李月華，陳 慧，易 成，何 苗，黃 宇

（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都610041）

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，在全世界惡性腫瘤相關(guān)性死因中位居第2位，平均每年死亡病例約為70萬［1］。老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營養(yǎng)狀況較差，免疫功能低下，傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定療效，但在延長生存期、改善生活質(zhì)量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，多采用姑息治療或放棄治療［2，3］。如何合理地應(yīng)用化療藥物，使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其毒副反應(yīng)是目前老年晚期胃癌化療研究的熱點(diǎn)［4］。本研究旨在通過分析64例確診的老年胃癌病例，探討希羅達(dá)用于一線治療進(jìn)展期老年胃癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2010年10月～2012年12月，我院腫瘤科收入晚期胃癌確診病例64例，其中男性38例，女性26例，年齡60～86歲，平均69．5歲。所有病例均經(jīng)CT、胃鏡、病理組織學(xué)確診，且均無嚴(yán)重心臟病、營養(yǎng)吸收障礙、精神神經(jīng)疾病、消化道梗阻、糖尿病。在化療前患者血液分析、肝功能、腎功能、心電圖及心功能均無明顯異常，所有患者無明顯化療禁忌癥。

1．2 治療方法 30例患者口服希羅達(dá)（希羅達(dá)組），1000mg／m2，每日2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服14天，停藥7天，共21天為1個(gè)周期。氟尿嘧啶組采用5－Fu 800mg／m2，第1～5天靜脈滴注，每28天為1個(gè)周期，2～3個(gè)周期采用影像學(xué)進(jìn)行評價(jià)療效。每周期化療前后進(jìn)行血液分析、尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖檢查［5，6］。

1．3 療效評價(jià)和毒性評定標(biāo)準(zhǔn) 療效評價(jià)按RECIST實(shí)體瘤近期客觀療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總有效率（RR）以完全緩解與部分緩解之和計(jì)算；疾病控制率（DCR）為完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定之和。不良反應(yīng)按美國國立癌癥協(xié)會毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC 3．0）進(jìn)行評估；生存期（OS）和無疾生存期（PFS）分別為患者接受化療開始到死亡和疾病進(jìn)展［7］。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；兩組之間生存分析采用Kaplan－Meier繪制生存曲線，Log－rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間生存比較；P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組患者基線資料特征 希羅達(dá)組患者中位年齡70（61～86）歲，ECOG評分0～2分；5－Fu組患者中位年齡69（60～85）歲，ECOG評分0～2分。希羅達(dá)組和氟尿嘧啶組高中分化腺癌分別為20例和24例，低分化腺癌都為10例，其中接受手術(shù)的分別為18例和20例；兩組中位治療周期分別為8個(gè)周期（2～14個(gè)周期）和7個(gè)周期（2～12個(gè)周期）。希羅達(dá)組8例患者減量，2例因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)終止治療；氟尿嘧啶組12例患者減量，4例患者終止治療。兩組間基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

2．2 近期療效評價(jià) 兩組各有1例患者完全緩解，希羅達(dá)組有10例患者部分緩解，6例患者病情穩(wěn)定；氟尿嘧啶組有9例患者部分緩解，2例患者疾病控制。希羅達(dá)組客觀有效率為36．6%，氟尿嘧啶組為29．41%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．031）。此外，希羅達(dá)組疾病控制率也顯著高于氟尿嘧啶組（56．67%VS 35．29%，P＝0．004），見表1。

表1 兩組患者近期療效評價(jià)［n（×10－2）］Table 1 Evaluation of recent efficacy

2．3 遠(yuǎn)期療效評價(jià) 兩組中位隨訪時(shí)間均為16個(gè)月，希羅達(dá)組失訪2例，氟尿嘧啶組失訪4例。希羅達(dá)組28例患者的PFS為5．4個(gè)月（4．2～5．8個(gè)月），氟尿嘧啶組30例患者的PFS為4．1個(gè)月（3．3～4．7個(gè)月），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．010），見圖1；希羅達(dá)組OS為9．3個(gè)月（8．3～9．7個(gè)月），氟尿嘧啶組為8．2個(gè)月（7．6～8．4個(gè)月），組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．006），見圖2。

