許 芳，胡 宏，吳華新，蘇 靜，文菁菁，劉宜平，馮貴平，梁效功

（綿陽(yáng)市中心醫(yī)院血液科，四川 綿陽(yáng)621000）

急性白血病化療后骨髓抑制期是患者并發(fā)感染、出血的高風(fēng)險(xiǎn)階段，也是出血相關(guān)死亡的高發(fā)階段?；熀笱“宓募眲〗档团c出血的發(fā)生密切相關(guān)，研究認(rèn)為：血小板計(jì)數(shù)10～20×109／L之間出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)顯著性差異［1，2］；可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的血小板計(jì)數(shù)為10×109／L［3］。但血小板減少是否是急性白血病化療后骨髓抑制期出血相關(guān)死亡發(fā)生的唯一因素，為此，本文對(duì)我院血液科收治的213例次急性白血病患者化療后骨髓抑制期出血死亡的相關(guān)因素進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2009年1月～2014年6月期間收治的213例次急性白血病患者為研究對(duì)象，病歷納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)血常規(guī)、生化、骨髓涂片、流式細(xì)胞等檢查明確為急性白血病。②患者均經(jīng)常規(guī)劑量化療。③患者化療后均達(dá)到骨髓抑制、中性粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)。④患者發(fā)生出血相關(guān)死亡時(shí)均排除凝血功能障礙。⑤患者均排除心、肝、腎等基礎(chǔ)疾病。⑥病例化療前均排除3級(jí)以上感染。213例次急性白血病患者中男性116例，女性97例。年齡范圍15～74歲，中位年齡34歲。急性髓系白血病171例（M1型10例，M2型24例，M4型48例，M5型78例，M6型11例）；急性淋巴細(xì)胞白血病42例。30例患者發(fā)生出血相關(guān)死亡，其中21例顱內(nèi)出血，7例消化道大出血，2例肺出血。54例化療后并發(fā)3～4級(jí)感染，其中肺部感染41例，肛周膿腫形成8例，腸道感染5例。

1．2 治療方法 急性髓系白血病患者接受蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷為主的化療方案，其中IDA方案8例，DA方案47例，MA方案59例，HA方案42例，CAG方案9例，HAG方案6例。急性淋巴細(xì)胞白血病化療方案包括：hyper－CVAD－A方案14例，DVLP方案12例，CAM方案9例，CODLP方案7例，COAP方案5例，EA方案5例。支持治療：粒細(xì)胞缺乏患者予以粒細(xì)胞集落刺激／粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子，成分輸血盡可能維持血小板在20×109／L以上；維持血紅蛋白在60g／L以上。并對(duì)入組患者臨床資料性別、年齡、臨床診斷、緩解狀態(tài)、化療方案、化療后骨髓抑制期白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、感染程度、出血程度及療效評(píng)估進(jìn)行收集分析。

1．3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以NCI－CTC3．0所制定的感染程度為判定標(biāo)準(zhǔn)：1～2級(jí)感染以不影響器官功能為主要判定標(biāo)準(zhǔn)，3～4級(jí)感染可影響器官功能、甚至發(fā)生器官功能衰竭直至死亡。完全緩解（CR）參照最新的IWG（International Working Group）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 單因素分析中兩組間出血相關(guān)死亡率的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素的分析采用二元Logistic回歸模型。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)均于SPSS 17．0軟件中完成。

2 結(jié)果

2．1 急性白血病化療后出血相關(guān)死亡影響因素的單因素分析，見(jiàn)表1。

表1 213例急性白血病化療后出血相關(guān)死亡影響的單因素分析Table 1 Influence of death related to bleeding

2．2 出血相關(guān)死亡病例與非出血相關(guān)死亡病例臨床特征的比較 出血相關(guān)死亡病例血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)低于非出血相關(guān)死亡病例（P＜0．05）；出血相關(guān)死亡病例化療前未獲得完全緩解的病例數(shù)比例高于非出血相關(guān)死亡組（P＝0．00）。而兩組間年齡、性別、白血病類型、3～4級(jí)感染發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05），見(jiàn)表2。

表2 出血與非出血相關(guān)死亡病例臨床特征比較Table 2 Clinical features of death related to bleeding

2．3 急性白血病化療后出血相關(guān)死亡影響因素的多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素：血紅蛋白、感染納入多因素分析；考慮到血小板對(duì)出血的直接影響因素，納入多因素分析。以血紅蛋白、感染程度、血小板計(jì)數(shù)為因變量，出血相關(guān)死亡為自變量，采用全部進(jìn)入法進(jìn)行二元Logistic回歸分析，納入標(biāo)準(zhǔn)P＜0．05，排除標(biāo)準(zhǔn)P＞0．1。結(jié)果顯示血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)是出血相關(guān)的保護(hù)性因素。血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)越高，急性白血病化療后骨髓抑制期出血相關(guān)死亡越低。3～4級(jí)感染是本組病例出血相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＝0．000），見(jiàn)表3。

表3 急性白血病化療后中性粒細(xì)胞缺乏階段出血相關(guān)死亡的二元Logistic回歸分析Table 3 Analyses of death related to bleeding at agranulocytosis stage

