胡大一，郭藝芳

專題評論

客觀認識2013 ACC/AHA降膽固醇治療指南對我國臨床實踐的影響

胡大一，郭藝芳

2013 美國心臟病學院/美國心/臟協(xié)會（ACC/AHA）降膽固醇治療指南頒布后，在國際上引起廣泛關注。與上一版指南以及當前其他學術機構所頒布的相關指南相比，這一新指南在降膽固醇治療理念以及具體的推薦建議方面均有諸多更新。如何對待這一新指南，在我國臨床實踐中如何合理的防治血脂異常并降低心血管風險，是我們需要正確認識的問題。本文將簡要介紹ACC/ AHA新指南的基本內容，并針對該指南對于我國臨床實踐的影響進行解讀與分析。

膽固醇；他?。谎惓?；指南

新近，美國心臟病學院（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合頒布了2013降膽固醇治療降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險指南[1]。與既往指南相比，新指南在降膽固醇治療的基本思路與具體舉措方面做了較大更改。指南發(fā)表后，一直參與指南制定討論的美國脂質學會發(fā)表聲明退出該指南的制定工作，認為其存在重要缺陷，僅可作為供進一步討論和修改的起點與焦點。

1 新指南要點

1.1已證實可通過他汀治療獲益的人群：①確診ASCVD者；②原發(fā)性低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升 高 ≥190 mg/dl (≥4.9 mmol/L)；③40～75歲、LDL-C為70～189 mg/dl (1.8～4.9 mmol/L)的糖尿病患者；④無ASCVD與糖尿病，但其10年ASCVD風險≥7.5%者。指南重點強調他汀類藥物在ASCVD一級和二級預防中降低ASCVD風險的重要作用。

1.2不同種類與劑量他汀的降膽固醇作用強度：指南對不同種類與劑量他汀類藥物的建議如下：高強度他汀類藥物治療通?？墒蛊骄鵏DL-C水平較用藥前下降50%以上；中等強度他汀類藥物治療通常可使平均LDL-C水平較用藥前下降30%～50%。LDL-C水平及下降百分比僅僅用來評估藥物療效及依從性（Ⅱa B）。當患者ASCVD風險較高，且他汀類藥物已用至最大強度仍未取得預期療效時，可在權衡利弊、確認獲益大于風險時加用非他汀類調脂藥物。對于具有他汀類藥物應用指征但無法耐受他汀類藥物治療者，可在謹慎評估前提下應用非他汀類調脂藥物（Ⅱa B）。表1

表1 不同劑量他汀類藥物的降膽固醇幅度

1.3不再設定降膽固醇治療的目標值：新指南認為目前沒有證據支持為不同人群制定相應的LDL-C和/或非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）治療目標。在ASCVD常規(guī)預防措施中，對最可能獲益人群應用適當強度的他汀類藥物治療可降低ASCVD風險。非他汀類藥物治療的獲益/風險比尚待明確。

1.4重視藥物治療的安全性：多項隨機對照試驗提示要充分考慮用藥安全性問題。指南強調重視他汀類藥物不良反應，并為包括肌溶解等在內的不良反應的處理提供臨床指導。

1.5ASCVD患者二級預防：臨床已診斷ASCVD的患者，若年齡≤75歲，且無用藥禁忌，無論性別，均應啟動并長期服用大劑量他汀類藥物治療（ⅠA）。若患者不能耐受強效他汀類藥物治療或出現(xiàn)他汀類藥物相關性不良反應，可嘗試中等強度他汀類藥物治療（ⅠA）。對于75歲以上的老年患者，啟動強效或中效他汀類藥物治療時需權衡心血管獲益與藥物不良反應風險、藥物之間相互作用、患者依從性（Ⅱa B）。

1.6年齡≥21歲、LDL-C ≥4.9 mmol/L患者的一級預防：LDL-C ≥4.9 mmol/L或甘油三酯（TG）≥5.6 mmol/L的患者需除外繼發(fā)性高脂血癥（ⅠB）。年齡≥21歲、LDL-C ≥4.9 mmol/L的患者不需評估10年ASCVD風險（ⅠB），如無禁忌需啟動強效他汀類藥物治療。若患者不能耐受，則可使用所能耐受的最大強度他汀類藥物治療，使LDL-C水平至少下降50%（Ⅱa B）。若應用最大強度他汀類藥物的情況下血脂仍無法達標，則在充分考慮降低ASCVD風險與獲益、不良反應、藥物之間相互作用及患者依從性后加用非他汀類藥物類降脂藥物強化降脂治療（Ⅱb C）。

