魏 麗，王翠翠，陳英輝

多系統(tǒng)萎縮 (multiple system atrophy，MSA)是少見(jiàn)的散發(fā)性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，1969年由Graham和Oppenheimer提出。因其早期影像學(xué)無(wú)明顯改變，容易被誤診、漏診。本文報(bào)道了本院收治的2例MSA患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，總結(jié)其診療方法。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 患者1 女性，73歲，以“行動(dòng)遲緩3年余，言語(yǔ)不清近1個(gè)月”為主訴于2013－04－25入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降、反應(yīng)遲鈍，3年前出現(xiàn)行走緩慢，步距變小，起步困難，轉(zhuǎn)彎緩慢，伴有面部表情減少、言語(yǔ)減少、語(yǔ)音減低，癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)肢體僵硬，翻身困難，伴有右上肢輕度抖動(dòng)，靜止時(shí)明顯，無(wú)站立后頭暈、頭痛，無(wú)明顯乏力，小便無(wú)異常，大便干結(jié)，次數(shù)減少。近1個(gè)月患者言語(yǔ)不清較前加重。既往體健，家族中無(wú)類似患者。入院查體:臥位血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，立位血壓90/58 mm Hg，面具臉，自發(fā)言語(yǔ)減少，口齒含糊，反應(yīng)遲鈍，眼球震顫 (－)，四肢肌力正常，右上肢肌張力較左側(cè)稍增高，雙側(cè)可及姿勢(shì)性震顫，病理征未引出，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)陽(yáng)性，行走及轉(zhuǎn)彎緩慢，步距較小，直線行走不穩(wěn)。簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表 (MMSE)評(píng)分為15分 (總分為30分)。顱腦MRI檢查:矢狀位T1加權(quán)像 (T1WI)示腦干萎縮，形態(tài)變細(xì);小腦萎縮，呈“枯樹(shù)枝”狀;橋延池、第四腦室擴(kuò)大 (見(jiàn)圖1A);冠狀位T2加權(quán)像 (T2WI)示腦橋見(jiàn)“十字”形異常高信號(hào) (見(jiàn)圖1B);雙側(cè)殼核外側(cè)凸面消失(見(jiàn)圖1C)。臨床診斷為P型多系統(tǒng)萎縮 (MSA－P)。治療方面，調(diào)整多巴絲肼片 (美多芭)劑量改善運(yùn)動(dòng)障礙，給予復(fù)方氨基酸注射液 (18AA－Ⅱ)(樂(lè)凡命)對(duì)癥支持等。

1.2 患者2 男性，72歲，以“反復(fù)頭暈伴行走不穩(wěn)10年，記憶減退1年”為主訴于2013－07－27入院?；颊?0年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈，伴行走不穩(wěn)，癥狀逐漸加重。6年前出現(xiàn)大小便功能障礙，表現(xiàn)為大便排出不暢，小便次數(shù)增多，排尿不盡。3年前出現(xiàn)言語(yǔ)緩慢，偶有飲水嗆咳，1年前記憶力逐漸減退，反應(yīng)遲鈍。既往體健，家族中無(wú)類似患者。入院查體:臥位血壓105/60 mm Hg，口齒尚清晰，反應(yīng)遲鈍，眼球震顫 (+)，雙側(cè)咽反射遲鈍，雙側(cè)上肢肌力Ⅳ級(jí)，下肢肌力Ⅲ級(jí)，四肢肌張力稍增高，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，站立及行走不能。入院后顱腦MRI檢查:矢狀位T1WI示腦干萎縮，形態(tài)變細(xì);小腦呈“枯樹(shù)枝”狀;橋延池、第四腦室擴(kuò)大 (見(jiàn)圖2A);冠狀位T2WI示腦橋見(jiàn)“十字”形異常高信號(hào) (見(jiàn)圖2B);腦橋小腦腳池?cái)U(kuò)大 (見(jiàn)圖2C)。臨床診斷為C型多系統(tǒng)萎縮 (MSA－C)。治療方面，非那雄胺改善小便功能障礙，樂(lè)凡命對(duì)癥支持等。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn) MSA為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的一種，多中老年起病，發(fā)病年齡為55～65歲，男女發(fā)病比例為1.3∶1［1］。目前建議將MSA分為兩型:以帕金森癥狀為主的MSA－P及以小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀為主的MSA－C。主要表現(xiàn)為帕金森綜合征、錐體束損害、小腦共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的不同癥狀的組合。MSA－P主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩，肢體僵直，姿勢(shì)性震顫;MSA－C主要表現(xiàn)為構(gòu)音障礙，眼球震顫，以軀干為主的共濟(jì)失調(diào)。無(wú)論是MSA－P還是MSA－C患者，均伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的紊亂，甚至是早于運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生，主要表現(xiàn)為體位性低血壓 (立位與臥位相比:收縮壓下降 ＞30 mm Hg或舒張壓下降 ＞15 mm Hg，患者可有或無(wú)相關(guān)癥狀)、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙、排便習(xí)慣改變、睡眠障礙 (如快速動(dòng)眼睡眠行為障礙、睡眠呼吸暫停)，癡呆雖然不被納入MSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但研究發(fā)現(xiàn)MSA患者癡呆的發(fā)生率較高，且多見(jiàn)于 MSA－C患者［2］。研究表明，在歐洲國(guó)家MSA－P患者多見(jiàn)，且多數(shù)以小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀為首發(fā)癥狀;相反，MSA－C患者則多以帕金森綜合征為首發(fā)癥狀［3－4］。

