蔣曉波，廖蘊華，史應龍，謝愷慶，周紅衛(wèi)

部分維持性血液透析 (MHD)患者需要增加重組人促紅細胞生成素 (recombinant human erythropoietin，rHuEPO)的用量才能改善其貧血情況，但同時卻會增加高血壓、癲癇、透析通路血栓、高鉀血癥等不良反應［1］。他汀類藥物對MHD患者微炎癥狀態(tài)和貧血的影響無法完全用降脂作用來解釋［2］，F(xiàn)iore等［3］研究表明他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能，且能通過減少動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細胞而發(fā)揮抗炎作用;TNT研究顯示他汀類藥物可降低慢性腎臟病 (CKD)患者的尿蛋白，提高腎小球濾過率 (GFR)或緩解其下降速率［4］。因此，本研究旨在探討低劑量 (10 mg/d)阿托伐他汀鈣配合常規(guī)劑量甚至更少劑量的rHuEPO是否可以提高患者血紅蛋白 (Hb)水平以及他汀類藥物對患者rHuEPO用量的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年11月—2012年11月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液凈化中心行MHD患者36例，入選標準:(1)年齡為18～80歲;(2)Hb＜110 g/L;(3)行規(guī)律MHD治療時間＞6個月;(4)每周透析3次，每次透析時間為4.0～4.5 h;(5)規(guī)律使用注射用rHuEPO，用量均為6 000～9 000 U/周;(6)患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 (TSAT)＞20%，血清鐵蛋白 (SF)＞100 μg/L，使用注射用蔗糖鐵時間＞3個月，以50～100 mg/周的劑量維持治療:(7)阿托伐他汀鈣治療前后3個月內(nèi)無以下任一事件:局部或全身感染;擇期或急診手術(shù)和創(chuàng)傷史;接受輸血、激素或免疫抑制劑治療;惡性腫瘤;心力衰竭、腦梗死等心腦血管系統(tǒng)急性事件。

1.2 方法 本次研究方法為回顧性研究，將連續(xù)3個月服用低劑量 (10 mg/d)阿托伐他汀鈣治療的18例患者作為觀察組，未服用阿托伐他汀鈣治療的18例患者作為對照組。所有患者使用德國費森尤斯4008s血液透析機，透析器為貝朗LOPS15聚砜膜透析器，以深靜脈導管或動靜脈內(nèi)瘺為血管通路行血液透析?；颊呔褂米⑸溆胷HuEPO(上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，3 000 U/支，用藥方式為靜脈推注)，根據(jù)病情靜脈使用蔗糖鐵?；颊咴?個月的治療期間，不增加注射用rHuEPO用量，只在每月1次的常規(guī)檢查中視患者Hb水平給予維持原劑量或參考NKF/DOQI指南［5］給予相應減量或停藥。

1.3 觀察指標 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎疾病、血液透析持續(xù)時間、透析前收縮壓、影響rHuEPO用量的藥物〔如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)類降壓藥、茶堿、鐵劑等〕、血管通路類型，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI);治療開始前抽取兩組患者透析前晨空腹血檢查血脂〔總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)〕、Hb、超敏 C反應蛋白 (hs－CRP)、SF、血清鐵 (Fe)、總鐵結(jié)合力 (TIBC)，計算TAST;測定患者透析前、后尿素氮水平，并計算尿素清除指數(shù)(Kt/V)以判斷透析是否充分［6］;計算促紅細胞生成素反應指數(shù) (ERI)［7］，并記錄rHuEPO用量。治療滿3個月后再次檢測上述指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以 ()表示，兩組間比較采用成組兩樣本t檢驗;計數(shù)資料以率表示，組間比較采用確切概率法或χ2檢驗;以ERI治療后與治療前差值 (ΔERI)作為應變量，采用多重線性逐步回歸法分析哪些因素可能影響ΔERI。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 對照組和觀察組患者的性別構(gòu)成、年齡、基礎疾病、血液透析持續(xù)時間、透析前收縮壓、使用影響rHuEPO用量的藥物、血管通路構(gòu)成、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 治療前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比較 兩組患者治療前血脂、Hb、hs－CRP、ERI、平均rHuEPO用量比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);治療后觀察組的 TC、HDL－C、LDL－C、hs－CRP、ERI、平均 rHuEPO用量均低于對照組，而Hb水平則高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 對照組和觀察組患者一般資料比較 ()Table 1 Comparison of general data between control group and observation group

