樑 樊旼

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院放療科，江蘇 南京 210006

PET/CT標(biāo)準(zhǔn)攝取值與Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌西妥昔單抗聯(lián)合同期放化療預(yù)后相關(guān)性的研究

劉笛1 陳佳艷1,2 沈鈺新1 趙偉新1 傅小龍1 蔣國樑1 樊旼1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院放療科，江蘇 南京 210006

背景與目的：PET/CT在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的預(yù)后判斷中有重要價值，但單獨針對Ⅲ期且接受靶向治療患者的研究較少。本研究旨在探討在這些患者中18F氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyghcose，18F-FDG)PET/CT基線標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)與預(yù)后的相關(guān)性。方法：前瞻性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科2009年9月—2012年7月入組的17例接受西妥昔單抗(cetuximab，C225)聯(lián)合順鉑+長春瑞賓(NP方案)誘導(dǎo)化療及同期放化療的患者，入組前兩周內(nèi)完成PET/CT檢查。采用Cox回歸風(fēng)險比例模型對SUV-T、SUV-N、SUV-TOTAL、性別、年齡、組織學(xué)類型、TNM分期、功能狀態(tài)評分(performance status，PS)、吸煙狀態(tài)與患者生存時間進(jìn)行單因素生存分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義者進(jìn)行多因素生存分析。Log-rank檢驗及Kaplan-Meier法分別評估以SUV-T、SUV-N、SUV-TOTAL界值分組患者間生存期的差異并繪制生存曲線。結(jié)果：單因素預(yù)后分析提示，上述SUVmax、PS評分、吸煙狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)，其中SUV-T及SUV-N的界值是11、SUV-TOTAL為20。多因素分析結(jié)果顯示，SUV-TOTAL(P=0.012)、SUV-T(P=0.025)、SUVN(P=0.033)是影響本組患者生存的獨立預(yù)后因素，其中SUV-TOTAL＞20組患者的相對危險度(hazard ratio，HR)為14.7。結(jié)論：對于C225聯(lián)合同步放化療的患者，PET/CT局部區(qū)域、原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)SUV值與預(yù)后有一定相關(guān)性，值得進(jìn)一步大樣本研究。將3者結(jié)合起來，可指導(dǎo)該治療的合理應(yīng)用。

非小細(xì)胞肺癌；PET/CT；標(biāo)準(zhǔn)攝取值；預(yù)后

正電子發(fā)射體層成像/斷層掃描技術(shù)(positron emission tomography/computer tomography, PET/ CT)在非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)療效和預(yù)后判斷中有重要價值［1-3］，但研究對象多局限于原發(fā)灶SUV，且單獨針對Ⅲ期NSCLC患者的前瞻性研究較少。西妥昔單抗(cetuximab，C225)聯(lián)合同步放化療治療Ⅲ期NSCLC的有效性和安全性已被Ⅱ期臨床研究證實［4］，Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。雖然C225臨床應(yīng)用逐漸增多，但相關(guān)分子標(biāo)志物未明，PET/CT對這些患者的預(yù)后判斷價值亟需探討。本研究中，我們以PET/CT最大SUV值(SUVmax)為研究對象，研究基線腫瘤原發(fā)灶SUVmax(SUV-T)、縱隔淋巴結(jié)SUVmax(SUV-N)及局部區(qū)域病灶SUVmax(上述SUVmax之和，SUVTOTAL)與預(yù)后的相關(guān)性，探討PET/CT SUVmax在預(yù)測NSCLC預(yù)后中的價值，并初步分析SUV對治療失敗模式的影響。

1 資料和方法

1.1 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

自2009年9月開始，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科進(jìn)行了一項臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，至2012年7月收治了17例NSCLC患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的NSCLC；ⅢA期或不伴有惡性胸膜滲出的ⅢB期NSCLC；無法根治性切除，適合根治性放化療；具有符合實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)的可測量病灶；PS評分0～1分；確診前1個月內(nèi)體質(zhì)量減輕＜5%；1 s用力呼氣容積≥1.2 L；足夠的器官和骨髓功能儲備。排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行過針對本疾病的放化療及生物靶向治療。

