鐘順平，李景鏵，李前進(jìn)

（重慶長安醫(yī)院外二科，重慶400020）

在各種因素影響下創(chuàng)面經(jīng)久不愈，易引起炎癥病理變化，影響創(chuàng)面的愈合而形成惡性循環(huán)，如創(chuàng)傷、糖尿病足、褥瘡、靜脈性潰瘍及動脈閉塞性潰瘍等。難愈創(chuàng)面往往引起較高的致殘率，是困擾臨床外科醫(yī)生的一個治療難題，隨著研究的不斷深入，皮膚替代物、生長因子、創(chuàng)面負(fù)壓等新的治療措施出現(xiàn)并展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景［1～3］。本研究在難愈創(chuàng)面患者常規(guī)治療的同時應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）取得較好效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本研究中60例難愈潰瘍（創(chuàng)面）患者均選自2011年9月～2012年12月醫(yī)院燒傷、整形外科收治的患者，主要包括創(chuàng)傷、糖尿病足、褥瘡、靜脈性潰瘍、術(shù)后切口裂開和動脈閉塞性潰瘍等因素引起的難愈創(chuàng)面。其中男性36例，女性24例；年齡39～81歲，平均（58．4±8．1）歲；潰瘍病程2～11個月，平均（4．29±1．72）個月。排除高血壓、惡性腫瘤、潰瘍惡變、嚴(yán)重并發(fā)癥、低蛋白血癥及肢體壞死需截肢的患者。所有患者均知情同意。兩組患者在性別、年齡、創(chuàng)面面積、創(chuàng)面深度以及病因方面比較，均無顯著性差異（P＞0．05），見表1。

1．2 分組與評估方法 按隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分成兩組，對照組和EPO治療組各30例。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)換藥處理。EPO治療組患者皮下注射重組人促紅細(xì)胞生成素（成都地奧九泓制藥廠，國藥準(zhǔn)字S19991005，3000IU／支）3000IU，每周兩次，患者局部和系統(tǒng)性治療保持不變。兩組患者治療前后采取靜脈血3ml，離心后分離血清，－80℃保存?zhèn)溆?。雙抗體夾心ELISA法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 EPO水平。試劑盒均購自美國RD公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，采用Bio－Rad 680酶標(biāo)儀檢測吸光度。治療前后采用計算機(jī)圖像分析軟件掃描創(chuàng)面面積、創(chuàng)面肉芽組織生長情況，采用新生肉芽覆蓋創(chuàng)面面積與原始創(chuàng)面面積的比值來表示，上皮組織生長情況，以上皮化創(chuàng)面與原始創(chuàng)面面積的比值來評估。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 The general data

1．3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19．0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料用百分比表示。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者療效比較 兩組患者治療1周后創(chuàng)面肉芽組織生長和上皮化程度無明顯差異（P＞0．05），治療2周后EPO治療組患者創(chuàng)面肉芽組織生長情況和上皮化程度均顯著增加與對照組比較（P＜0．05），見表2。

表2 兩組患者不同治療周期療效比較（×10－2，±s）Table 2 The therapeutic effect

表2 兩組患者不同治療周期療效比較（×10－2，±s）Table 2 The therapeutic effect

注：與對照組同期比較，①P＜0．05

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2．2 兩組患者治療前后血清EPO和VEGF水平檢測 與治療前相比，EPO治療后血清促紅細(xì)胞生成素濃度和VEGF水平隨著治療時間的延長逐漸增加（P＜0．05），見表3，4。

表3 兩組患者治療前后血清促紅細(xì)胞生成素濃度（μmol／L，±s）Table 3 Serum hemopoietin before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清促紅細(xì)胞生成素濃度（μmol／L，±s）Table 3 Serum hemopoietin before and after treatment

注：與治療前比較，①P＜0．05；與對照組同期比較，②P＜0．05

組別 n 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 30 14．27±3．62 15．13±4．51 14．92±3．26 15．07±4．13 15．22±3．84 EPO治療組 30 14．45±4．09 16．21±5．22① 16．72±3．82①② 17．94±4．10①② 19．32±4．29①②

表4 兩組患者治療前后血清VEGF水平變化（pg／mL，±s）Table 4 Serum VEGF before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清VEGF水平變化（pg／mL，±s）Table 4 Serum VEGF before and after treatment

注：與治療前比較，①P＜0．05；與對照組同期比較，②P＜0．05

組別 n 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療后8周對照組 30 88．53±7．18 91．33±10．27 87．32±8．93 85．21±7．76 97．71±9．18①EPO治療組 30 90．13±8．54 88．52±9．06 102．31±8．62①② 114．21±10．43①② 121．17±11．37①②

3 討論

皮膚能夠保護(hù)機(jī)體免受外部因素的影響，如輻射、脫水、和病原微生物的入侵［4］。皮膚遭到損傷以后，快速而充分的修復(fù)是保證機(jī)體組織完整性和穩(wěn)態(tài)的首要任務(wù)。皮膚傷口愈合是真皮和表皮組織再生的生理過程，生長因子通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用，從而增強(qiáng)趨化作用、細(xì)胞增殖、血管生成、胞外基質(zhì)沉積和重塑。糖尿病、免疫抑制等多種因素可影響正常的生理愈合過程，導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

近年來，一些生長因子已經(jīng)被證明能夠調(diào)節(jié)皮膚傷口修復(fù)，如表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）［5，6］。促紅細(xì)胞生成素是一種能夠促進(jìn)紅系細(xì)胞增殖、分化和成熟的生長因子，目前主要用于治療各種因素引起的貧血和腎功能衰竭。除了其造血作用，EPO已被證明在中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)，以及腎臟和肝臟具有如促進(jìn)血管生成、細(xì)胞保護(hù)作用、抗炎、抗凋亡作用［7，8］。動物實(shí)驗和臨床研究均發(fā)現(xiàn)EPO能夠抑制干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等炎癥因子的釋放，減輕炎性細(xì)胞的浸潤和中性粒細(xì)胞的激活［9，10］。此外，Nikolai［11］等人發(fā)現(xiàn) EPO 可激活Smad依賴的TGF－β信號通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化，加速小鼠皮膚傷口愈合。最近Ferri［12］等人也報道了利用重組人紅細(xì)胞生成素成功治療系統(tǒng)性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc）的病例，經(jīng)過6個月的治療，上皮祖細(xì)胞數(shù)量顯著增加，凋亡率明顯降低。鑒于重組促紅細(xì)胞生成素較好的臨床安全性和加速傷口愈合的能力，本研究將EPO用于對難愈創(chuàng)面的治療研究，結(jié)果顯示EPO治療2周至8周患者創(chuàng)面肉芽組織生長情況和上皮化程度均顯著增加（P＜0．05），同時VEGF水平顯著增加，表明EPO能夠促進(jìn)血管生成，加速傷面上皮細(xì)胞的生長，進(jìn)一步證明了EPO對組織細(xì)胞的保護(hù)性作用。血清中高水平的EPO也可能通過抑制創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面的愈合。

4 結(jié)論

本研究表明，EPO可促進(jìn)難愈創(chuàng)面的肉芽組織形成和創(chuàng)面愈合，為難愈創(chuàng)面的治療提供了新的思路。使用低劑量EPO進(jìn)行輔助治療，未發(fā)現(xiàn)任何副作用和并發(fā)癥，但高劑量的使用及其對合并高血壓、嚴(yán)重貧血患者的效果還需進(jìn)一步探索。

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