王小冬 丁振華 熊俊慧 陳 堅(jiān) 劉 堅(jiān) 浙江省麗水市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 麗水 323000

感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者常見(jiàn)的合并癥，也是SLE患者死亡的主要原因之一[1]。王宏智等[2]通過(guò)研究表明在CTD中外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L時(shí)感染率明顯增加。匹多莫德（pidotimod）是具有生物活性的口服免疫促進(jìn)劑，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，又能促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)，臨床上常用于治療和預(yù)防兒童反復(fù)呼吸道感染等反復(fù)發(fā)作疾病，或用于因疾病導(dǎo)致的機(jī)體局部或全身免疫功能低下患者的輔助治療[3]。筆者觀察匹多莫德對(duì)SLE感染的預(yù)防作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

收集2011年4月—2013年8月我科門(mén)診或住院SLE患者49例，隨機(jī)分為干預(yù)組26例，男3例，女 23例，年齡 14～65歲，平均（32.9±11.5）歲，病程 4個(gè)月～15年，平均（71.0±49.1）個(gè)月；對(duì)照組 23例，男2例，女 21例，年齡 15～65歲，平均（36.6±13.9）歲，病程 3個(gè)月～17年，平均（72.4±60.3）個(gè)月。兩組診斷均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的關(guān)于SLE疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值≤0.5×109/L。排除有下列情形者：①已出現(xiàn)感染；②一般情況差，有內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病，近期重大創(chuàng)傷、手術(shù)史，近期血液制品、免疫調(diào)節(jié)藥物等使用史。③妊娠及哺乳期婦女。

2 治療方法

兩組均采用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹片治療。潑尼松1mg/（kg·d）,晨起1次服用（高熱者可分次服用），病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，每1～2周減量10%，減至0.5mg/（kg·d）后，按病情以每1～2周減5%；治療初始即加用羥氯喹片6.5mg/（kg·d），一般0.2～0.4g/d，分1～3次服用。干預(yù)組加用匹多莫德口服液（商品名：普利莫，規(guī)格：400mg/瓶）800mg，口服，1 天 1 次，連續(xù)服用2個(gè)月，均觀察90天。療程中如出現(xiàn)低蛋白血癥者予人血白蛋白針，確診感染行抗感染治療，出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)則行對(duì)癥處理，必要時(shí)退出觀察等。

觀察指標(biāo)：①比較兩組治療后感染發(fā)生率。感染判定標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)相應(yīng)癥狀和體征；胸部X線和（或）CT等影像學(xué)檢查示肺部實(shí)質(zhì)性浸潤(rùn)性病變，臨床除外心源性肺水腫、狼瘡性肺炎等；病原學(xué)檢查，如咽拭子涂片及培養(yǎng)，痰涂片及培養(yǎng)，腦脊液涂片及培養(yǎng)，中段尿培養(yǎng)（菌落計(jì)數(shù)＞1×105CFU/mL）陽(yáng)性。符合上述一條癥狀/體征+影像學(xué)或病原學(xué)檢查判斷為感染。②兩組治療前后均空腹采集肘靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、T淋巴細(xì)胞亞群、肝腎功能、血沉、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4，以及行尿常規(guī)等檢查。③兩組治療前后均進(jìn)行SLEDAI-2000評(píng)分：對(duì)患者過(guò)去10天內(nèi)的疾病活動(dòng)情況進(jìn)行評(píng)估，包括9個(gè)系統(tǒng)的24項(xiàng)臨床指標(biāo)，根據(jù)SLEDAI-2000計(jì)分法[4]并參照Gladman等[5]制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)整體9個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行0～105的評(píng)分：0～4分為基本無(wú)活動(dòng)，5～9分為輕度活動(dòng)，10～14分為中度活動(dòng)，≥15分為重度活動(dòng)。④記錄不良反應(yīng)，如皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組感染率比較 干預(yù)組26例中發(fā)生感染7例，感染率26.92%，其中呼吸道感染4例，腸道感染1例，尿路感染2例；對(duì)照組23例中發(fā)生感染9例，感染率39.13%，其中呼吸道感染6例，腸道感染1例，尿路感染1例，皮膚感染1例。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組均無(wú)死亡病例。

3.2 兩組系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分比較 干預(yù)組和對(duì)照組治療前SLEDAI-2000比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.73），兩組治療后SLEDAI-2000與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。干預(yù)組治療后SLEDAI-2000與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組 SLE治療前后疾病活動(dòng)度評(píng)分比較（x±s） 分