表1 對照組和觀察組患者一般資料比較 ()Table 1 Comparison of general data between control group and observation group

注:rHuEPO=重組人促紅細胞生成素，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB=血管緊張素受體阻滯劑;BMI=體質(zhì)指數(shù);－表示無數(shù)據(jù);*為χ2值;△為確切概率檢驗的P值

組別 例數(shù) 性別(男/女)年齡(歲)基礎疾病(慢性腎小球腎炎/高血壓/糖尿病/其他)血液透析持續(xù)時間(月)透析前收縮壓(mm Hg)使用影響rHuEPO用量的藥物〔n(%)〕ACEI/ARB 蔗糖鐵(靜脈用)血管通路〔n(%)〕深靜脈導管動靜脈內(nèi)瘺BMI(kg/m2)24.7±4.8觀察組 18 10/8 60.8±11.7 7/6/4/1 35.7±30.7 153±11 8(44.4) 12(66.7) 8(44.4) 10(55.6) 25.6±3.8 t(χ2)值對照組 18 9/9 58.1±10.2 9/5/3/1 32.2±28.8 158±10 7(38.9) 12(66.7) 7(38.9) 11(61.1)0.045 P值 ＞0.05△ ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05－ 1.793 0.484*0.580 1.327 0.114*0.000*0.114*

表2 兩組患者治療前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比較 ()Table 2 Comparison of levels of blood lipid，Hb，and hs－CRP，ERI and rHuEPO dosage between two groups before and after the treatment

表2 兩組患者治療前后血脂、Hb、hs－CRP、ERI及平均rHuEPO用量比較 ()Table 2 Comparison of levels of blood lipid，Hb，and hs－CRP，ERI and rHuEPO dosage between two groups before and after the treatment

注:TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，Hb=血紅蛋白，hs－CRP=超敏C反應蛋白，ERI=促紅細胞生成素反應指數(shù)

治療后對照組 18 4.27±0.85 4.03±0.71 2.05±1.79 1.78±1.23 1組別 例數(shù) TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL－C(mmol/L)治療前 治療后LDL－C(mmol/L)治療前.32±0.39 1.22±0.36 2.39±0.85 2.26±0.71觀察組 18 4.92±1.64 3.46±0.64 2.75±1.81 1.57±0.88 1.51±0.62 0.99±0.33 3.04±1.31 1.84±0.48 t 值治療后對照組 94±17 96±16 11.2±6.2 10.8±6.0 15.1±5.9 14.1.485 2.530 1.116 0.563 1.078 2.040 1.780 2.062 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 Hb(g/L)治療前 治療后hs－CRP(mg/L)治療前 治療后ERI(U·kg－1·周－1)/(g/dl)治療前 治療后平均rHuEPO用量(U·kg－1·周－1)治療前2±6.8 134.4±33.2 127.4±40.7觀察組 92±19 109±17 11.4±4.8 5.5±3.1 15.5±5.9 8.9±3.3 135.2±41.8 90.5±29.8 t 0.794 2.126 0.421 2.118 0.194 3.000 0.064 3.098 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

2.3 回歸分析結(jié)果 以ΔERI為應變量，以阿托伐他汀鈣、ΔHb、 ΔSF、 ΔFe、 ΔTAST、 Δhs － CRP、 ΔTC、ΔTG、ΔHDL－C、ΔLDL－C等因素作為自變量，進行多重線性逐步回歸分析。結(jié)果顯示，僅阿托伐他汀鈣、ΔHb、ΔTC是ΔERI獨立影響因素 (P＜0.05，見表3)。

