黃潞勞 逸丁玲 李明 王永領(lǐng) 何江濤 陳康彪 謝馨

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤化療四區(qū)，廣東湛江524000

替吉奧單藥治療初治老年晚期胃癌的臨床觀察

黃潞勞 逸丁玲 李明 王永領(lǐng) 何江濤 陳康彪 謝馨

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤化療四區(qū)，廣東湛江524000

目的探討替吉奧單藥化療對(duì)于初治老年晚期胃癌患者的臨床療效和毒副反應(yīng)。方法自2012年1月—2014年6月共34例老年晚期胃癌的初治患者進(jìn)入本組分析，予以替吉奧單藥方案化療。結(jié)果全組34例患者均接受兩周期以上的替吉奧單藥化療，中位生存期為8.2個(gè)月，臨床受益率達(dá)47%。主要毒副反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。結(jié)論對(duì)于初治老年晚期胃癌予以替吉奧單藥方案化療，依從性好，安全有效，不良反應(yīng)可耐受，改善患者生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用和推廣。

替吉奧；晚期胃癌；臨床療效；毒副反應(yīng)

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其流行病學(xué)存在著明顯的地區(qū)差異，我國(guó)屬于高發(fā)地區(qū)之一，根據(jù)2009年我國(guó)統(tǒng)計(jì)胃癌發(fā)病率和死亡率分別是35.02/10萬(wàn)和26.08/10萬(wàn)，均居所有腫瘤的的第2位[1]。而近幾年來(lái)發(fā)病率較前有所下降，但隨著我國(guó)人口特征的老齡化的進(jìn)程加快，對(duì)胃癌的發(fā)生率和死亡均存在著不同程度的影響。早期胃癌的癥狀多不明顯，故大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，多伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，且其中老年患者居多。至今為止，晚期胃癌化療在尚無(wú)公認(rèn)的初治標(biāo)準(zhǔn)方案[2]。由于老年人群的特殊性，一般合并多種內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，身體機(jī)能下降，化療耐受性較差，預(yù)后不佳。因此，選擇低毒，有效，方便，經(jīng)濟(jì)的化療方案成為目前治療老年晚期胃癌的迫切需要解決的問(wèn)題。替吉奧作為一種新型氟尿嘧啶類口服抗癌藥，口服生物利用度高，毒副作用少，使用方便。故本研究回顧性研究了關(guān)于替吉奧單藥初治老年晚期胃癌的臨床應(yīng)用觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)2010年第七版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，其臨床分期均為Ⅳ期的患者；年齡等于或大于65歲；既往未曾接受放化療治療等抗腫瘤治療；有CT等影像資料至少有一個(gè)可供可測(cè)量的腫瘤病灶者；預(yù)計(jì)生存期2個(gè)月及以上；無(wú)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能損害；ECOG評(píng)分為等于或小于3分；患者及家屬均同時(shí)簽署化療知情同意書(shū)。

從2012年1月—2014年6月我院共收治均經(jīng)病理形態(tài)學(xué)、免疫組化及影像學(xué)檢查證實(shí)為的晚期胃癌的老年初治患者，符合可分析入組條件的34例。本組34例患者年齡65～79歲，中位年齡70歲；男性26例，女性8例，病理分型：中分化腺癌4例(11.8%)，低分化腺癌19例(55.9%)，管狀腺癌3例(8.8%)，乳頭狀腺癌1例(2.9%)，粘液腺癌2例(5.9%)，印戒細(xì)胞癌5例(14.7%)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：腹腔轉(zhuǎn)移25例(73.5%)、肝轉(zhuǎn)移4例(11.8%)、肺轉(zhuǎn)移3例(8.8%)、卵巢轉(zhuǎn)移1例(2.9%)、骨轉(zhuǎn)移1例(2.9%)、惡性腹水8例(23.5%)、惡性胸水2例(5.9%)。

1.2 治療方法

化療方案為替吉奧單藥治療方案，替吉奧按以下體表面積所關(guān)聯(lián)劑量給藥：＜1.25m2，40mg/次；≥1.25～＜1.50 m2，50mg/次；≥1.50m2，60mg/次，2次/d，于早飯后和晚飯后各服1次，連服28 d，之后停藥14 d。此為一個(gè)周期，連用兩周期休息1個(gè)月后繼續(xù)化療。如此完成至少兩個(gè)周期化療。兩個(gè)周期后予以評(píng)估臨床療效及毒副反應(yīng)。