1.2 PET/CT掃描及SUV計算方法

所有入組患者均有F D G攝取增高(SUVmax＞2.5)。18F-FDG由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科PET中心Siemens RDS-ecliopse ST回旋加速器和explora FDG4模塊生產(chǎn)獲得，放化純≥95%；顯像儀器為Siemens Biography 16HR PET/CT。患者空腹6 h以上，常規(guī)測血糖＜7 mmol/L，按7.4 MBq/kg體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG，靜臥60 min后行PET/CT掃描。CT掃描層厚5 mm，重建層厚4 mm，范圍為顱底至股骨上段(6～7個床位，每床位2 min)。PET圖像經(jīng)CT數(shù)據(jù)衰減校正后用有序子集最大期望值法進(jìn)行圖像重建，融合圖像通過Wizard工作站MSV軟件顯示。由2位有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨立地對肺部濃聚部位設(shè)置感興趣區(qū)(ROI)，意見不一致時科內(nèi)討論得出結(jié)論。本研究使用SUVmax以減少部分容積效應(yīng)。依據(jù)ROI放射性計數(shù)與受試者體質(zhì)量和注射劑量進(jìn)行18F-FDG代謝率半定量，計算機(jī)自動計算出ROI的SUVmax。

1.3 治療方案

所有入組患者的治療依據(jù)研究方案進(jìn)行。先給予C225聯(lián)合順鉑(75 mg/m2，第1天)加長春瑞濱(25 mg/m2，第1、8天)方案誘導(dǎo)化療2個周期，再給予C225聯(lián)合NP方案(順鉑25 mg/m2，第1天+長春瑞賓12.5 mg/m2，第1、8天) 2個周期加同期胸腔調(diào)強(qiáng)放射治療(DT60～66 Gy，1.8～2.0 Gy/次，每天1次)。C225首劑劑量為400 mg/m2(第1周第1天)，維持劑量250 mg/m2(每周)，直到治療結(jié)束，共13周。

1.4 評價方法

一般狀態(tài)評分依據(jù)Zubrod-ECOG標(biāo)準(zhǔn)。在PET/CT掃描基礎(chǔ)上進(jìn)行TNM分期。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，在誘導(dǎo)化療結(jié)束及完成治療后對患者進(jìn)行評估。總生存時間(overall survival，OS)定義為從開始試驗到患者死亡的時間。無進(jìn)展生存時間(progression free survival，PFS)定義為從開始執(zhí)行試驗方案到出現(xiàn)客觀的疾病進(jìn)展或者是出現(xiàn)了任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。治療結(jié)束后半年內(nèi)每個月進(jìn)行隨訪，半年后每3個月隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件，不同SUV組患者基線臨床資料的比較及失敗模式分析采用Fisher確切概率法。生存時間進(jìn)行Log-rank檢驗，作出Kaplan-Meier生存曲線。運用Cox比例風(fēng)險模型評估SUVmax值及各種臨床病理因素對患者預(yù)后的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

入組患者均療效可評，無失訪病例。在27.2個月(95%CI：17.0～31.7個月)的中位隨訪期內(nèi)，3例(18%)患者至今疾病控制，6例(35%)患者仍存活。中位OS為31.7個月(95%CI：11.5～51.8個月)，中位PFS為13.5個月(95%CI：6.7～20.2個月，圖1)?？傆行蕿?2%，疾病控制率為94%。SUV-T、SUV-N及SUV-TOTAL的均值分別為11.4±3.7、9.8±3.5、21.1±6.4。Fisher確切概率法檢驗顯示，在性別、年齡、病理類型、TNM分期、PS評分等指標(biāo)上，以SUV界值分組的兩組患者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，吸煙狀態(tài)在以SUV-T、SUV-TOTAL界值分組的兩組患者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

圖1 生存曲線和無進(jìn)展生存曲線Fig. 1 Overall survival and progression-free survival

表1 患者的基線情況(n=17)Tab. 1 Baseline characteristics of enrolled patients (n=17)