表3 多重線性模型分析ERI下降的影響因素Table 3 Generalized linear model analysis on influence factors for ERI decline

3 討論

細胞因子誘導的炎癥反應抑制了MHD患者的骨髓造血過程［8］。最近 Hung等［9］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以降低透析患者C反應蛋白 (CRP)水平，改善其營養(yǎng)狀態(tài)，并可降低其促紅細胞生成素 (EPO)用量。Chiang等［10］研究表明，他汀類藥物治療通過抗炎作用而影響了EPO的低反應性。在本研究中，所選擇的患者治療前的rHuEPO用量僅為6 000～9 000 U/周，在不增加其劑量及其他用藥的前提下使用阿托伐他汀鈣治療3個月后，患者的Hb水平為 (109±17)g/L，高于對照組的 (96±16)g/L，這說明患者在rHuEPO治療不變的情況下加用阿托伐他汀鈣可改善患者的貧血，這為臨床工作中遇到需要使用rHuEPO糾正貧血的MHD患者，而在特殊情況下 (如頑固性高血壓、凝血機制亢進、高血鉀、驚厥發(fā)作等)不能增加rHuEPO用量時，提供了一種新的治療思路。而且，不增加rHuEPO的用量，意味著經(jīng)濟成本的節(jié)約，同時收獲降脂、減少微炎癥狀態(tài)等多重效益。

最近有研究表明，即使是低劑量的他汀類藥物對降低CRP水平亦有療效［11］。他汀類藥物可導致肝酶升高、認知功能損傷、新發(fā)糖尿病等［12］。本研究選擇10 mg/d的低劑量阿托伐他汀鈣治療，患者均未出現(xiàn)肝功能損害、肌病等不良反應，既可以達到治療目的，又可以避免出現(xiàn)大劑量使用時不良反應的增加，節(jié)約了經(jīng)濟成本，更加強了患者的依從性。

他汀類藥物能有效降低血脂［13］，這在很多研究中都是經(jīng)過證實的。但本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后不僅TC、LDL－C下降，同時HDL－C也隨之下降。分析原因有可能為研究樣本量小造成的結(jié)果偏移，也有可能為“逆流行病學現(xiàn)象”出現(xiàn)的他汀類藥物在達到治療效果后出現(xiàn)的不良反應，使患者過度消耗脂蛋白。雖然Hb上升了，但脂蛋白消耗增多，這對于患者的遠期效應是利是弊以及其機制仍需進一步明確。

有薈萃分析報道，有高膽固醇血癥的MHD患者都應使用他汀類藥物積極治療，對改善EPO的低反應性有好處［12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清hs－CRP水平下降的同時，ERI亦較對照組患者降低，而且每周的rHuEPO用量也較對照組減少。hs－CRP水平下降考慮原因可能為他汀類藥物具有降脂以外的抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抑制系膜細胞增生等作用，可以使患者的促炎細胞因子受到抑制，從而降低患者的hs－CRP水平所致。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀鈣、ΔHb、ΔTC是ΔERI的獨立影響因素。ΔHb與 ΔERI呈負相關(guān)，而ΔTC與ΔERI呈正相關(guān);此外，ΔLDL－C與ΔERI的關(guān)聯(lián)性接近統(tǒng)計學臨界值，這提示在臨床工作中應更重視降低TC而不僅是降低LDL－C，最重要的是給予MHD患者低劑量阿托伐他汀鈣治療可以提高患者的Hb水平，降低hs－CRP水平及ERI，并減少rHuEPO用量。但是，F(xiàn)ellstrom等［14］研究結(jié)果顯示，透析患者使用他汀類藥物并不能改善其預后，但由于影響透析患者預后的因素較多且復雜，因此，他汀類藥物對血液透析患者的影響還有待設計更嚴格、更大樣本量的前瞻性研究來證實。

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