1.3 觀察評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床療效評(píng)價(jià)按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(Complete response,CR)，部分緩解(Partial response,PR)，病情穩(wěn)定(Stable disease,SD)，病情進(jìn)展(Progressive disease,PD)。以CR+PR統(tǒng)計(jì)有效率(RR)，以CR+PR+SD統(tǒng)計(jì)臨床受益率(DCR)，有效者均于2個(gè)月后再次檢查確認(rèn)。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為本方案化療開(kāi)始起，至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。中位生存時(shí)間(MST)為治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)按美國(guó)NCI制定的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)進(jìn)行分級(jí)。生活質(zhì)量改善情況按國(guó)際常用的評(píng)分系統(tǒng)Karnofsky評(píng)分(KPS)進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)兩個(gè)周期化療來(lái)比較治療前和治療后的分?jǐn)?shù)的增減來(lái)評(píng)定，增加10分及以上為改善，無(wú)增加為穩(wěn)定，減少10分及以下為下降。隨訪時(shí)間從化療結(jié)束始到死亡、失訪或隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，生存分析采用Kaplan-Meier法，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

采用電話隨訪、病人住院及門(mén)診復(fù)查，隨訪截止日期為2014年6月。隨訪時(shí)間為2～13個(gè)月。隨訪率為94.3%，隨訪內(nèi)容為化療毒副反應(yīng)，臨床療效，Karnofsky評(píng)分及總生存時(shí)間。

2.2 臨床療效

全組35例老年晚期胃癌的患者均接受了2～6周期姑息性替吉奧單藥化療。其臨床療效分析見(jiàn)表1。至2014年6月中位生存期(MST)為8.2個(gè)月。

表1 臨床療效觀察[n（%）]

2.3 毒副反應(yīng)

根據(jù)CTCAE4.0毒性標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)了相關(guān)常見(jiàn)的血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)及手足綜合癥等分析見(jiàn)表2。

表2 毒副反應(yīng)的觀察[n（%）]

2.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

其化療后生活質(zhì)量分析，改善為11例(32.4%)，穩(wěn)定為16例(47%)，下降為7例(20.6%)，獲益為28例(79.4%)。

3 討論

胃癌是目前較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，因早期并無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)特征，早期的臨床診斷率較低，有大部分患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著我國(guó)人口特征的老齡化，老年人胃癌的發(fā)生率大大增加，其發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，尚無(wú)治愈方法，但通過(guò)積極的化療治療等仍可延長(zhǎng)患者壽命，使患者生存率提高，同時(shí)改善患者的生活質(zhì)量等，使患者獲益[4]。因此，以化療為主的綜合治療已經(jīng)成為了晚期胃癌最為重要的治療措施。多項(xiàng)研究證實(shí)化療在晚期胃癌治療中占有重要地位，多項(xiàng)研究表明，化療與最佳支持治療相比，可延長(zhǎng)胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。但遺憾的是老年晚期胃癌的化療至今為止仍然未能確定標(biāo)準(zhǔn)化療方案，尤其是老年胃癌患者的特殊性，選擇化療方案是目前化療科醫(yī)師的一大難題。

晚期胃癌患者進(jìn)行化療，相比予以最佳支持治療，能夠緩解癥狀并生存能獲益[5-6]。有幾種單藥對(duì)晚期胃癌有肯定效果，這些藥物包括5-FU、絲裂霉素、依托泊苷和順鉑[7-8]。其中替吉奧最早于日本上市，是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑，組成摩爾比為1:0.4:1。其中替加氟為5-F U的衍生物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內(nèi)經(jīng)肝藥酶作業(yè)持續(xù)轉(zhuǎn)化為5-F U發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，可延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5-F U的有效濃度及藥效時(shí)間[10]。奧替拉西鉀口服給藥之后，奧替拉西在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-F U在胃腸道的分布，能夠阻斷5-F U的磷酸化，進(jìn)而減輕5-F U毒性的作用。替加氟在吉美嘧啶和奧替拉西的調(diào)節(jié)作用下，增強(qiáng)了抗癌作用，降低了其毒副作用。目前，替吉奧膠囊已成為治療胃腸道惡性腫瘤的一線藥物[11]。

本組分析關(guān)于應(yīng)用替吉奧單藥對(duì)于初治老年晚期胃癌的臨床療效為臨床受益率達(dá)47%，中位生存期(MST)為8.2個(gè)月，與和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道接近[12-13]。而耐受性良好，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為55.9%，惡心嘔吐發(fā)生率為38.2%，貧血發(fā)生率為29.4%，腹瀉發(fā)生率為14.7%，手足綜合癥發(fā)生率為14.7%。生活質(zhì)量獲益為79.4%。

