浙江省寧波市臨床病理診斷中心診斷組，浙江 寧波 315031

乳腺實性乳頭狀癌的臨床病理研究

鄭小草 葛榮 蒙伶俐 劉創(chuàng)峰

浙江省寧波市臨床病理診斷中心診斷組，浙江 寧波 315031

背景與目的：實性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma，SPC)是乳腺癌的少見類型，不足乳腺癌的1%。作為乳腺乳頭狀癌的特殊亞型，SPC表現(xiàn)為實體結(jié)節(jié)狀或膨脹性生長。本研究探討乳腺SPC的臨床病理特征、免疫表型特點及預(yù)后。方法：收集32例SPC的患者資料，進行病理組織學(xué)觀察，免疫組織化學(xué)染色(EnVision法)檢測ER、PR、C-erbB-2、p63、Calponin、CK5/6、Ki-67、Syn和CgA。結(jié)果：32例均為女性，平均年齡67.3歲，主要表現(xiàn)為乳頭血性溢液和乳腺腫塊。大體觀察腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，灰褐色或灰白色，質(zhì)地偏中或軟。鏡下腫瘤呈實體狀或乳頭狀，實性區(qū)內(nèi)見纖細(xì)的纖維血管軸心。腫瘤細(xì)胞呈卵圓形、多角形、梭形或印戒樣，細(xì)胞質(zhì)豐富嗜酸性，細(xì)胞核輕度或中度異型。免疫組化結(jié)果顯示，所有患者腫瘤細(xì)胞ER和PR均強陽性(++～+++)，C-erbB-2均無表達(dá)，實性結(jié)節(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞均不表達(dá)CK5/6、p63和Calponin。Syn和CgA陽性表達(dá)率分別為68.8%和78.2%。Ki-67平均陽性指數(shù)為7.5%(2%～20%)。27例獲得隨訪資料，隨訪時間6～84個月，25例患者無瘤生存。1例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，再次手術(shù)后生存至今，1例患者因發(fā)生轉(zhuǎn)移而死亡。結(jié)論：乳腺SPC好發(fā)于老年女性，具有獨特的組織學(xué)形態(tài)和免疫表型。SPC具有較為惰性的生物學(xué)行為，即使伴有浸潤切除后也不易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。

乳腺腫瘤；實性乳頭狀癌；神經(jīng)內(nèi)分泌癌；病理診斷

乳腺實性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma, SPC)是1995年Maluf等［1］首先提出的一種新的乳腺癌類型。SPC在2012年《乳腺腫瘤的WHO分類》中被視為一種特殊類型的乳頭狀癌［2］，組織學(xué)上特征性的表現(xiàn)為腫瘤膨脹性生長、具有纖維血管軸心、常伴有黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌分化。但乳腺SPC發(fā)病率低，不同學(xué)者對其命名及生物學(xué)行為尚存在爭議。本研究對32例SPC患者的臨床病理特征、免疫表型及預(yù)后進行分析，以提高對該病的認(rèn)識。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

在寧波市臨床病理診斷中心檔案資料中對2005—2013年間診斷為“實性乳頭狀癌”、“實體性乳頭狀癌”、“神經(jīng)內(nèi)分泌型導(dǎo)管原位癌”、“乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌”和“神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的乳腺病例進行檢索，按照2012年乳腺腫瘤的WHO分類中描述的實性乳頭狀癌組織形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，由2位乳腺專科病理醫(yī)師讀片確認(rèn)，最終共獲得32例SPC患者，其中15例伴有不同程度的浸潤。

1.2 方法

選擇具有代表性病變的蠟塊，厚4 μm連續(xù)切片，行蘇木精-伊紅(HE)染色，光鏡觀察，并進行免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)采用EnVision兩步法，步驟按說明書進行。第一抗體有雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、C-erbB-2、p63、Calponin、CK5/6、Ki-67、突觸素(Syn)和嗜鉻粒素A(CgA)。所有抗原均經(jīng)EDTA pH為8.0高壓鍋煮沸進行抗原修復(fù)處理。經(jīng)DAB顯色后，蘇木精對比染色，中性樹膠封固。以正常一抗動物血清和緩沖液代替一抗作為陰性對照，且配有陽性對照。結(jié)果判斷：只要腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)棕褐色或黃色顆粒則視為ER和PR陽性，按照染色強弱依次分為+++、++和+；C-erbB-2為細(xì)胞膜著色，依據(jù)細(xì)胞膜著色的完整性和染色強度分為0(無表達(dá))、+、++、 +++；Ki-67為細(xì)胞核著色，陽性著色的腫瘤細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞的百分比，為Ki-67的陽性指數(shù)；p63為細(xì)胞核著色，Calponin、CK5/6、Syn和CgA為細(xì)胞質(zhì)著色，≥10%的腫瘤細(xì)胞在有效著色部位著色視為陽性。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

