錢 鵬，牛 楠，曲 鵬，王虹艷，丁彥春，陳 亮，石俊婷，劉珍竹

(1.河南省人民醫(yī)院 心內(nèi)科，河南鄭州450003;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連116044;3.中國石油中心醫(yī)院 心內(nèi)科，河北 廊坊065000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由各種原因?qū)е滦呐K泵功能衰竭而引起的一種嚴(yán)重的臨床綜合征。有文獻(xiàn)報(bào)道慢性心力衰竭患者輕度的腎功能下降即可導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率上升［1］。近年來，越來越多的研究表明，尿白蛋白作為腎臟損傷的早期診斷指標(biāo)，能夠用來評(píng)估腎臟功能，較血肌酐更敏感［2］。雖然24 小時(shí)尿白蛋白定量是評(píng)價(jià)尿白蛋白排泄水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于尿白蛋白與尿肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio，UACR)的檢測(cè)操作簡便、敏感、快速，而且與24小時(shí)尿白蛋白定量高度相關(guān)，因此臨床上多以UACR 作為尿蛋白排泄水平的檢測(cè)指標(biāo)。本研究以尿白蛋白與肌酐比值作為觀察指標(biāo)，比較不同程度的慢性心衰患者尿白蛋白與肌酐比值的水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn):選取2010年9月—2011年2月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的患者103 例;其中男性60 例，女性43 例;年齡56 ～81 歲，平均年齡(65 ±16)歲。其中心功能Ⅰ級(jí)20 例(對(duì)照組)，心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)(心衰組)83 例。其中心功能Ⅱ級(jí)32 例，心功能Ⅲ級(jí)28 例，心功能Ⅳ級(jí)23 例。對(duì)照組與心衰組比較年齡、BMI、性別、吸煙史、血脂、血漿白蛋白、血肌酐及基礎(chǔ)疾病均無明顯差異(P ＞0.05)，見表1。冠心病83 例，高血壓心臟病13 例，擴(kuò)張型心肌病2 例。排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病患者;腎臟疾病患者，血肌酐水平＞133 μmol/L，血鉀離子＞5.5 mmol/L，尿常規(guī)異常;心肌梗死病史小于3個(gè)月的患者;縮窄性心包炎、心肌炎;有心源性休克或收縮壓＜90 mmHg;近3 個(gè)月行冠脈造影者;急性肺栓塞、肺源性心臟病、嚴(yán)重肺部疾病患者;除各種惡性腫瘤、血液免疫系統(tǒng)疾病患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國紐約心功能分級(jí)(New York Heart Association class，NYHA)標(biāo)準(zhǔn):

Ⅰ級(jí):患者有心臟病，但日?；顒?dòng)量不受限制，一般體力活動(dòng)不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。

Ⅱ級(jí):心臟病患者的體力活動(dòng)輕度受限制。休息時(shí)無自覺癥狀，一般體力活動(dòng)引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。

Ⅲ級(jí):患者有心臟病，以致體力活動(dòng)明顯受限制。休息時(shí)無癥狀，但小于一般體力活動(dòng)即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛。

Ⅳ級(jí):心臟病患者不能從事任何體力活動(dòng)，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心衰癥狀，體力活動(dòng)后加重。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)UACR 測(cè)定:所有入組患者取晨起第1 次的尿液的中段尿30 ～50 mL，裝入清潔尿杯中，半小時(shí)內(nèi)送至檢驗(yàn)科，采用日立7170A 型生化分析儀，用免疫比濁法檢測(cè)尿白蛋白，酶法測(cè)量尿肌酐，計(jì)算UACR=尿白蛋白/尿肌酐(mg/g)。微量白蛋白尿定義為UACR 范圍在30 ～300 mg/g，UACR 超過300 mg/g 定義為大量白蛋白尿［3］。

(2)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF):應(yīng)用美國通用LOGIQ -7 超聲診斷儀檢測(cè)。由本院超聲科專業(yè)醫(yī)師測(cè)量，探頭置于心尖搏動(dòng)最強(qiáng)點(diǎn)，顯示出標(biāo)準(zhǔn)的心尖四腔心切面，確定心室收縮及舒張末期，以Simpsion 法測(cè)定LVEF。

(3)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR):根據(jù)改良MDRD 公式eGFR =186 ×［血肌酐/88.4］-1.154 ×年齡-0.203 ×［女性×0.742］ ×［中國人×1.233］［4］。

(4)NT -proBNP 測(cè)定:抽取入組患者靜脈血，送至本院急診檢驗(yàn)科，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量。使用美國SIEMENS 公司生產(chǎn)試劑盒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0 軟件包對(duì)所有資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(± s)表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比和率表示;對(duì)于正態(tài)分布、方差齊的計(jì)量資料，兩組資料間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或配對(duì)設(shè)計(jì)t 檢驗(yàn)，多組間的比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，對(duì)于非正態(tài)分布資料轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后，采用上述檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 或Spearman相關(guān)法。所有資料以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 UACR 水平比較