圖1 患者1的顱腦MRI檢查Figure 1 MRI findings of patient 1's brain

圖2 患者2的顱腦MRI檢查Figure 1 MRI findings of patient 2's brain

2.2 病理 基底神經(jīng)節(jié)、小腦、腦橋、下橄欖核、脊髓等部位廣泛分布的細(xì)胞丟失，膠質(zhì)增生見(jiàn)于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如阿爾茲海默病 (Alzheimer's disease，AD)、亨廷頓病(Huntington's disease)、α－突觸核蛋白病等。膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)嗜銀包涵體 (GCIs)形成、神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)增生是確診MSA的病理特征指標(biāo)，而α－突觸核蛋白 (α－synaptic)是GCIs的重要組成部分［5］。雖然α－突觸核蛋白也可見(jiàn)于路易體癡呆(DLB)、帕金森病等α－突觸核蛋白病中，但MSA多見(jiàn)于少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可溶性α－突觸核蛋白沉積，而DLB及帕金森病更多見(jiàn)于神經(jīng)元內(nèi)，且前者的數(shù)量明顯多于后兩者［6］。少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)α－突觸核蛋白陽(yáng)性包涵體是MSA的神經(jīng)病理學(xué)特征，因此該病被歸于α－突觸核蛋白病。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 由于臨床取材的限制，目前病理診斷很難獲得，臨床診斷主要依靠患者的癥狀以及影像學(xué)檢查。MSA患者早期影像學(xué)改變不明顯，既往診斷為帕金森病的患者多巴胺治療效果不明顯時(shí)，應(yīng)考慮到本病的可能。隨著病情的進(jìn)展，MSA患者常規(guī)MRI檢查可發(fā)現(xiàn)以下改變:矢狀位T1WI可見(jiàn)腦干萎縮，小腦萎縮呈“枯樹(shù)枝”狀;冠狀位T2WI可見(jiàn)殼核萎縮、殼核“裂隙征”、腦橋“十字征”等。影像學(xué)表現(xiàn)雖然無(wú)特異性，但高度提示MSA［7－8］。此外，由于 MSA患者Onuf核細(xì)胞脫失，導(dǎo)致的尿道括約肌失神經(jīng)支配和逼尿肌反射亢進(jìn)，因此，對(duì)于多數(shù)MSA患者，肛門括約肌肌電圖(ASEMG)平均時(shí)限降低以及衛(wèi)星電位 (SP)出現(xiàn)率的增加均有助于MSA的診斷［9－10］。近期研究表明，3.0－T系統(tǒng)的質(zhì)子磁共振波譜 (H－MRS)對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腦干內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元丟失有重要意義，而腦干內(nèi)的代謝性改變可以作為MSA－C患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像 (positron emission tomography，PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù) (single photon emission computed tomography，SPECT)檢查及腦脊液蛋白質(zhì)普分析雖然仍在臨床研究階段，但也可能會(huì)成為鑒別MSA與帕金森病及其他神經(jīng)疾病的重要措施［11－12］。

2.4 鑒別診斷 由于臨床癥狀的相似性，診斷MSA需與以下疾病進(jìn)行鑒別。 (1)帕金森病:由于早期臨床表現(xiàn)相似，MSA極易與帕金森病誤診，但MSA患者少有靜止性震顫，且合并明顯的自主神經(jīng)功能障礙。歐洲隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，141例已確診的MSA患者中，僅31%的患者對(duì)左旋多巴有效，且平均有效期為3.5年。鑒別此兩種疾病仍需要長(zhǎng)期隨訪［3］。 (2)進(jìn)行性核上性麻痹 (PSP):特征性的表現(xiàn)為垂直性的核上性眼肌麻痹，下視時(shí)尤為明顯。(3)皮質(zhì)基底核變性 (CBD):伴有異己手/肢綜合征、刺激敏感的肌陣攣、皮質(zhì)感覺(jué)障礙等有價(jià)值的臨床表現(xiàn)。(4)DLB:臨床主要表現(xiàn)為波動(dòng)性的認(rèn)知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺(jué)為突出代表的精神障礙。與經(jīng)典的帕金森病相比，DLB的靜止性震顫常不太明顯，快速動(dòng)眼睡眠行為障礙被認(rèn)為是DLB最早出現(xiàn)的癥狀。(5)AD:對(duì)伴有癡呆的部分PSP患者或MSA患者的尸檢中可發(fā)現(xiàn)AD的病理表現(xiàn)［2］，對(duì)伴有癡呆的MSA患者，應(yīng)考慮到此病的可能，但輕中度的AD患者早期多無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀、體征。(6)遺傳性共濟(jì)失調(diào):個(gè)別晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)患者，如家族史不明者需注意與MSA－C相鑒別。遺傳性共濟(jì)失調(diào)晚發(fā)病例病程進(jìn)展較MSA－C緩慢，自主神經(jīng)功能障礙不明顯，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)致病基因篩查，如遺傳性SCA基因各亞型 (SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA17)等有助于鑒別［13－14］。

