N atom and pKa

2.2 對(duì)比預(yù)測(cè)12 種未知取代吡啶的pKa值

用上如圖3所得的較佳回歸線性方程，預(yù)測(cè)了12種未知取代吡啶的 pKa值, 并與業(yè)界最流行軟件 ACD-Labs 6.0 預(yù)測(cè)的值進(jìn)行了比較（數(shù)據(jù)見表2所示）。通過比較發(fā)現(xiàn)，兩種方法求得的pKa的差值在允許范圍內(nèi)波動(dòng)。兩者預(yù)測(cè)結(jié)果非常接近，最大ΔpKa小于 ± 0.07。而我們的新方法卻可以精確到小數(shù)點(diǎn)后3位。

圖2 吡啶環(huán)上N原子ESP電荷與實(shí)驗(yàn)pKb之間的關(guān)系Fig.2 The relation of experiment pKawith the ESP charges of the N atom

圖3 吡啶環(huán)N原子的NBO電荷與實(shí)驗(yàn)pKb之間的關(guān)系Fig.3 The relation of experiment pKbwith the NBO charges of the N atom

電子密度ρ以及由它算出的電荷(NBO,ESP等)，其細(xì)節(jié)是反映客觀存在的。當(dāng)然由于采用方法的水平、基組的大小，ρ及電荷反映客觀存在的精確水平是有差別的。我們進(jìn)一步的研究知道，該預(yù)測(cè)方法所使用的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與所使用的泛函和基組以及溶劑關(guān)系不大[3]。這預(yù)示著該方法可以使用分子的氣相優(yōu)化數(shù)據(jù)乃至顏色(見圖4(a),吡啶分子的ESP-N電荷值為紅色；圖4(b)為吡啶分子的 NBO-N為藍(lán)色) 來估測(cè)更加復(fù)雜分子酸堿性。這為取代吡啶的分子設(shè)計(jì)提供了便利。

圖4 吡啶分子的原子電荷圖示Fig.4 Atomic charge of Pyridine molecules

表2 12種未知pKb值的取代吡啶NBO及軟件ACD-Labs 預(yù)測(cè)pKb值比較Table 2 Comparison of pKavalues of 12 kinds of unknown pKasubstituted pyridine obtained by the two methods

3 結(jié) 論

（1）通過 Gaussion 09W 軟件，使用密度泛方法 DFT/B3LYP/3-21G，優(yōu)化了 24 種吡啶及其取代吡啶分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán) N 原子的 NBO 電荷與其實(shí)驗(yàn)pKa值的線性相關(guān)性較佳(Y=-10.13084-35. 46519×X，相關(guān)系數(shù) R=-0.681 51。

（2）計(jì)算了12 個(gè)未知 pKa值取代吡啶的NBO值，代入擬合出較佳線性方程, 發(fā)現(xiàn)與ACD-Labs 6.0 軟件預(yù)測(cè)得到的12種取代吡啶分子pKa實(shí)驗(yàn)值非常接近，最大偏差ΔpKa小于 ±0.07。

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圖5 重時(shí)空速對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響Fig.5 Effect of WHSV on conversion

圖6 重時(shí)空速對(duì)汽柴油產(chǎn)率的影響Fig.6 Effect of WHSV on gasoline and diesel yields

3 結(jié) 論

⑴高酸原油的催化裂化脫酸率可達(dá)99%以上，原油基屬不會(huì)影響催化裂化的脫酸效果，但是會(huì)影響其催化裂化性能。

⑵石蠟基達(dá)爾原油直接催化裂化得到較高的汽油產(chǎn)率，但是柴油產(chǎn)率較低；環(huán)烷基的綏中原油重油轉(zhuǎn)化率較低，但是柴油產(chǎn)率較高。

⑶反應(yīng)溫度和劑油比的改變對(duì)石蠟基的達(dá)爾原油的產(chǎn)物分布影響較大，而重時(shí)空速對(duì)環(huán)烷基的綏中原油的產(chǎn)物分布影響較大。

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Forecasting pKaValues of the Substituted Pyridine by Natural Atomic Orbital Charges

WANG Zhi-peng，WU Jun-yong，CHEN Dan，XU Wei-hui，GUO Ya-ni，ZHONG Ai-Guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 317000，China）

The density functional theory DFT B3LYP/3-21G basis set were used to optimize the molecular structure of 24 kinds of pyridine and substituted pyridine, it’s found that the natural bond orbital (NBO) charge value of N atom on the pyridine ring has good linear relativity with its experimental pKb value, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 12 substituted pyridine compounds with unknown pKb values were calculated, and they were substituted into the fitted linear parametric equation, it was found that the computed results were very close to substituted pyridine pKavalue predicted by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Substituted pyridine; Natural atomic orbitals charge; PKa

O 644.32

： A

： 1671-0460（2014）02-0162-03

浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（新苗人才計(jì)劃），項(xiàng)目號(hào)：2014326。

2014-01-05

汪志鵬（1992-），男，浙江常山人，臺(tái)州學(xué)院材料化學(xué)專業(yè)，現(xiàn)從事計(jì)算工作。

鐘愛國(guó)（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計(jì)算化學(xué)。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。