本組患者均為女性，年齡34～85歲，平均67.3歲，中位年齡66歲。伴有浸潤癌的15例患者平均年齡(63.2歲)低于導(dǎo)管內(nèi)癌患者(69.5歲)。15例體檢發(fā)現(xiàn)乳腺包塊，18例出現(xiàn)乳頭血性溢液。病變多位于乳頭或乳暈旁2 cm以內(nèi)的乳腺組織。21例行改良根治術(shù)，9例行乳腺單純性切除，2例行保乳術(shù)。22例患者行腋窩淋巴結(jié)清掃，3例發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為13.6%；其中，行腋窩淋巴結(jié)清掃的7例導(dǎo)管原位癌患者均未見癌轉(zhuǎn)移。27例獲得隨訪資料，隨訪率為84.4%，平均隨訪時間30.6(6～84)個月。25例患者至隨訪結(jié)束均無瘤生存。1例患者行右側(cè)乳腺單純性切除術(shù)3年后復(fù)發(fā)，再次手術(shù)后生存至今。1例患者行改良根治術(shù)后18個月因肝、肺轉(zhuǎn)移死亡。

2.2 大體觀察

1 8例患者見明顯腫塊，最大徑為0.6～5.0 cm，平均2.6 cm。其中14例為實性結(jié)節(jié)，呈灰褐色或灰白色，質(zhì)地偏中，偶爾質(zhì)軟而脆，4例為囊實性結(jié)節(jié)，囊性部分含有血性液體。其余患者腫塊不明顯，無特殊陽性發(fā)現(xiàn)。

2.3 病理學(xué)特點

腫瘤表現(xiàn)為終末導(dǎo)管小葉單位膨脹性生長，腫瘤細(xì)胞呈實體狀增生充填整個導(dǎo)管腔，形成圓形、卵圓形或不規(guī)則形團塊，界限清楚(圖1A)。團塊內(nèi)有纖細(xì)的纖維血管軸心，軸心周圍細(xì)胞呈柵欄狀排列(圖1B)。腫瘤細(xì)胞還可以派杰樣方式累及其周圍導(dǎo)管壁以及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。23例腫瘤具有黏液分泌，細(xì)胞外黏液量多少不等，或以黏液湖形式出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞群中或位于乳頭軸心與腫瘤細(xì)胞間。腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，卵圓形、多角形或梭形，細(xì)胞界限清楚，細(xì)胞質(zhì)較豐富，部分細(xì)胞內(nèi)有大量黏液使細(xì)胞核擠壓呈印戒狀；細(xì)胞核異型性小，圓形或短梭形，位置居中或偏位，后者可使瘤細(xì)胞呈漿細(xì)胞樣，核染色質(zhì)多細(xì)致淡染，可見小核仁。核分裂象不活躍且分布不均，核分裂象＜4個/10 HPF，4例見病理性核分裂象。15例伴有不同程度的浸潤性癌，其中4例為微浸潤癌，7例同時出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌癌和黏液癌，3例僅出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

2.4 免疫表型

所有患者腫瘤細(xì)胞均有ER和PR強陽性(++～+++)表達(dá)(圖2A)?；仔虲K(CK5/6)、肌上皮標(biāo)志物p63和Calponin在實性結(jié)節(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞中均無表達(dá)(圖2B)，在結(jié)節(jié)內(nèi)乳頭軸心肌上皮的表達(dá)率分別為50.0%、59.4%和68.8%，在導(dǎo)管周緣肌上皮的表達(dá)率分別90.6%、90.6%和81.3%。Syn和CgA表達(dá)率分別為68.8%和78.2% (圖2C)，C-erbB-2均無表達(dá)。Ki-67在腫瘤中分布不均，陽性指數(shù)為2%～20%(平均7.5%)。

