田亞麗，張建清，楊 媚，白 鴿，馬曉麗，張 莉

腫瘤嚴重威脅人類健康，是當今常見死因之一。化療仍是晚期實體瘤患者主要的治療手段，但在追求療效的同時，化療藥物的毒副作用也備受關注。順鉑及卡鉑是臨床上較為常用的化療藥物，Seng等［1］發(fā)現(xiàn)順鉑可增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險，但目前關于卡鉑與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的關系仍存在爭議?？ㄣK主要用于小細胞肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、頭頸部鱗癌等，也可用于非小細胞肺癌、膀胱癌、子宮頸癌、胸膜間皮瘤、黑色素瘤、子宮內膜癌、消化系統(tǒng)腫瘤、肝癌等，還可用于放射增效治療。本研究采用Meta分析方法評價以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的關系，為臨床提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型為前瞻性Ⅱ期或Ⅲ期 (因Ⅳ期臨床試驗相關文獻少而未納入)臨床隨機對照試驗(RCT);(2)研究對象為經病理和/或細胞學證實，和/或經影像學檢查診斷為晚期實體瘤患者;(3)干預措施:卡鉑組采用以卡鉑為基礎的化療，非卡鉑組采用以非卡鉑為基礎的化療;(4)結局指標:靜脈血栓栓塞事件 (深靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生率。

1.1.2 排除標準 (1)非臨床RCT;(2)Jadad評分＜2分;(3)無法獲得全文的會議摘要及重復發(fā)表文獻;(4)干預措施中不包括卡鉑，和/或結局指標未提及靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率。

1.2 文獻檢索策略 采用Cochrone協(xié)作網Handbook RCT檢索策略，通過計算機檢索PubMed、EMBase、Web of Science、CBM、CNKI和Wangfang Data等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“卡鉑”“隨機對照試驗”“實體瘤”，英文檢索詞為“carboplain”“randomized clinical trial”“cancer”，采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索，檢索時限為1990—2013年，無語種限制;同時追溯納入文獻的參考文獻，手工檢索相關會議論文集。

1.3 文獻篩選及信息提取 文獻篩選由兩名研究員獨立進行，通過閱讀所獲文獻的題目、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對于難以判斷的文獻通過詳細閱讀全文后由兩名研究員共同決定，遇有不同意見則通過討論或由第三位研究員決定是否納入［2］。提取的信息主要包括第一作者姓名、發(fā)表年份、例數(shù)、國家及一般情況、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價 按照Jadad評分標準評價所納入的RCT的質量，由2位研究員獨立地評價納入文獻隨機分配、盲法設置、統(tǒng)計分析方法等，總分為1～5分，以1～2分為低質量，3～5分為高質量。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網提供的 RevMan 5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用I2檢驗對研究間的統(tǒng)計學異質性進行定量分析，以I2＞50%為統(tǒng)計學異質性較大。各研究間無統(tǒng)計學異質性時，采用固定效應模型進行Meta分析，反之則采用隨機效應模型。采用相對危險度 (RR)及其95%CI合并效應量，假設檢驗采用u檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以RR值為橫坐標，logRR為縱坐標繪制漏斗圖，采用Begg's檢驗分析可能的發(fā)表偏倚，各研究間統(tǒng)計學異質性較大時采用Meta回歸分析以找出異質性來源?？紤]到各研究樣本量、質量及權重的差異，剔除某一研究可能會影響Meta分析結果，因此需剔除質量較低文獻 (Jadad評分1～2分)后進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 最初檢索數(shù)據(jù)庫獲得1 258篇文獻，通過剔重、閱讀摘要及全文后納入107篇文獻，再根據(jù)上述文獻納入與排除標準，最終共納入20篇文獻［3－22］，均為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價 納入的20篇文獻共包括4 863例晚期實體瘤患者，其中卡鉑組2 171例，非卡鉑組2 692例。腫瘤類型包括非小細胞肺癌14篇［3－16］、小細胞肺癌1 篇［17］、膀胱癌1 篇［18］、睪丸腫瘤 1 篇［19］、頭頸部腫瘤 1篇［20］、乳腺癌 1 篇［21］、胃癌1 篇［22］。納入文獻的基本特征及質量評價見表1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screen

2.3 Meta分析結果 20項研究間無統(tǒng)計學異質性 (I2=0，P=0.55)，采用固定效應模型;Meta分析結果顯示，以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險無關〔RR=0.48，95%CI(0.26，0.90)，Z=2.29，P=0.02，見圖 2〕。

2.4 文獻發(fā)表偏倚 繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，散點集中分布在直線兩側并靠近漏斗中部，對稱性好 (見圖3)，納入文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖2 以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險關系的Meta分析結果Figure 2 Meta－analysis on relationship between carboplatin based chemotherapy and VTE risk in patients with advanced solid tumors

