翟月萍，伍 俊，宋魯平，劉建軍

（1．西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安710075；2．首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京100068；3．北京中國康復(fù)研究中心神經(jīng)康復(fù)科，北京100068）

腦卒中已經(jīng)成為21世紀(jì)全球老年人群病死率和致殘率最高的三大疾病之一，我國現(xiàn)有卒中患者600萬，每年新增患者150萬。卒中患者往往會(huì)遺留肢體偏癱、認(rèn)知損害等神經(jīng)功能缺損癥狀，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降。對(duì)于恢復(fù)期患者的治療，目前臨床上主要以物理康復(fù)訓(xùn)練及二級(jí)預(yù)防為主，幾乎沒有相關(guān)的神經(jīng)功能恢復(fù)藥物。卒中后抑郁（post－stroke depression，PSD）是卒中后以持續(xù)情感低落、興趣減退為主要特征的心境障礙，總體發(fā)生率高達(dá)40%～50%［1］，是腦卒中后最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。國內(nèi)的很多臨床研究表明，氟西汀可以促進(jìn)卒中合并抑郁患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。一些基礎(chǔ)研究也提示氟西汀能促進(jìn)海馬神經(jīng)的神經(jīng)發(fā)生、突觸再生和神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生［2，3］。選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥在PSD的應(yīng)用取得了較好的臨床效果［3］，它可以通過改善患者痛苦情緒和軀體不適，增強(qiáng)康復(fù)信心，提高患者主動(dòng)性和積極性，從而明顯加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高總體康復(fù)水平。但氟西汀對(duì)卒中后的遠(yuǎn)期康復(fù)效果尚無定論。因此，陜西省西安高新醫(yī)院將氟西汀應(yīng)用于卒中后偏癱恢復(fù)期的30例患者，取得了良好的治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2012～2013年在西安高新醫(yī)院住院患者90例為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)第四屆全國腦血管病會(huì)議通過的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)入選，并經(jīng)腦CT或MRI證實(shí)，病程1～6個(gè)月。②首次發(fā)病，年齡≥18歲，fugl－Meyer評(píng)分＜50分。③MMSE評(píng)價(jià)非癡呆。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損NIHSS＞16分。②合并其它神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如癡呆、帕金森病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，或病前有殘疾。③有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，不能配合檢查及康復(fù)訓(xùn)練者。④診斷抑郁癥或者服用其它抗抑郁藥物，HAMD＞20分。⑤對(duì)氟西汀過敏。

1．2 治療方法 將患者隨機(jī)分為治療組、安慰劑對(duì)照組及常規(guī)對(duì)照組各30例，治療組給予氟西汀膠囊（百憂解）20mg／日口服，安慰劑對(duì)照組給予氟西汀空膠囊每日1?？诜?，常規(guī)對(duì)照組不使用氟西汀。3組患者同時(shí)給予腦血管病的常規(guī)二級(jí)預(yù)防口服藥物及物理康復(fù)訓(xùn)練。

1．3 評(píng)定方法 分別于第0、90天及停藥后90天對(duì)患者進(jìn)行 Fugl－Meyer運(yùn)動(dòng)、NIHSS、Fugl－Meyer平衡、ADL等檢查來評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，以MMSE來評(píng)價(jià)認(rèn)知功能。

1．4 不良反應(yīng)監(jiān)測 在治療前、治療90天及停藥后90天對(duì)所有患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血等生化檢查，對(duì)主要不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

2 結(jié)果

2．1 3組患者治療前后認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況見表1。治療前3組患者HADM均＜15，治療6個(gè)月時(shí)均＜5，各組與治療前比較，差異明顯（均P＜0．05），見圖1A；而組間比較無明顯差異（均P＞0．05）。治療前及治療3個(gè)月時(shí)3組患者間MMSE比較，無明顯差異（均P＞0．05）；治療6個(gè)月時(shí)3組間差異明顯（P＜0．05），見圖1B。

2．2 3組患者治療后運(yùn)動(dòng)功能改變 3組患者治療前組間差異不明顯（P＞0．05）；治療3個(gè)月及6個(gè)月后，ADL、fugl－Meyer上下肢及平衡均顯著升高（均P＜0．05），見圖2A、C、D、E，NIHSS在治療后顯著降低（均P＜0．05），見圖2B。

表1 3組患者治療前后認(rèn)知、情緒及運(yùn)動(dòng)功能比較（±s）Table 1 Comparison of improvement in cognitive，emotional and motor function between the three groups after therapy