1.7LDL-C 在1.8～4.9 mmol/L糖尿病患者的一級預防：年齡在40～75歲之間的上述患者需啟動或長期服用中等強度的他汀類藥物治療（ⅠA）。評估10年ASCVD風險≥7.5%時則要增加他汀類藥物治療強度（Ⅱa B）。而對于年齡＜40歲或＞75歲的糖尿病患者，在決定服藥初始劑量、維持劑量或治療強度時應綜合考慮潛在ASCVD獲益、藥物不良反應、藥物之間相互作用及患者依從性（Ⅱa C）。

1.8LDL-C在1.8～4.9 mmol/L非糖尿病患者的一級預防：對臨床未確診ASCVD且LDL-C在1.8～4.9 mmol/L的患者需評估其10年ASCVD風險，以便指導他汀類藥物治療強度（ⅠB）?；颊吣挲g在40～75歲之間，若10年ASCVD風險≥7.5%，需用中到高強度的他汀類藥物治療（ⅠA）。若10年ASCVD風險＜7.5%，則中等強度他汀類藥物治療即可（Ⅱa B）。啟動他汀類藥物治療之前，醫(yī)生與患者之間應充分溝通，尤其是不在上述4組患者之內的LDL-C＜4.9 mmol/L者或經定量風險評估后風險較大時（Ⅱb C），醫(yī)生應向患者詳細解釋他汀類藥物降低潛在ASCVD風險方面的獲益、藥物不良反應、藥物之間相互作用，了解患者的治療意向（Ⅱa C）。

1.9應用他汀類藥物治療發(fā)生不良反應的高危人群：存在嚴重并發(fā)癥或并存多種疾?。ㄌ貏e是肝功能或腎功能受損）；既往不能耐受他汀類藥物或有肌肉損害史；無法解釋的谷氨酸轉氨酶（ALT）升高＞正常上限的3倍；同時使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物。對于年齡＞75歲的患者，應將強效他汀類藥物治療降低為中效他汀類藥物治療方案。對于亞裔患者或既往有出血性腦卒中病史者，選擇強效他汀類藥物治療時亦應更加謹慎（ⅠB）。

2 指南解讀及其對我國臨床實踐的影響

多年以來，美國的降脂治療指南一直是世界各國血脂異常干預策略的風向標。因此，客觀認識本次新修訂的指南對于我國臨床實踐的影響至關重要。在此方面，有以下幾個方面亟待闡明：

2.1指南/建議基于證據，證據來源于什么？ACC/ AHA指南的證據只限于設計科學質控良好的隨機臨床試驗（RCT），排除了流行病學研究、人類遺傳學研究等一切其他研究。相比之下，國際動脈粥樣硬化協(xié)會和美國脂質學會的意見更為客觀：雖然RCT的證據在循證醫(yī)學評價體系被認為級別最高，但不能排除流行病學研究和人類遺傳學研究的重要成果。在國際不同學術機構制定關于重大疾病預防控制指南建議中都給予后者以充分重視。中國先前的血脂異常干預指南的證據主要來自中國流行病學研究而非RCT。完全依據單一RCT的證據難以保證指南的全面代表性。

國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議明確指出RCT的局限：①主要局限于藥物研究，很少涉及生活方式和行為；②RCT有嚴格入選和排除標準，代表性局限。研究中大多排除了≥75歲老人、腎功能不全、肝功能損害、心功能不全、青年人群、女性的代表性不足。并且ACC/AHA指南所引RCT中除極個別日本的研究外，全部來自歐美國家的白人和黑人，因此ACC/AHA指南也明確聲明，這部指南僅適用于美國的白人與黑人男女性，不適用于美國定居的亞裔。③RCT的絕大多數(shù)由制藥企業(yè)贊助，主要目的是藥品上市，并非解決臨床問題。BMI最近有文章指出，結束5年后的RCT 30%未發(fā)表，大多為企業(yè)支持的陰性試驗。