圖1 乳腺實性乳頭狀癌組織學(xué)表現(xiàn)Fig. 1 Histological fi ndings of solid papillary carcinoma of the breast

圖2 乳腺實性乳頭狀癌免疫組化結(jié)果Fig. 2 Immunohistochemical expressions of solid papillary carcinoma of the breast

3 討 論

SPC是乳腺癌的一種少見類型，以往未被獨立分類，所以有關(guān)其命名眾多。80年代曾將SPC命名為內(nèi)分泌型導(dǎo)管原位癌，并沿用多年。Rosen等［3］在AFIP乳腺分冊中首次將其稱為乳頭狀癌實體變型。1995年Maluf等［1］提出了SPC之名，并認(rèn)為并非所有患者均有強的神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)，且其典型的組織學(xué)形態(tài)為實性乳頭狀結(jié)構(gòu)。2003年WHO分類僅提出了導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實體變型，但未對本病作明確命名和定義。2012年《乳腺腫瘤的WHO分類》中將SPC定義為一種獨立的疾病，歸于導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變，其組織學(xué)上特征性的表現(xiàn)為腫瘤膨脹性生長、具有纖維血管軸心、常伴有黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌分化［2］。

SPC好發(fā)于老年女性，本組32例中年齡最大者85歲，平均67.3歲，＜50歲者僅1例。文獻(xiàn)報道＜50歲的患者最高占比為5%［4］。乳頭溢液是非常突出的臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可觸及乳腺腫塊，部分患者無特異性表現(xiàn)。超聲檢查中90%的惡性乳頭狀病變?yōu)閷嵭?、邊界清楚的低回聲不均質(zhì)團塊。病變部位緊鄰乳頭乳暈，部分患者例表現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤伴導(dǎo)管擴張或積液。

SPC大體觀察呈暗紅色，邊界清楚，質(zhì)地偏軟、脆，部分呈囊性乳頭狀；部分呈灰白色質(zhì)地較硬，特別是伴有浸潤性癌時。術(shù)中一般容易發(fā)現(xiàn)腫瘤，而術(shù)后標(biāo)本的病變定位較困難，近半數(shù)標(biāo)本缺乏有意義的陽性發(fā)現(xiàn)。所以術(shù)中進行病變標(biāo)記，以及術(shù)后廣泛的取材對于發(fā)現(xiàn)病變和確診非常重要［5］。

SPC典型的組織學(xué)表現(xiàn)為終末導(dǎo)管小葉單位膨脹性生長，其間有纖細(xì)的纖維血管軸心伴不同程度的玻璃樣變，腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，可呈卵圓形、梭形、漿細(xì)胞樣或印戒細(xì)胞樣。腫瘤細(xì)胞還可以派杰樣方式累及其周圍導(dǎo)管壁以及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。黏液分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌分化常見于SPC，但并非診斷所必需。本組23例腫瘤具有黏液分泌，細(xì)胞外黏液量多少不等，25例出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化。SPC常伴有浸潤性癌，以神經(jīng)內(nèi)分泌癌和黏液癌最常見，一些學(xué)者認(rèn)為SPC可能是神經(jīng)內(nèi)分泌癌或黏液癌的原位病變，但是這種觀點尚缺乏充分的依據(jù)。伴有其他類型的浸潤性癌，如浸潤性導(dǎo)管癌和小葉癌等較少見［6］。

SPC免疫組織化學(xué)染色特點：腫瘤細(xì)胞不表達(dá)基底型CK(如CK5/6和CK14)，部分乳頭軸心和導(dǎo)管周緣肌上皮呈基底型CK陽性。肌上皮標(biāo)志物p63和Calponin在乳頭軸心和導(dǎo)管周緣陽性表達(dá)，其表達(dá)可以呈灶性陽性或非連續(xù)性，也可以呈連續(xù)完整陽性。神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA和Syn表達(dá)陽性是SPC的重要特點，有助于確診SPC，但并非診斷所必需［7］。ER和PR通常陽性，且陽性指數(shù)和強度多較高。C-erbB-2常常不表達(dá)，若C-erbB-2高表達(dá)，則提示乳腺癌的惡性程度高、預(yù)后較差。Ki-67陽性指數(shù)通常較低，提示SPC預(yù)后較好。