表1 納入文獻的基本特征及質量評價Table 1 Basic characteristics of quality evaluation of included literature

2.5 敏感性分析 納入文獻中高質量文獻共有13篇［4，6－7，9，11－13，15－16，18－19，21－22］，各研究間無統(tǒng)計學異質性 (I2=10%，P=0.35)，采用固定效應模型;敏感性分析結果顯示，以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險無關〔RR=0.38，95%CI(0.18，0.82)，Z=2.46，P=0.01，見圖4〕。

3 討論

圖3 納入文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 3 Funnel plot of published bias of included literature

圖4 以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險關系的敏感性分析結果Figure 4 Sensitivity analysis on relationship between carboplatin based chemotherapy and VTE risk in patients with advanced solid tumors

研究表明，腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風險較普通人群高4～8倍［23－25］，腫瘤患者合并多種疾病、腫瘤分期較晚、體質較弱時可增加靜脈血栓栓塞風險［26－27］，靜脈血栓栓塞性疾病是晚期實體腫瘤患者死亡的重要原因。本研究共納入20項RCT，Jadad評分為2～3分，各研究間無統(tǒng)計學異質性，于是采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險無關〔RR=0.48，95%CI(0.26，0.90)〕，表明以卡鉑為基礎的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險。進一步剔除質量較低的文獻后進行敏感性分析，結果與原Meta分析結果一致，說明本研究可靠性較好。

卡鉑及順鉑同屬細胞周期非特異性藥物，均被廣泛應用于各種實體瘤的治療中。目前，以卡鉑為基礎的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的具體作用機制尚不清楚。Seng等［1］進行的關于順鉑與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞事件相關性的薈萃分析顯示，順鉑誘導靜脈血栓栓塞的機制是誘導血管內皮損傷、血小板活化及上調血栓形成因子等，順鉑引起的腎功能障礙也可能起到了一定的促進作用，而卡鉑不會導致上述引起血栓栓塞的機體變化，且腎毒性較輕，因此，以卡鉑為基礎的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的作用機制可能與此有關。此外，在晚期實體瘤患者的治療過程中，卡鉑作用于機體后是否會導致體內作用靶點發(fā)生改變從而降低了靜脈血栓栓塞風險，這方面作用機制還需要大量的臨床試驗進一步研究。

本研究存在的局限性與不足:(1)納入文獻的治療方案各異，不能排除卡鉑與其他化療藥物聯(lián)合使用時對本研究結果造成的影響;(2)在篩選文獻過程中發(fā)現(xiàn)，部分文獻沒有具體描述靜脈血栓栓塞事件的相關數(shù)據(jù)，導致其未能納入本研究，可能會產生一定的偏倚［28］;(3)各文獻對于靜脈血栓栓塞事件的定義不統(tǒng)一，診斷標準不一致;(4)單個臨床試驗樣本量小，還需開展大樣本、多中心、高質量的RCT以進一步評價以卡鉑為基礎的化療與晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的關系，從而得到更加科學、可靠的結論;(5)部分納入文獻靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率為0，導致本研究進行Meta分析和敏感性分析時均有不可評價的文獻，但沒有發(fā)生靜脈血栓栓塞事件對臨床試驗結果亦有很大的指導意義。

目前，關于以卡鉑為基礎的化療與靜脈血栓栓塞風險間的關系研究極少，基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，可以認為以卡鉑為基礎的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險。本研究結論使臨床醫(yī)師和患者對卡鉑有了進一步認識，為今后臨床上卡鉑藥物的應用提供了幫助。但以卡鉑為基礎的化療不增加晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞風險的具體作用機制尚不清楚，仍是今后研究的方向，而關于晚期實體瘤靜脈血栓栓塞患者基因易患性位點及卡鉑作用靶點的研究將成為惡性腫瘤新藥研發(fā)方向。需要指出的是，在報告臨床試驗結果時規(guī)范晚期實體瘤患者靜脈血栓栓塞事件的報告，提供相關數(shù)據(jù)，可以為新化療方案的制定及完善現(xiàn)有化療方案，降低患者靜脈血栓栓塞風險提供更好的幫助。

1 Seng S，Liu Z，Chiu SK，et al.Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with Cisplatin:a systematic review and meta－analysis［J］.Journal of Clinical Oncology，2012，30(35):4416－4426.

2 Cohen J.A coefficient of agreement for nominal scales［J］.Educational and Psychological Measurement，1960，20(1):37 －46.

3 Sweeney CJ，Zhu J，Sandler AB，et al.Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594 ［J］.Cancer，2001，92(10):2639 －2647.

4 Scagliotti GV，De Marinis F，Rinaldi M，et al.PhaseⅢ randomized trial comparing three platinum－based doublets in advanced non－small－cell lung cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，2002，20(21):4285－4291.