2.2 預(yù)后分析

2.2.1 SUVmax預(yù)后單因素生存分析

單因素生存分析顯示，SUV-T、SUV-N、SUV-TOTAL與總生存相關(guān)(表2)。SUV-T≤11組與＞11組患者的中位生存期分別為41個月(95%CI：27～56個月)和17個月(95%CI：13.9～20.1個月)，1、2、3年生存率分別為85.7%、85.7%、64.3%和80.0%、40.0%、0(P=0.006，圖2)。SUV-N≤11組和＞11組患者的中位生存期分別為32個月(95%CI：22.8～41.2個月)和17個月(95%CI：14.7～19.3個月)，1、2年生存率分別為90%、80%與85.7%、28.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006，圖3)。SUVTOTAL≤20組與＞20組患者的生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001，圖4)，相應(yīng)的中位生存期分別為41.5個月(95%CI：27.1～55.9個月)和17個月(95%CI：14.4～19.6個月)，1、2、3年生存率分別為100%、87.5%、65.6%和77.8%、33.3%、0。

2.2.2 其他因素的預(yù)后單因素生存分析

將性別、年齡、病理類型、TNM分期、PS評分、吸煙狀態(tài)等可能影響預(yù)后的變量進(jìn)行單因素生存分析表明，PS評分、吸煙狀態(tài)是入組患者生存的影響因素(P=0.024、P=0.045，表2)。PS為0組與1組患者的中位生存期分別為31.7和9個月(P=0.006)。

表2 單因素及多因素分析影響總生存的因素(n=17)Tab. 2 Univariate and multivariate analysis of factors associated with overall survival in enrolled patients (n=17)

2.2.3 預(yù)后多因素生存分析

將單因素分析有意義的變量進(jìn)行多因素分析顯示，SUV-TOTAL、SUV-T及SUV-N是NSCLC患者獨立的預(yù)后因素(表2)。

2.3 SUV對PFS及治療失敗模式的影響

分別以上述SUV-T、SUV-N、SUV-TOTAL界值分組，對PFS進(jìn)行分析提示，SUV值小的組PFS更長(17.1個月 vs 10.1個月、16.5個月 vs 10.3個月、16.7個月 vs 10.2個月)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在SUV-T≤11組，以局部復(fù)發(fā)為失敗模式的患者4例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者3例，而＞11組局部復(fù)發(fā)8例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例；SUV-N≤11組局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各為4例，而SUV-N＞11各為6例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 SUV-T≤11和SUV-T＞11組生存曲線Fig. 2 Overall survival of SUV-T≤11 and SUV-T＞11 subgroups

圖3 SUV-N≤11和SUV-N＞11組生存曲線Fig. 3 Overall survival of SUV-N≤11 and SUV-N＞11 subgroups

圖4 SUV-TOTAL≤20和SUV-TOTAL＞20組生存曲線Fig. 4 Overall survival of SUV-TOTAL≤20 and SUVTOTAL＞20 subgroups

3 討 論

C225為局部晚期NSCLC患者提供了更多的治療選擇。在本研究中，患者的中位OS為31.7個月，中位PFS為13.5個月，總有效率為82%，優(yōu)于Vokes等［5］的報道及既往C225聯(lián)合同步放化療的報道［4］，展現(xiàn)了良好的臨床應(yīng)用前景。然而，C225的生物標(biāo)志物卻一直存在爭議。靶向藥物須有靶可依且費用較高，亦會產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，故尋找其療效和預(yù)后相關(guān)因素具有重要意義。