3.3 兩組外周血淋巴細(xì)胞水平、T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療前外周血淋巴細(xì)胞水平、T淋巴細(xì)胞亞群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。干預(yù)組治療前后比較，外周血淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和 CD4+/CD8+差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CD8+T細(xì)胞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.52）。對(duì)照組治療前后比較，外周血淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CD8+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.84和0.19）。干預(yù)組與對(duì)照組治療后比較，外周血淋巴細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為 0.48和 0.35）。見(jiàn)表 2。

3.4 不良反應(yīng) 干預(yù)組出現(xiàn)皮疹1例，惡心1例，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，均未影響繼續(xù)用藥。肝腎功能均正常。

4 討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種全身性自身免疫病，既有T細(xì)胞亞群的異常，又有B細(xì)胞的活化，患者血清中出現(xiàn)多種自身抗體，繼而發(fā)生免疫復(fù)合物在臟器沉積，導(dǎo)致疾病發(fā)作，免疫反應(yīng)異常是SLE臨床出現(xiàn)一系列病理過(guò)程的根本。臨床常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，降低B細(xì)胞水平，升高補(bǔ)體，使病情得到緩解。但免疫抑制劑的應(yīng)用使感染發(fā)生幾率明顯增加，甚者可進(jìn)展為致死性感染。在對(duì)SLE感染原因分析中發(fā)現(xiàn)，SLE患者因自身免疫功能嚴(yán)重紊亂，免疫病理?yè)p傷患者的皮膚黏膜屏障，并伴有不同程度營(yíng)養(yǎng)障礙，使病原菌更容易入侵機(jī)體[6]；吞噬細(xì)胞作用減弱，補(bǔ)體C6、C7、C8等成分減少，NK細(xì)胞數(shù)量減少、功能降低，白介素-1（IL-1）、IL-2等細(xì)胞因子水平降低也是感染易發(fā)生因素[7]；有研究顯示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低是CTD患者發(fā)生感染的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 兩組治療前后淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群變化比較（x±s）

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均表明匹多莫德不具有抗菌活性，但可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，有效地改善感染的癥狀和體征，具有抗細(xì)菌及病毒感染作用[8]。綜合文獻(xiàn)[3，8-12]發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制有以下幾方面：①促進(jìn)非特異性免疫和特異性免疫，但其僅增強(qiáng)已經(jīng)低下的免疫功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。②刺激產(chǎn)生IL-2、干擾素（INF）-γ等細(xì)胞因子，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化和細(xì)胞免疫反應(yīng)；糾正病理情況下CD4+/CD8+的比例失調(diào)，使病理?xiàng)l件下的免疫系統(tǒng)紊亂向正常機(jī)體免疫力調(diào)整。③阻斷環(huán)磷酰胺（CTX）對(duì)吞噬細(xì)胞吞噬能力和淋巴細(xì)胞增殖能力的抑制作用，提高吞噬細(xì)胞趨化性，增強(qiáng)B細(xì)胞敏感性，增加呼吸道分泌型IgA的合成。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)匹多莫德干預(yù)，SLE患者外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD3+T細(xì)胞比例、CD4+T細(xì)胞比例以及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值升高，感染率降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

資料[13]顯示，SLE外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)。與疾病復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，T淋巴細(xì)胞持續(xù)減低、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例持續(xù)倒置的免疫功能異常狀態(tài)是SLE患者病情持續(xù)緩解的免疫學(xué)基礎(chǔ)。匹多莫德能夠促進(jìn)B/T淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)B細(xì)胞的敏感性，阻斷環(huán)磷酰胺對(duì)淋巴細(xì)胞增殖和對(duì)小鼠產(chǎn)生抗體的抑制作用，增強(qiáng)小鼠產(chǎn)生抗體的能力，可產(chǎn)生更多的的抗體來(lái)抵御外來(lái)物質(zhì)[9，11]。那么是否也會(huì)干擾了免疫抑制劑作用或產(chǎn)生過(guò)多自身抗體導(dǎo)致疾病活動(dòng)性增強(qiáng)呢？本研究結(jié)果顯示，治療后兩組SLEDAI-2000明顯改善（P均＜0.01），但干預(yù)組SLEDAI-2000改善更明顯（P＜0.05）。提示匹多莫德促進(jìn)SLE疾病活動(dòng)度改善，或通過(guò)對(duì)感染的干預(yù)使疾病更容易獲得緩解。

本組結(jié)果顯示，匹多莫德對(duì)繼發(fā)于淋巴細(xì)胞減少的系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染有很好的預(yù)防作用，能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫功能紊亂，起效快，無(wú)明顯不良反應(yīng)。但需更大樣本量對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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