需要與SPC鑒別的病變有：①小葉原位癌，特別是呈印戒細(xì)胞樣或漿細(xì)胞樣，但細(xì)胞缺乏黏附性、無纖維血管軸心，不表達(dá)E-cadherin可鑒別；②導(dǎo)管上皮普通性增生(usual ductal hyperplasia，UDH)，主要是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴有UDH時，但增生細(xì)胞缺乏同源單一性，且無細(xì)胞內(nèi)外黏液，CK5/6陽性、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性；③乳腺肌上皮腫瘤，瘤細(xì)胞可呈梭型、透明細(xì)胞型和漿細(xì)胞樣型，往往產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，缺乏細(xì)胞外黏液，腫瘤細(xì)胞SMA、S-100、p63和CD10等陽性；④包被性乳頭狀癌，乳頭纖細(xì)分枝狀，被覆柱狀上皮，具有中高度級別的核，可見壞死，伴隨的浸潤性癌多為浸潤性導(dǎo)管癌［8］。

SPC的治療原則是手術(shù)完全切除，伴浸潤性癌的SPC治療和預(yù)后依賴于浸潤性成分。SPC惡性度較低，僅有極少數(shù)單純性SPC局部復(fù)發(fā)的報道［4,9］。淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅見于伴有浸潤或有可疑浸潤的患者，浸潤性癌常表現(xiàn)為類似于SPC的細(xì)胞學(xué)形態(tài)和免疫表型，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移者僅占16%，少數(shù)死于腫瘤［4］。本組27例獲得隨訪資料，平均隨訪時間為30.6(6～84)個月，2例伴有浸潤性癌的患者發(fā)生了復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，1例因腫瘤轉(zhuǎn)移而死亡，另1例術(shù)后復(fù)發(fā)，再次手術(shù)后生存至今，其余患者術(shù)后均無瘤生存，未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。可見，SPC腫瘤完全切除后預(yù)后良好。

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Clinicopathologic study of solid papillary carcinoma of the breast

ZHENG Xiao-cao, GE Rong, MENG Ling-li, LIU Chuang-feng (Department of Diagnosis, Ningbo Diagnostic Pathology Center, Ningbo Zhejiang 315031, China)

GE Rong E-mail: gerong123@sina.com

Background and purpose:Solid papillary carcinoma (SPC) is an uncommon histological pattern accounting for ＜1% of breast carcinomas. It is a distinctive form of papillary carcinoma characterized by closely apposed expansile, cellar nodules. The present study aimed to investigate the clinicopathologic features, immunophenotype and prognosis of SPC of breast.Methods:We retrieved the data of 32 cases of SPC of the breast from pathology files, and determined the expressions of ER, PR, C-erbB-2, p63, Calponin, CK5/6, Ki-67, Syn and CgA by pathohistological observation and immunohistochemical examination.Results:All the patients were females with a mean age of 67.3 years. The clinical features were a palpable mass or bloody nipple discharge. The tumor was observed as a whitish-grey or yellowish-brown, fl eshy fi rm or soft, nodular circumscribed mass on gross examination. Microscopy showed solid and papillary area inside the capsule wall and that fine delicate fibrovascular septa were discovered amid the solid proliferation. The tumor cells were oval, polygonal, spindled or signet ring-like with abundant eosinophilic cytoplasm and contained mildly to moderately pleomorphic nuclei. Immunohistochemically, all tumor cells were strongly positive for ER and PR (++-+++), negative for C-erbB-2 and all cases were negative for CK5/6, p63 and Calponin in the cellular nodules. The positive expression rates of Syn and CgA were 68.8% and 78.2%, respectively. The average positive rate of Ki-67 in tumor cells was 7.5% (2%-20%). Twenty-seven patients were available for followup examination from 6 to 84 months and 25 patients were alive and disease free. One patient had tumor recurrence, and was alive after reoperation. Another patient died of the tumor metastasis.Conclusion:SPC is predominantly found in elderly females with distinctive pathological features and immunophenotype. SPC often carries an indolent clinical behavior, and even if accompanied by in fi ltration, very rare cases have recurrence and metastasis after resection, so itsprognosis is better.

Breast neoplasms; Solid papillary carcinoma; Neuroendocrine carcinoma; Pathologic diagnosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.03.009

R737.9

A

1007-3639(2014)03-0208-04

2013-12-01

2014-02-24）

葛榮 E-mail:gerong123@sina.com