2．4 納入緩解因素后的急性白血病化療后出血相關(guān)死亡影響因素的多因素分析 將完全緩解因素納入多因素分析，以是否CR、血紅蛋白、感染程度、血小板計(jì)數(shù)為因變量，出血相關(guān)死亡為自變量，采用全部進(jìn)入法進(jìn)行二元Logistic回歸分析，納入標(biāo)準(zhǔn)P＜0．05，排除標(biāo)準(zhǔn)P＞0．1。結(jié)果顯示：3～4級(jí)感染、未獲得CR是急性白血病化療后出血相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血紅蛋白、血小板對(duì)于出血相關(guān)死亡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 納入緩解因素的出血相關(guān)死亡二元Logistic回歸分析Table 4 Analyses of relieve factors of death related bleeding

3 討論

急性白血病發(fā)生致死性出血涉及多個(gè)危險(xiǎn)因素，且不同階段發(fā)生出血相關(guān)死亡的病因可能不盡相同?；熐暗闹滤佬猿鲅南嚓P(guān)危險(xiǎn)因素主要涉及患者的一般狀況、腫瘤負(fù)荷、凝血功能、疾病性質(zhì)、血小板水平等；但化療后出血相關(guān)死亡可能與之不同。

Dayyani等對(duì)118例合并顱內(nèi)出血的急性白血病患者進(jìn)行分析后提出：白蛋白＜35G／L，LDH＞835U／L，年齡＞60歲以及復(fù)發(fā)狀態(tài)是急性白血病患者發(fā)生顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素［4］。國(guó)內(nèi)關(guān)于急性白血病致死性出血的研究同樣集中于顱內(nèi)出血［5，6］。周靜等的研究顯示：急性白血病患者合并顱內(nèi)出血與血小板減少、低血紅蛋白水平、疾病病程、合并感染和高白細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān)［5］。盡管顱內(nèi)出血是急性白血病患者發(fā)生致死性出血最主要原因，但以上系列中，研究者均未對(duì)治療前顱內(nèi)出血與治療相關(guān)顱內(nèi)出血加以區(qū)分。為排除疾病初期高腫瘤負(fù)荷、高白細(xì)胞、凝血功能障礙、較差的一般狀況可能對(duì)出血相關(guān)死亡所造成的影響，本研究?jī)H納入化療后骨髓抑制期病例。由于化療導(dǎo)致骨髓抑制，本組病例中血小板中位計(jì)數(shù)為9×109／L，縮小了血小板計(jì)數(shù)范圍，有利于在多因素分析時(shí)篩選出其他更有有意義的危險(xiǎn)因素。

本組病例的單因素分析顯示：重度貧血、3～4級(jí)感染、疾病的未緩解狀態(tài)下化療后出血相關(guān)死亡率顯著提高；同時(shí)化療后出血相關(guān)死亡病例中血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)更低，未緩解病例數(shù)比例更高。以上均提示重度貧血、重癥感染、疾病未緩解狀態(tài)可能與化療后出血相關(guān)死亡的發(fā)生密切相關(guān)。多因素分析的結(jié)果證實(shí)了這一結(jié)論。首先，就血紅蛋白而言，以往及目前的研究認(rèn)為：紅細(xì)胞的輸注在貧血、血小板減少患者中對(duì)于穩(wěn)定出凝血功能、降低出血風(fēng)險(xiǎn)具有意義［7～9］。由此推測(cè)，化療后骨髓抑制期患者，提升血紅蛋白水平，一定程度上可能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。其次，血小板對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)的意義是顯而易見(jiàn)的，但單因素的分析中，血小板大于20×109／L及小于9×109／L兩組間出血相關(guān)死亡并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分析原因可能與病例數(shù)、混雜有其他因素有關(guān)。感染對(duì)于出血相關(guān)死亡的影響，在單因素和多因素分析中均得以證實(shí)。感染導(dǎo)致出血相關(guān)死亡增加的可能原因包括：感染加速紅細(xì)胞及血小板的消耗、炎性因子對(duì)血管因素的影響等。未緩解狀態(tài)是加劇出血相關(guān)死亡的另一重要因素，未緩解狀態(tài)下白血病細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤(rùn)可能是導(dǎo)致致死性出血的主要原因。

綜上所述，盡管血小板降低是急性白血病化療后出血相關(guān)死亡的首要因素，指南推薦的血小板預(yù)防性輸注的閾值為10×109／L［3］，但對(duì)所有急性白血病化療后骨髓抑制期患者，僅在血小板達(dá)到該閾值時(shí)予以血小板輸注是不充分的。對(duì)于那些合并重癥感染、化療前未獲得完全緩解的急性白血病患者，血小板的輸注應(yīng)更為積極；同時(shí)需結(jié)合抗感染等綜合治療才能有效預(yù)防急性白血病化療后出血相關(guān)死亡。

4 結(jié)論

3～4級(jí)感染及化療前未獲得緩解是急性白血病化療后出血相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血小板的輸注在兼顧血小板計(jì)數(shù)的同時(shí)應(yīng)結(jié)合患者感染與緩解狀態(tài)進(jìn)行綜合考量。

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