譬如，如何看待ACC/AHA指南推薦首選阿托伐他汀最大劑量用于所有高風險患者的建議？以4S研究為代表的5個關于他汀對ASCVD二級和一級預防的RCT用常規(guī)劑量的辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀，與安慰劑對照，隨訪5年左右，結果一致顯示，他汀常規(guī)劑量可降低總死亡率、致命非致命心肌梗死、致命非致命卒中，減少心血管死亡與不必要的血管重建（經皮冠狀動脈介入治療/冠狀動脈旁路移植術），而且安全性良好。這些RCT結束后，繼續(xù)追蹤隨訪10～20年長期結果，預后持續(xù)改善，安全性好。阿托伐他汀是降LDL-C更強的他汀，但它問世時，無論從科學還是倫理上，很難或不允許再在類似研究中設計安慰劑對照，對照組只能用他自身或其他他汀的常規(guī)劑量。研究者的興趣與藥企的市場追求共同指向設計更強降膽固醇更大獲益的假說。但阿托伐他汀與所有他汀一樣，在降膽固醇力度上不可能突破“6%法則”瓶頸。分析所有他汀的RCT，要想實現(xiàn)主要預后終點的優(yōu)勢性療效差別，兩組間LDL-C的差別需接近20%。因此，阿托伐他汀的RCT只有一條出路--用最大劑量80 mg/d與最小劑量10 mg/d或對等劑量的普伐他汀對比，劑量翻三倍，LDL-C下降的差別約18%，靠近20%。而在IDEAL中，阿托伐他汀的80 mg/d（13%患者用40 mg/d），對比的是辛伐他汀20～40 mg/d時，這兩組的LDL-C差別已無法接近20%，以陰性結果告終，而且強化降脂與常規(guī)劑量對比都無總死亡率的下降。一般而言，RCT在設計上不得不用固定劑量，甚至兩個極端劑量，來探索一種的大的走向與趨勢，而臨床上只能面對不同的患者，很難或不可能開始就對每人用固定的RCT上證實的最大劑量。實際上，在ACC/AHA指南中，在大劑量阿托伐他汀中所列括號中40 mg劑量以及在中等強度降脂阿托伐他汀劑量的括號中列出20 mg劑量同樣缺乏充分證據，因為現(xiàn)有RCT只對80 mg和10 mg劑量的療效進行了探討。

單一依據RCT，排除流行病學與人類遺傳學研究的結果，必然過分強調甚至夸大藥物干預，忽視生活方式/行為治療。因此，ACC/AHA指南全面否定植物甾醇作用，而在ASCVD的一級預防人群中僅推薦他汀，甚至大劑量他汀的使用。而國際動脈粥樣硬化協(xié)會在ASCVD一級預防中強調終身風險分層，強調生活方式治療是一級預防的基石，對使用他汀為主的藥物采取謹慎態(tài)度。

2.2干預膽固醇，預防ASCVD，還要不要設置干預目標？ACC/AHA指南明確摒棄了任何目標，既無LDL-C或Non-HDL-C的目標，同時也明確聲明LDL-C下降30%或50%也非治療目標。有證據的只有三個不同強度的他汀類藥物劑量。指南認為所有RCT的設計都不涉及目標，因此，就應取消目標。只要設定4個風險人群3個強度他汀劑量，對號入座即可。我高度贊同美國脂質學會的意見，根據危險分層設定LDL-C或Non-HDH-C干預目標在臨床多年使用，為廣大臨床醫(yī)生熟悉接受和醫(yī)療實踐，目標的提出基于結果高度一致的流行病學研究和RCT數(shù)據分析和人類基因學研究，并非沒有證據。

2.3關于最大強度最大劑量他?。喝鹗娣ニ?0 mg劑量在中國與日本未獲批準。在中國的患者中推廣阿托伐他汀80 mg劑量不可行。①無必要：中國ASCVD的總體人群風險明顯低于美國的黑人與白人；中國患者，包括急性冠狀動脈綜合征和糖尿病患者用藥前的基線膽固醇水平明顯低于美國的黑人與白人，中國患者中80%基線LDL-C≤3.4 mmol/L，中國沒有阿托伐他汀40～80 mg的安全性數(shù)據。②不安全：肝酶明顯增高、肌痛/肌病、新發(fā)糖尿病等他汀不良反應均有劑量相關現(xiàn)象。ACC/AHA指南也提出，LDL-C ＜1.0 mmol/L要減他汀劑量。LDL-C基線水平不高，甚至偏低的急性冠狀動脈綜合征在我國不少見，起始就用80 mg阿托伐他汀很不可取。在HPS2中各入選1萬多例中國大陸患者和歐洲患者，固定劑量的辛伐他汀40 mg基礎上，中國患者大多（74%）無需加用依折麥布即可實現(xiàn)LDL-C達標，而歐洲患者更多需加依折麥布，表明中國患者達標所需藥物強度小于歐洲人。更應關注的是，同樣他汀劑量，中國患者的不良反應為歐洲患者的10倍，程度也更為嚴重。③成本/效益不合理：美國的80 mg與10 mg阿托伐他汀價格相同，中國患者如服4片20 mg的阿托伐他?。⑵胀祝?，每天費用超過40元人民幣；如用10 mg國產阿托伐他汀鈣片（阿樂），則需每天服8片藥物，費用36元人民幣，而通過專利保護期的阿托伐他汀80 mg片劑仿制藥每日0.34美元，大約2元人民幣。