表1 3組患者治療前后認(rèn)知、情緒及運(yùn)動(dòng)功能比較（±s）Table 1 Comparison of improvement in cognitive，emotional and motor function between the three groups after therapy

組別 時(shí)間 認(rèn)知（MMSE） 情緒（HAMD） 運(yùn)動(dòng)功能ADL F上肢 F下肢 F平衡NIHSS對(duì)照組 治療前 22．8±7．0 11．7±7．6 34．2±10．6 14．3±5．1 11．9±7．8 5．0±4．7 8．9±1．9治療3個(gè)月 26．6±5．6 8．2±5．3 54．2±9．6 35．4±7．5 20．5±5．5 12．4±1．3 6．8±1．9治療6個(gè)月 26．9±6．6 4．2±3．7 57．6±11．6 38．1±5．0 26．6±6．2 13．5±1．2 3．7±1．5安慰劑組 治療前 22．6±5．6 11．8±6．0 39．2±13．6 12．1±6．1 12．4±7．9 4．9±3．5 8．3±2．9治療3個(gè)月 25．3±9．2 9．2±5．3 56．5±7．6 33．7±5．9 20．2±7．2 9．0±1．1 6．6±2．3治療6個(gè)月 24．5±5．0 3．2±2．1 65．7±10．7 39．0±5．8 29．0±7．2 10．0±2．3 3．3±5．9治療組 治療前 22．1±6．2 11．6±6．1 37．8±14．6 13．9±5．9 12．1±6．1 5．0±3．7 8．9±3．9治療3個(gè)月 24．5±6．1 6．5±3．6 65．3±11．3 35．5±8．2 26．1±5．8 11．3±1．6 3．1±1．5 31．4±6．5 13．6±5．3 2．2±1．9治療6個(gè)月 29．7±5．8 4．1±3．9 80．2±12．1 47．2±2．4

圖1 治療前后HAMD和MMSE的變化情況Figure 1 Changes of HAMD and MMSE after therapy

圖2 3組患者治療前后運(yùn)動(dòng)功能改變Figure 2 Changes of motor function after therapy between three groups

2．3 不良反應(yīng) 部分患者服用氟西汀2周后出現(xiàn)頭痛、惡心、食欲下降，但患者均能耐受，無需特殊處理及停藥，隨治療進(jìn)行后有所減輕。治療過程中有1例患者因再發(fā)腦出血死亡，退出統(tǒng)計(jì)。對(duì)照組及安慰劑組共有2例患者治療過程中出現(xiàn)抑郁癥狀（HAMD＞20），退出統(tǒng)計(jì)。

3 討論

3．1 本研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀組患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)較對(duì)照組與安慰劑組明顯升高（均P＜0．05），提示氟西汀對(duì)卒中后患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有良好效果。這一結(jié)果與國內(nèi)外類似研究相一致。國內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為，氟西汀通過改善患者痛苦情緒和軀體不適，增強(qiáng)康復(fù)信心，提高患者主動(dòng)性和積極性，從而明顯加快神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高總體康復(fù)水平［4，5］。段武鋼等［6］研究表明，氟西汀可促進(jìn)卒中后急性期合并抑郁患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，且神經(jīng)功能恢復(fù)總有效率為92．2%。一些基礎(chǔ)研究也提示，氟西汀能促進(jìn)海馬神經(jīng)的神經(jīng)發(fā)生、突觸再生和神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生［7，8］。本研究結(jié)果證明，氟西汀確能提高腦卒中病人的運(yùn)動(dòng)功能，應(yīng)用于急性期及恢復(fù)期均有效，并且停藥后3個(gè)月依然有其正性作用。治療前后HAMD均輕度降低，治療組與對(duì)照組、安慰劑組的降低程度并無顯著差異（均P＞0．05），提示氟西汀促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)有其特殊機(jī)制，與其抗抑郁作用無明顯相關(guān)。

從本研究治療前后HAMD值組間無差異及組內(nèi)差異明顯的變化中，我們似乎可以得出卒中后隨著病情的發(fā)展，抑郁情況會(huì)逐漸好轉(zhuǎn)，與是否應(yīng)用抗抑郁藥無關(guān)，這顯然與我們的常識(shí)有出入。再仔細(xì)分析其中的原因，可能有以下因素：①我們?nèi)虢M的選擇病例HAMD值基本在20以下，均值在10左右，臨床屬于可能存在抑郁癥，尤其治療組HAMD均值在6．5左右，基本沒有抑郁，因此抗抑郁藥的抗抑郁作用很難體現(xiàn)。②HAMD值組內(nèi)的變化可能是由于物理康復(fù)訓(xùn)練的結(jié)果導(dǎo)致，而非自然出現(xiàn)。目前康復(fù)干預(yù)正逐漸成為抑郁癥研究的一個(gè)新的方向，其獨(dú)特的抗抑郁作用也正逐漸被認(rèn)可［9］。