綜上所述，我們認(rèn)為替吉奧單藥化療方案對(duì)于一些體質(zhì)相對(duì)較差、年齡偏大的老年晚期胃癌患者來(lái)說(shuō)，給藥方便，臨床療效較好，毒副反應(yīng)較少，有效延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量，提高預(yù)后，可作為老年晚期胃癌患者姑息性化療的一種選擇方案之一。尚有待開(kāi)展更大宗病例的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)繼續(xù)探索和充分論證，以便臨床大力推廣，使更多患者獲益。

[1]趙平,陳文青.2009中國(guó)腫瘤登記年報(bào)-中國(guó)腫瘤登記地區(qū)2006年發(fā)病死亡[M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2006:26-44.

[2]W.Koizumi.ChemotherapyforAdvancedGastricCancer:ReviewofGlobaland Japanese Status[J].Gastrointestinal Cancer Research，2007,1(5):197-203.

[3]Edge SB,Byrd DR,Compton CC,et al.AJCC Cancer Staging Manual(ed 7)[J].New York,2010，17（6）：1471-1474.

[4]Inal A,Kaplan MA,Kucukoner M,et a1.Prognostic factors in first-line chemotherapy treated metastatic gastric cancer patients:a retrospective study[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(8):3869-3872.

[5]Glimelius B,Hoffman K,Haglund U,et al.Initial or delayed chemotherapy with best supportive care in advanced gastric cancer[J].Ann Oncol,1994（5）:189-190.

[6]Pyrhonen S,Kuitunen T,Nyandoto P,et al.Randomised comparison of fluorouracil,epidoxorubicin and methotrexate(FEMTX)plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer[J]. Br J Cancer,1995（71）:587-591.

[7]Hartmann JT,Quietzsch D,Daikeler T,et al.Mitomycin C continuous infusion as salvage chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer[J].Anticancer Drugs,1999（10）:729-733.

[8]Ohtsu A,Shimada Y,Shirao K,et al.Randomized phaseⅢtrial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable,advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study(JCOG9205)[J].J Clin Oncol, 2003（21）:54-59.

[9]Tanaka F,Fukuse T.The history,mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agants[J].Curr Pharm Biotechnol, 2000（1）:137-164.

[10]Shirasaka T,Shimamato Y.Development of a novel form of an oral 5-fluorouracil derivative(S-1)directed to the potentiation of the tumor selective cytotoxicity of 5-fluorouracil by two biochemical modulators[J]. Antiancer Drugs,1996（7）:548-557.

[11]Sato A,Ito T,Tomita T,et al.Chemotherapy of gastric cancer:a review of clinical trails in Japan[J].Gan To Kagaku Ryoho,2002（29）:1522-1531.

[12]Hijioka S,Chin K,Seto Y,et al.Eight-year survival after advanced gastric cancer treated with S-1 followed by surgery[J].World J Gastroebterol, 2010,16(22):2824-2827.

[13]李嵐.替吉奧治療晚期胃癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2012,25 (1):24-25.

Clinical observation of S-1 alone in the treatment of untreated patients with advanced gastric cancer

HUANG Lu LAO Yi DING Ling LI Ming WANG Yongling HE Jiangtao CHEN Kangbiao XIE Xin
The Fourth District of Chemotherapy,Department of Oncology,Central Hospital of Guangdong Provincial Agricultural Reclamation，Zhanjiang 524002，China

ObjectiveTo study the efficacy and toxicity of S-1 alone in the treatment of untreated patients with advanced gastric cancer.MethodsFrom Jan,2012 to Jun,2014,34 untreated patients with advanced gastric cancer were enrolled for this study.All patients underwent chemotherapy with S-1 single regimen.ResultsAll 34 patients received at least two cycles of chemotherapy with S-1 single regimen.The median survival time was 8.2 months and the clinical benefite rate was 47%.The main adverse events were myelosuppression and gastrointestinal disorders.ConclusionSingle regimen in the treatment of untreated patients with advanced gastric cancer is effective and the toxicities are tolerable,and improve patient's life quality.It deserves further clinical applications.

S-1;Advanced gastric cancer;Clinical efficacy;Toxicity

R735.2

A

1672-5654（2014）11（a）-0127-02

2014-09-10）

黃潞(1982-)，男，漢族，湖南永州人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液淋巴瘤等惡性腫瘤疾病的診治工作。