對(duì)照組與心衰組間LVEF、eGFR、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的發(fā)生率及UACR 水平比較，差異均有顯著性意義(P ＜0.05)。見表1。

2.2 不同程度心衰患者UACR、NT -proBNP 水平的比較

比較不同程度心衰患者UACR、LVEF、eGFR 及NT-proBNP 水平，結(jié)果顯示，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)各組間UACR、LVEF、eGFR 及NT -proBNP 水平差異均有顯著性意義(P ＜0.05);隨著心功能級(jí)別的增加，UACR 及NT - proBNP 均有上升趨勢(shì)(P ＜0.05);而隨著心衰的加重，LVEF、eGFR 有明顯下降趨勢(shì)(P ＜0.05)，見表2。

3.3 心衰患者UACR 與心功能分級(jí)、NT -proBNP及eGFR 的相關(guān)性

采用Spearman 相關(guān)分析得出，心衰組LnUACR與心功能分級(jí)呈正相關(guān)(r =0.328，P =0.002);采用Pearson 相關(guān)分析得出，心力衰竭患者LnUACR與eGFR 呈負(fù)相關(guān)(r= -0.236，P=0.032);心力衰竭患者LnUACR 與LnNT - proBNP 呈正相關(guān)(r =0.375，P=0.006)

表1 兩組患者一般臨床資料及UACR 水平比較Tab 1 Comparison of two groups on clinical data and UACR level n(%)

表2 心衰組各個(gè)心功能級(jí)別臨床資料比較Tab 2 Clinical data comparison of heart failure patients with different cardiac function levels ( ± s)

表2 心衰組各個(gè)心功能級(jí)別臨床資料比較Tab 2 Clinical data comparison of heart failure patients with different cardiac function levels ( ± s)

BMI:體重指數(shù);TC:總膽固醇;TG:甘油三酯;HDL -C:高密度脂蛋白膽固醇;LDL -C:低密度脂蛋白膽固醇;ALB:血漿白蛋白1)與Ⅱ級(jí)組比較，P ＜0.05;2)與Ⅲ級(jí)組比較，P ＜0.05

Ⅱ級(jí)(n=32) Ⅲ級(jí)(n=28) Ⅳ級(jí)(n=23)年齡(歲)64 ±8 68 ±11 69 ±12性別(男/女) 20/12 16/12 13/10 BMI(kg/m2) 25.43 ±5.16 24.08 ±6.13 25.98 ±4.93吸煙史［n(%)］ 18(56.3) 14(50.0) 13(56.5)TC(mmol/L) 4.76 ±1.09 4.80 ±1.44 4.53 ±1.32 TG(mmol/L) 2.87 ±0.27 2.51 ±1.24 2.36 ±1.45 HDL(mmol/L) 1.02 ±0.37 0.90 ±0.12 0.89 ±0.20 LDL(mmol/L) 3.01 ±1.03 2.88 ±1.10 2.67 ±1.13 ALB(g/L) 48.27 ±8.71 48.52 ±9.53 49.81 ±6.11微量白蛋白尿［n(%)］ 11(34.4) 10(35.7) 12(52.2)大量白蛋白尿［n(%)］ 5(15.6) 11(39.28) 7(30.4)LnUACR(mg/g) 3.61 ±0.26 4.07 ±1.021) 4.28 ±1.001)2)LVEF(%) 55.81 ±9.72 51.29 ±13.211) 35.79 ±14.371)2)eGFR(mL/min/1.73m2) 81.96 ±16.31 64.01 ±14.571) 64.69 ±9.421)2)LnNT-proBNP(ng/mL) 7.36 ±0.93 7.91 ±0.741) 9.18 ±0.851)2)

3 討 論

近年來，隨著社會(huì)人口老齡化和心血管病患者生存時(shí)間的延長，慢性心力衰竭的患病率逐漸升高，對(duì)慢性心衰的預(yù)防及早期干預(yù)越來越受到人們的重視。近年來發(fā)現(xiàn)，尿微量白蛋白不僅能反映腎臟早期損傷及內(nèi)皮功能損害情況，也是心衰的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CHARM 后續(xù)分析顯示，慢性心衰患者中尿白蛋白升高者的死亡率及再入院率明顯高于尿白蛋白正常者［5］。van de Wal 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的心衰患者，尿白蛋白水平明顯升高。