腫瘤對18F-FDG的攝取可用SUV來量化，Duhaylongsod等［6］和Vesselle等［7］發(fā)現(xiàn)FDG攝取率與腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲等生物學(xué)特征密切相關(guān)，故用于預(yù)測預(yù)后準(zhǔn)確度更高。目前有多項研究分析了SUVmax值在NSCLC中的預(yù)后作用［1］，以上研究多為回顧性，且很少針對Ⅲ期NSCLC患者、預(yù)測結(jié)合分子靶向治療預(yù)后的相關(guān)研究。通過對這一前瞻性研究資料的分析，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)灶、縱隔淋巴結(jié)及局部區(qū)域病灶SUVmax值高者預(yù)后差。如以總生存為研究終點，SUVmax最佳界限值：SUV-T、SUV-N為11及SUV-TOTAL為20，而SUV-TOTAL、SUV-T、SUV-N為獨立的預(yù)后因素。目前Ⅲ期NSCLC公認(rèn)的獨立預(yù)后因素有TNM分期、PS評分［8］。本研究結(jié)果顯示，PS評分與預(yù)后相關(guān)，但由于樣本量小，分期在預(yù)后判斷中的作用尚未體現(xiàn)。已有多項研究提示NSCLC原發(fā)灶［1,9］及縱隔淋巴結(jié)SUV［2］與預(yù)后相關(guān)，而將兩者結(jié)合用于預(yù)后預(yù)測的研究尚少。本研究分析了SUV-TOTAL及SUV-T、SUV-N與總生存的關(guān)系，初步提示3者均與預(yù)后顯著相關(guān)。既往的觀點認(rèn)為，患者的預(yù)后與機(jī)體腫瘤負(fù)荷有關(guān)。已有研究證明18F-FDG PET/CT顯示的全身腫瘤灶與不能手術(shù)的NSCLC患者預(yù)后相關(guān)［10］。故對于Ⅲ期NSCLC患者，局部區(qū)域病灶似乎更能反映機(jī)體的實際載瘤量，與預(yù)后的關(guān)系可能較單一的原發(fā)灶或累及淋巴結(jié)更為密切，也體現(xiàn)了TNM分期對患者預(yù)后的影響。由于本研究樣本量尚少，SUVTOTAL的預(yù)后價值需要更大樣本研究的驗證。

近年研究提示，PET/CT能早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，在PFS的判斷方面也有一定價值［11-12］。雖然本研究中，SUV和PFS無明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，但3項SUV指標(biāo)均提示SUV低組患者的PFS更長，與既往無分期細(xì)化的NSCLC相關(guān)研究相符［11］。SUV與Ⅲ期NSCLC患者PFS的相關(guān)性還有待大樣本、前瞻性研究的深入探討。進(jìn)一步分析治療失敗模式發(fā)現(xiàn)，由于C225及誘導(dǎo)化療的使用，入組患者治療失敗模式以局部復(fù)發(fā)為主，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相對較少(局部復(fù)發(fā)6例，局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例)。SUV-T＞11組患者治療失敗模式以局部復(fù)發(fā)為主，而SUV-N＞11組患者以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主。SUV-T和SUV-N越高，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)增加。由于樣本量較小，上述構(gòu)成比差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhu等［13］對91例NSCLC回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SUV-T與腫瘤外侵和轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，與本研究展現(xiàn)的趨勢相符，但SUV-T和SUV-N對復(fù)發(fā)模式的影響還需后續(xù)更多研究數(shù)據(jù)支持。

以上結(jié)果初步提示，對于Ⅲ期NSCLC采用C225抗聯(lián)合同期放化療基線患者，SUV高者預(yù)后較差且復(fù)發(fā)率高。本研究雖是一項非隨機(jī)對照的小樣本研究，但患者基線情況及治療相對均一、SUV影響因素相對可控，為SUV在Ⅲ期NSCLC中價值的探討提供了思路。SUV作為一項無創(chuàng)、早期、實用的預(yù)后指標(biāo)，值得在臨床中進(jìn)一步研究。

［1］BERGHMANS T, DUSART M, PAESMANS M, et al. Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDGPET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project ［J］. J Thorac Oncol, 2008, 3(1): 6-12.

［2］OKEREKE I C, GANGADHARAN S P, KENT M S, et al. Standard uptake value predicts survival in non-small cell lung cancer ［J］. Ann Thorac Surg, 2009, 88(3): 911-916.

［3］張華琦, 于金明, 孟雪, 等. 18F-氟脫氧葡萄糖PET-CT顯像預(yù)測Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后 ［J］. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(8): 603-606.

［4］BLUMENSCHEIN G J, PAULUS R, CURRAN W J, et al. Phase Ⅱ study of cetuximab in combination with chemoradiation in patients with stage ⅢA/B non-small-cell lung cancer: RTOG 0324 ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(17): 2312-2318.

［5］VOKES E E, HERNDON J N, CRAWFORD J, et al. Randomized phase Ⅱ study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage ⅢB non-smallcell lung cancer: cancer and leukemia group B study 9431［J］. J Clin Oncol, 2002, 20(20): 4191-4198.

［6］DUHAYLONGSOD F G, LOWE V J, PATZ E J, et al. Lung tumor growth correlates with glucose metabolism measured by fluoride-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography［J］. Ann Thorac Surg, 1995, 60(5): 1348-1352.