3．2 卒中患者因?yàn)槟X的器質(zhì)性病變往往伴有一定的認(rèn)知功能障礙，抑郁情緒可進(jìn)一步加重患者的認(rèn)知障礙，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)心因性假性癡呆。陳湛愔等［10］研究指出，對(duì)PSD患者進(jìn)行抗抑郁治療后，隨著患者治療后HAMD評(píng)分降低，患者的P300潛伏期縮短，波幅降低，患者抑郁量表評(píng)分降低，認(rèn)知功能也有顯著好轉(zhuǎn)，且抑郁評(píng)分和認(rèn)知功能評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)。表明早期及時(shí)抗抑郁治療可明顯改善患者的情感障礙和認(rèn)知功能，促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)。目前SSRI類藥物改善運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能所通過的信號(hào)途徑并不十分清楚，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）作為人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生，在抑郁癥的發(fā)病過程中起重要作用。有研究報(bào)道顯示，對(duì)PSD大鼠模型進(jìn)行氟西汀干預(yù)后，BDNF蛋白有顯著增加，抑郁行為有所改善［11］，進(jìn)一步提示了抑郁癥與BDNF的關(guān)系。本研究中MMSE值在治療起始及3個(gè)月時(shí)，組間及組內(nèi)均無差異（均P＞0．05）；而在6個(gè)月時(shí)組間有明顯差異（均P＜0．05），結(jié)合HAMD值變化，提示氟西汀改善認(rèn)知功能的效應(yīng)可能與其抗抑郁作用無關(guān)，其提高認(rèn)知功能是否還有其他機(jī)制有待今后進(jìn)一步研究。但目前研究對(duì)于認(rèn)知的評(píng)定過于單一，僅用MMSE尚不能系統(tǒng)評(píng)估患者認(rèn)知功能，得出氟西汀能全面提高認(rèn)知功能尚有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀應(yīng)用于卒中偏癱患者，可以明顯提高患者M(jìn)MSE值，降低HAMD值。這一結(jié)果對(duì)臨床治療具有重要證據(jù)，為今后卒中患者的臨床治療提供了重要的指導(dǎo)意義。

［1］ Carod－Artal F J．Post－stroke depression（I）Epidemiology diagnostic criteria and risk factors［J］．Rev Neurol，2006，42（3）：169－175．

［2］ 趙秀華，王金巖．腦卒中后抑郁狀態(tài)患者的臨床觀察和分析［J］．中國臨床醫(yī)學(xué)，2005，12（6）：984－985．

［3］ Fruehwald S，Gatterbauer E，Rehak P，etal．Early fluoxetine treatment of post－stroke depression－a three－month double－blind placebo－controlled study with an open－label long－term follow up［J］．J Neurol，2003，250（3）：347－351．

［4］ 廖雪梅．百憂解對(duì)腦卒中后抑郁癥的療效分析［J］．吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（6）：1123．

［5］ 楊世展．百憂解治療腦卒中后抑郁的療效觀察［J］．?dāng)?shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2010，23（1）：41－42．

［6］ 段武鋼，祝 峰．百憂解治療腦卒中后抑郁的療效觀察［J］．中國民康醫(yī)學(xué)，2010，（11）：1921－1924．

［7］ 秦錦標(biāo)，周 紅，鄭秀琴，等．氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元生長的影響［J］．現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2007，35（4）：272－276．

［8］ 謝鴻宇，吳 毅．抑郁癥治療的新進(jìn)展——海馬齒狀回顆粒細(xì)胞下層內(nèi)源性神經(jīng)再生［J］．中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2011，26（1）：86－89．

［9］ 張曉斌，張志軍，謝春明，等．氟西汀對(duì)大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響［J］．中華精神科雜志，2009，42（1）：38－42．

［10］ 陳湛愔，劉中華，陳文榮，等．腦梗死后抑郁癥患者百憂解治療前后認(rèn)知功能和情感障礙以及事件相關(guān)電位的變化［J］．醫(yī)學(xué)研究雜志，2008，37（8）：75－79．

［11］ 方力群，王永貴，張 征，等．氟西汀對(duì)卒中后抑郁模型大鼠海馬BDNF mRNA表達(dá)的影響［J］．哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，45（5）：438－441．