國外研究顯示糖尿病的慢性心衰患者尿微量白蛋白的發(fā)生率是同年齡組普通人群的3 倍［7］。由于糖尿病患者本身尿白蛋白異常的發(fā)病率較高，合并心衰后，尿白蛋白水平的升高是由于糖尿病引起還是由于心衰引起目前相關(guān)研究較少，不是十分清楚，因此為除外糖尿病對(duì)尿白蛋白的影響，本研究入組人群均排除已經(jīng)確診糖尿病的患者，以非糖尿病人群為研究對(duì)象，觀察本院的非糖尿病慢性心衰患者UACR 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心衰組較對(duì)照組UACR 水平明顯升高，提示發(fā)生慢性心衰時(shí)尿白蛋白水平升高，與van de Wal 等的研究結(jié)果基本一致。另外發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與心衰組血肌酐水平未見明顯差異，而eGFR卻明顯不同。由于本研究入組的人群大多為65 歲以上的老年人群，雖然血肌酐水平都處于正常范圍內(nèi)，但是eGFR 都明顯降低，對(duì)于心衰的患者eGFR下降更為明顯，因此，僅以血肌酐作為腎功能評(píng)價(jià)的指標(biāo)難以對(duì)慢性心衰患者早期腎損害做出正確的評(píng)價(jià)，而eGFR 及UACR 能更敏感地反應(yīng)出腎臟損傷程度。而且本研究在心力衰竭患者UACR 與eGFR相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)，UACR 與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)心衰患者中尿蛋白水平與腎小球?yàn)V過率有關(guān)。尿中的白蛋白是來源于血漿中的分子量為67 400的中分子蛋白質(zhì)，正常情況下無法被腎小球?yàn)V過，故尿中含量甚微。但當(dāng)腎臟受病理因素作用，即使是輕微的損傷，尿白蛋白排泄量也會(huì)有所增加［8］。

根據(jù)NYHA 心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將心衰組分為心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)各組間UACR 水平存在差異，并且隨著心衰程度的惡化，UACR 水平呈上升趨勢(shì)。而且心衰組UACR 與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，即心衰程度越重，尿白蛋白的水平就越高。另外，心力衰竭患者UACR與NT-proBNP 也存在一定的相關(guān)性。國外研究表明［9-10］:血漿腦利鈉肽(BNP)水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。BNP 值越高，心力衰竭的嚴(yán)重程度越重，其機(jī)制可能是心衰時(shí)容量負(fù)荷增加，使心室合成分泌BNP 增多有關(guān)。BNP 主要由心肌細(xì)胞分泌，在室壁張力升高時(shí)迅速刺激BNP 基因高表達(dá)，大量合成BNP 并分泌入血。BNP 可作用于腎臟、血管、心臟及交感神經(jīng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，具有增加腎小球?yàn)V過率、抑制鈉的重吸收、促進(jìn)尿鈉排泄及利尿作用，同時(shí)可以降低血管張力，改善心肌重構(gòu)，防止血管平滑肌增生和心肌纖維化，抑制血管內(nèi)皮組織因子和纖溶酶原激活物抑制因子的表達(dá)。在SNS 及RAAS 中可增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力，降低交感活性，減少腎素及醛固酮的合成、釋放。通過上述作用可引起血管擴(kuò)張，降低血壓及心室的前負(fù)荷。因此，在心力衰竭、SNS 或RAAS激活、心臟負(fù)荷增加或心臟擴(kuò)大、GFR 降低、體內(nèi)鈉水儲(chǔ)留等情況下BNP 均可代償性升高。目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)BNP 上升時(shí)血容量增加及中心靜脈壓升高，同時(shí)發(fā)生腎臟充血，進(jìn)而引起腎小球及腎小管蛋白的排泄增加，由此推測(cè)心衰發(fā)生時(shí)，BNP 分泌上升同時(shí)伴有尿蛋白排泄的增加［11］。另外，國外多項(xiàng)研究表明NT-proBNP 對(duì)慢性心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值［9-11］，而本研究結(jié)果顯示UACR 與NT-proBNP 存在相關(guān)性，因此推測(cè)UACR在一定程度上也可以預(yù)測(cè)心衰的預(yù)后。

本研究觀察治療前后UACR 的變化情況，發(fā)現(xiàn)心衰癥狀明顯好轉(zhuǎn)的患者尿白蛋白水平有明顯下降，而癥狀無明顯好轉(zhuǎn)的患者尿白蛋白水平未見明顯變化。以治療前后UACR 的降低與否進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)UACR 降低的人群中治療有效的患者比例明顯高于無效的患者。由此可以提示，UACR 水平能預(yù)測(cè)心衰的預(yù)后情況。Jackson 等［5］發(fā)現(xiàn)UACR 升高是心衰預(yù)后獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，并且發(fā)現(xiàn)尿蛋白水平在正常范圍內(nèi)的心衰患者，尿白蛋白水平升高后，終點(diǎn)事件的發(fā)生率也會(huì)升高。因此對(duì)于心衰患者加強(qiáng)降尿蛋白治療可能有助于改善心衰的預(yù)后。

本研究結(jié)果表明在心衰患者中尿白蛋白水平明顯升高。但是對(duì)于患者尿白蛋白進(jìn)行影響，是否能改善其預(yù)后，需要進(jìn)一步長期隨訪予以明確。另外，本研究例數(shù)較少，抽樣誤差較大，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)研究。

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