2.4關于他汀以外的降脂藥物：目前，毫無疑義，所有指南都強調他汀類是唯一有預后終點改善的RCT支持的推薦藥物，是降膽固醇預防ASCVD的主線一線用藥，其他藥物都是配角。但不同的是，ACC/ AHA指南對非他汀類調脂藥物采取更加負面態(tài)度。而國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議仍較客觀描述了他汀之前貝特、煙酸類在降低冠心病事件和他汀合用進一步逆轉斑塊的研究、降甘油三酯預防急性胰腺炎的應用價值，以及他汀聯(lián)合用藥的建議；充分肯定依折麥布的安全性，一方面指出該藥需等待RCT證據，也實事求是的講已有針對慢性腎功能不全患者RCT的陽性結果。并對聯(lián)合用藥和不可耐受他汀的替代方案做了很實在的推薦，很貼近臨床實踐。ACC/AHA指南指出血脂康在美國無藥物來源，不做推薦。血脂康在中國做了系列研究，安全有效，在中國過去指南中已列入，今后修改指南應予堅持。

2.5關于中國劑量和聯(lián)合用藥：我國目前臨床最常用的他汀劑量為ACC/AHA指南列的中等強度劑量：瑞舒伐他?。?）～10 mg；阿托伐他汀10～（20）mg；普伐他汀40～（80）mg；洛伐他汀40 mg；氟伐他汀緩釋劑型80 mg；氟伐他汀40 mg Bid；匹伐他汀2～4 mg。對于高齡老年人（≥75歲）或基線膽固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常規(guī)劑量他汀者，可選用ACC/AHA低強度他汀劑量：辛伐他汀10 mg；普伐他汀10～20 mg；洛伐他汀20 mg；氟伐他汀20～40 mg；匹伐他汀 1 mg。對于基線LDL-C明顯升高的家族性高膽固醇血癥，或基線LDL-C較高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推薦的高強度他汀劑量：瑞舒伐他汀 20 mg；阿托伐他?。?0）～80 mg（建議制藥企業(yè)提供80 mg片劑，降成本，提高依從性）。

如果這些患者不能耐受高強度他汀劑量，可用常規(guī)或大劑量他汀聯(lián)合依折麥布，更嚴格控制生活方式，也可加植物甾醇。不能耐受他汀治療的對應措施可遵照國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議：更換為另一種他?。粶p少劑量，隔日服用；其他調脂藥物（貝特、煙酸、依折麥布單用或聯(lián)合使用）；強化生活方式改變。混合型血脂異常，例如甘油三酯明顯升高時，他汀與非諾貝特或煙酸可聯(lián)合使用。也可選用貝特類藥物或煙酸降甘油三酯，防急性胰腺炎。聯(lián)合用藥，他汀應選常規(guī)劑量。

3 結語

在國際上不同指南、共識和建議提出的意見紛紜，既有學術爭鳴，也有利益博弈，呼吁我國的廣大醫(yī)生一要認真讀書學習，二要聯(lián)系實際。要花時間，坐下來，認真讀各種指南建議和共識的全文，注意參考文獻與證據來源；也一定要結合我國ASCVD的實際情況，人群特點，每個不同患者的特定情況，解決實際問題，不要迷信，不可盲從，更不能照搬國外指南。要有自信，要認認真真做好實效研究的中國數(shù)據，包括藥物上市后的安全性數(shù)據，用以分析回答中國的問題，走出符合我國國情的防控ASCVD的成功之路。

在解讀與制定指南、建議與共識時，力避制藥企業(yè)的干擾與干預，堅守科學與良心。ACC/AHA的指南是針對美國白人、黑人男性/女性指南。國際動脈粥樣硬化協(xié)會的建議更貼近不同國家地區(qū)的需求，并支持幫助大家制定自己國家地區(qū)的指南。建議提出一級預防的LDL-C理想目標值＜100 mg/dl，Non-HDL-C＜130 mg/dl。在人群風險低的人群與個體可選接近理想的LDL-C水平130 mg/dl和Non-HDL-C＜160 mg/dl。二級預防的理想LDL-C水平為＜70 mg/dl，可供我國指南修訂時借鑒。

[1] Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardilo, 2013, pii: S0735-1097(13)06028-2.

2013-12-02)

（編輯：漆利萍）

100044 北京市，北京大學人民醫(yī)院 心臟中心

胡大一 研究員 學士 博士研究生導師 主要研究方向心血管病防治 Email: dayi.hu@medmail.com.cn 通訊作者：胡大一

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1000-3614(2014）01-0004-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.002