圖1 兩組無進(jìn)展生存期比較Figure 1 Progression free survival

圖2 兩組總生存期比較Figure 2 Overall survival

2．4 不良反應(yīng) 64例患者均可以對不良反應(yīng)進(jìn)行記錄和評估。主要的不良反應(yīng)為消化道出現(xiàn)的惡心嘔吐和腹痛腹瀉，以及骨髓抑制等，不良反應(yīng)多為Ⅰ度和Ⅱ度；其中希羅達(dá)組有部分患者出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著和皮疹等手足綜合征，對手足進(jìn)行護(hù)理后均可耐受。兩組患者的不良反應(yīng)都比較輕微，部分給藥減量后均可堅(jiān)持治療，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見表2。

3 討論

世界范圍內(nèi)胃癌的發(fā)病率和死亡率目前居消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第一位，由于大部分國家沒有實(shí)行篩查，早期診斷率較低，大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，不能進(jìn)行手術(shù)［1，8］。晚期胃癌的治療較為棘手，預(yù)后較差，5年生存率低于10%，中位生存期（MST）僅6～9個(gè)月。然而胃癌患者中有三分之二是老年患者，65歲之后，隨著年齡的增加，胃癌的發(fā)病率也逐漸增加［9］。老年患者的晚期胃癌治療相對更為復(fù)雜。目前晚期胃癌的治療以化療為主，但尚未有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案［10］。

表2 兩組治療晚期胃癌患者主要Ⅲ／Ⅳ不良反應(yīng)（n）Table 2 Adverse recations

老年人身體中的水分下降到50%（正常為60%），但脂肪比例增加。其他可以使藥物分布改變的因素有藥物（蒽環(huán)類、鬼臼乙叉甙和草酸鉑）與紅血球及蛋白結(jié)合（特別是白蛋白）。低蛋白血癥和貧血可以影響到藥物的分布。除此以外，老年患者腎功能隨年齡的增加而減退，有機(jī)能的腎單元減少。老年人因肌肉減少而使肌苷水平表面正常，故應(yīng)檢測肌酐清除率。老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)改變，與藥物接觸時(shí)間延長和隨著組織的老化，受損傷后恢復(fù)的時(shí)間延長，化療對老年患者不良反應(yīng)增加［11～13］。

希羅達(dá)是目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物，為一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，是氟尿嘧啶的前體藥物，主要在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?－氟尿嘧啶起抗腫瘤作用。研究表明，希羅達(dá)比5－FU有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，而胃腸道不良反應(yīng)較輕［9］。希羅達(dá)膠囊對胃癌的單藥有效率在所有抗腫瘤藥物中是最高的，而副作用卻并不顯著。希羅達(dá)膠囊治療晚期胃癌的有效率達(dá)35%左右，生存率達(dá)20%，主要不良反應(yīng)包括紅細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉，嚴(yán)重的不良反應(yīng)非常少見（2%～6%），且胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率低于2%。除此以外，希羅達(dá)還有常見的手足綜合征［7］。

本研究近期療效顯示，希羅達(dá)組有效率（36．6%）高于氟尿嘧啶組（29．41%），疾病控制率也高于氟尿嘧啶組。遠(yuǎn)期療效顯示，希羅達(dá)組的PFS和OS均優(yōu)于氟尿嘧啶組。兩組不良反應(yīng)多為Ⅰ度和Ⅱ度；其中希羅達(dá)組部分患者出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著和皮疹等手足綜合征，經(jīng)對手足進(jìn)行護(hù)理后均可耐受。

4 結(jié)論

口服希羅達(dá)治療老年晚期胃癌的療效好，不良反應(yīng)小，適用于老年患者和不宜聯(lián)合化療的晚期胃癌患者，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。

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