2.5 治療 目前MSA尚無(wú)有效的治療方法，多采用對(duì)癥治療。對(duì)癥治療:(1)帕金森樣癥狀:雖然MSA患者對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性差，但國(guó)內(nèi)外仍認(rèn)為左旋多巴可緩解患者的臨床癥狀，但因左旋多巴可加重體位性低血壓，伴有明顯癥狀的體位性低血壓患者慎用;此外，對(duì)于癥狀明顯者，可加用膽堿受體抑制劑。(2)小腦共濟(jì)失調(diào):5－羥色胺1A受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮可能有效。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)充支鏈氨基酸可能改善小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀［15－18］。因此本文報(bào)道的兩例患者使用了樂(lè)凡命治療。(3)自主神經(jīng)功能障礙:體位性低血壓者可試用鹽酸米多君片，穿彈力襪，緩慢由臥位改為立位;睡眠障礙者可考慮使用鎮(zhèn)靜安眠藥物，但需注意伴有睡眠呼吸暫停的患者禁用。近年來(lái)，動(dòng)物模型及人體臨床試驗(yàn)已證明，神經(jīng)再生治療對(duì)于延緩MSA有較好的效果，如自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療能夠延緩MSA－C患者神經(jīng)損害進(jìn)展速度［19－21］。此外，神經(jīng)保護(hù)劑如雷沙吉蘭對(duì)MSA的治療正在研究中［22］。

2.6 預(yù)后 MSA預(yù)后差，平均生存期僅9年。MSA－P及伴有尿潴留的患者預(yù)后相對(duì)較差，而病程中較晚出現(xiàn)尿潴留的MSA－P患者生存期明顯延長(zhǎng);疾病持續(xù)時(shí)間短，對(duì)左旋多巴反應(yīng)差者，其統(tǒng)一MSA評(píng)價(jià)量表 (UMSARS)評(píng)分進(jìn)展迅速［23－24］。

綜上所述，早期診斷MSA雖不能延緩病情的進(jìn)展，但仍有助于早期進(jìn)行有效的藥物干預(yù)，緩解患者癥狀。但由于神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)病理改變常發(fā)生于癥狀表現(xiàn)之前，因此，尋找診斷MSA的特異性生物標(biāo)志物以便早期診斷該病仍是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

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診療提示

MSA多中老年起病，首診醫(yī)生常是基層醫(yī)院醫(yī)生。因此，提高基層醫(yī)院醫(yī)生對(duì)MSA的認(rèn)識(shí)程度能明顯降低MSA的誤診率及漏診率。目前，以臨床表現(xiàn)不同將MSA分為以帕金森癥狀為主的MSA－P及以小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀為主的MSA－C，因此，對(duì)于以帕金森癥狀及小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀為主要臨床表現(xiàn)的患者，均應(yīng)考慮到MSA的可能。最常見(jiàn)的誤診情況為MSA－P患者誤診為帕金森病，但MSA患者少有靜止性震顫，若患者帕金森癥狀短期內(nèi)進(jìn)展較快，對(duì)左旋多巴的反應(yīng)性差，更應(yīng)考慮到MSA的可能。此時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)大小便功能障礙，并進(jìn)行臥立位血壓檢查等，以明確有無(wú)自主神經(jīng)功能障礙的支持依據(jù)。在實(shí)驗(yàn)室檢查上，因MSA患者早期影像學(xué)表現(xiàn)不典型，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以明確診斷。此外，如有條件，可建議患者至上級(jí)醫(yī)院行肛門括約肌肌電圖檢查，如有平均時(shí)限的降低以及衛(wèi)星電位出現(xiàn)率的增加則更有助于MSA的診斷。3.0－T系統(tǒng)的質(zhì)子磁共振波譜、PET、SPECT等檢查可能有助于MSA的診斷，但因檢查設(shè)備昂貴，目前尚不能廣泛開(kāi)展。治療上，因MSA目前尚無(wú)有效的治療方法，多采用對(duì)癥治療。對(duì)MSA患者建議行統(tǒng)一MSA評(píng)價(jià)量表 (UMSARS)估測(cè)患者的病情進(jìn)展。對(duì)于此類患者及患者家屬，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行充分的病情告知，避免過(guò)多的臥立位活動(dòng)，以減少低血壓等情況的發(fā)生。