［7］VESSELLE H, SCHMIDT R A, PUGSLEY J M, et al. Lung cancer proliferation correlates with ［F-18］fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography［J］. Clin Cancer Res, 2000, 6(10): 3837-3844.

［8］KANTERS S D, LAMMERS J W, VOEST E E. Molecular and biological factors in the prognosis of non-small cell lung cancer ［J］. Eur Respir J, 1995, 8(8): 1389-1397.

［9］VANSTEENKISTE J F, STROOBANTS S G, DUPONT P J, et al. Prognostic importance of the standardized uptake value on (18)F-fluoro-2-deoxy-glucose-positron emission tomography scan in non-small-cell lung cancer: An analysis of 125 cases. Leuven Lung Cancer Group ［J］. J Clin Oncol, 1999, 17(10): 3201-3206.

［10］LIAO S, PENNEY B C, WROBLEWSKI K, et al. Prognostic value of metabolic tumor burden on 18F-FDG PET in nonsurgical patients with non-small cell lung cancer ［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39(1): 27-38.

［11］HIGASHI K, UEDA Y, ARISAKA Y, et al. 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer ［J］. J Nucl Med, 2002, 43(1): 39-45.

［12］POTTGEN C, LEVEGRUN S, THEEGARTEN D, et al. Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy ［J］. Clin Cancer Res, 2006, 12(1): 97-106.

［13］ZHU S H, ZHANG Y, YU Y H, et al. FDG PET-CT in Nonsmall cell lung cancer: Relationship between primary tumor FDG uptake and extensional or metastatic potential ［J］. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(5): 2925-2929.

Prognostic value of SUVmax for locally advanced non-small cell lung cancer patients treated with synchronous cetuximab plus concurrent chemoradiotherapy

LIU Di1, CHEN Jia-yan1,2, SHEN Yu-xin1, ZHAO Wei-xin1, FU Xiao-long1, JIANG Guo-liang1, FAN Min1(1.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Radiation Oncology, Nanjing First Hospital Af fi liated to Nanjing Medical University, Nanjing Jiangsu 210006, China)

FAN Min E-mail: fanming@fudan.edu.cn

Background and purpose:We investigated whether fl uorine-18 fl uorodeoxyglucose (18F-FDG) maximal standard uptake value (SUVmax) of the primary tumor (SUV-T), SUVmaxof the regional lymph nodes (SUV-N) or the overall loco-regional lesion SUVmax(SUV-TOTAL) was related to survival of patients with stage Ⅲ nonsmall cell lung cancer (NSCLC) who received Cetuximab and combined definitive chemoradiotherpay.Methods:From September 2009 to July 2012, seventeen patients with unresectable stage Ⅲ NSCLC receiving cetuximab with cisplatin/vinorelbine (NP) followed by concomitant NP and intensity-modulated radiotherapy (IMRT) at the Fudan University Shanghai Cancer Center were enrolled onto a prospectively study. All patients received positron emission tomography/computerized tomography (PET/CT) scans within 2 weeks before enrolment. Univariate analysis were used to assess the correlation between SUV-T, SUV-N, SUV-TOTAL, gender, age, histology, tumour-node-metastasis(TNM) stage, performance status (PS) as well as smoking status and survival. The factors which showed statistical signi fi cance entered into multivariate Cox-regression model. Survival functions of different populations were estimated by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test.Results:In the univariate analysis, SUV-T, SUV-N, SUVTOTAL, PS and smoking status were prognostic factors. The best cut-off values for SUV-T, SUV-N and SUV-TOTAL were 11, 11 and 20, respectively. Multivariate analysis revealed that SUV-TOTAL (P=0.012), SUV-T (P=0.025), and SUV-N (P=0.033) were independent predictors of survival with hazard ratio (HR) of 14.7, 11.2, and 6.2, respectively.Conclusion:Local, regional and locoregional maximal SUVs de fi ned by18F-FDG PET-CT scanning may have a strong correlation with survival in this patients setting, which merits further study.

Non-small cell lung cancer; PET/CT; Standardized uptake values; Prognosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.03.012

R734.2

A

1007-3639(2014)03-0225-06

2013-11-07

2014-02-19）

衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點項目(No：衛(wèi)規(guī)財函［2010］439號)。

樊旼 E-mail:fanming@fudan.edu.cn