5 Kosmidis P，Mylonakis N，Nicolaides C，et al.Paclitaxel plus carboplatin versus gemcitabine plus paclitaxel in advanced non－small－cell lung cancer:a phaseⅢ randomized trial［J］.Journal of Clinical Oncology，2002，20(17):3578－3585.

6 Edelman MJ，Clark JI，Chansky K，et al.Randomized phaseⅡ trial of sequential chemotherapy in advanced non－small cell lung cancer(swog 9806)carboplatin/gemcitabine followed by paclitaxel or cisplatin/vinorelbine followed by docetaxel［J］.Clinical Cancer Research，2004，10(15):5022－5026.

7 Scagliotti GV，Kortsik C，Dark GG，et al.Pemetrexed combined with oxaliplatin or carboplatin as first－line treatment in advanced non－small cell lung cancer:a multicenter，randomized，phaseⅡtrial［J］.Clinical Cancer Research，2005，11(2):690－696.

8 Lilenbaum RC，Chen CS，Chidiac T，et al.PhaseⅡ randomized trial of vinorelbine and gemcitabine versus carboplatin and paclitaxel in advanced non－small－cell lung cancer［J］.Annals of Oncology，2005，16(1):97－101.

9 Booton R，Lorigan P，Anderson H，et al.A phaseⅢ trial of docetaxel/carboplatin versus mitomycin C/ifosfamide/cisplatin(MIC)or mitomycin C/vinblastine/cisplatin(MVP)in patients with advanced nonsmall－cell lung cancer:a randomised multicentre trial of the British Thoracic Oncology Group(BTOG1)［J］.Annals of Oncology，2006，17(7):1111－1119.

10 Yamamoto N，Nakagawa K，Uejima H，et al.Randomized phaseⅡstudy of carboplatin/gemcitabine versus vinorelbine/gemcitabine in patients with advanced nonsmall cell lung cancer ［J］.Cancer，2006，107(3):599－605.

11 Ohe Y，Ohashi Y，Kubota K，et al.Randomized phaseⅢ study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel，cisplatin plus gemcitabine，and cisplatin plus vinorelbine for advanced non －small－cell lung cancer:Four－Arm Cooperative Study in Japan［J］.Annals of Oncology，2007，18(2):317 －323.

12 Kubota K，Kawahara M，Ogawara M，et al.Vinorelbine plus gemcitabine followed by docetaxel versus carboplatin plus paclitaxel in patients with advanced non－small－cell lung cancer:a randomised，openlabel，phaseⅢ study ［J］.The Lancet Oncology，2008，9(12):1135－1142.

13 Kosmidis PA，Kalofonos HP，Christodoulou C，et al.Paclitaxel and gemcitabine versus carboplatin and gemcitabine in patients with advanced non－small－cell lung cancer.A phaseⅢ study of the Hellenic Cooperative Oncology Group ［J］.Annals of Oncology，2008，19(1):115－122.

14 Spigel DR，Hainsworth JD，Shipley DL，et al.A randomizde phaseⅡtrial of pemetrexed/gemcitabine/bevacizumab or pemetrexed/carboplatin/bevacizumab in the first－line treatment of elderly patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Journal of Thoracic Oncology，2012，7(1):196－202.

15 Yang J，Zhou Q，Liao R，et al.Nedaplatin/gemcitabine versus carboplatin/gemcitabine in treatment of advanced non－small cell lung cancer:a randomized clinical trial［J］.Chinese Journal of Cancer Research，2012，24(2):97 －102.

16 Saito H，Nakagawa K，Takeda K，et al.Randomized phaseⅡ study of carboplatin－paclitaxel or gemcitabine－vinorelbine in patients with advanced nonsmall cell lung cancer and a performance status of 2:West Japan Thoracic Oncology Group 0004［J］.American Journal of Clinical Oncology，2012，35(1):58－63.

17 Skarlos DV，Samantas E，Kosmidis P，et al.Randomized comparison of etoposide－cisplatin vs.etoposide－carboplatin and irradiation in small－cell lung cancer.A Hellenic Co－operative Oncology Group study［J］.Annals of Oncology，1994，5(7):601－607.

18 Dreicer R，Manola J，Roth BJ，et al.PhaseⅢ trial of methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin versus carboplatin and paclitaxel in patients with advanced carcinoma of the urothelium ［J］.Cancer，2004，100(8):1639 －1645.

19 Horwich A，Oliver RT，Wilkinson PM，et al.A medical research council randomized trial of single agent carboplatin versus etoposide and cisplatin for advanced metastatic seminoma［J］.British Journal of Cancer，2000，83(12):1623.

20 Homma A，Shirato H，F(xiàn)uruta Y，et al.Randomized phaseⅡ trial of concomitant chemoradiotherapy using weekly carboplatin or daily lowdose cisplatin for squamous cell carcinoma of the head and neck ［J］.The Cancer Journal，2004，10(5):326 －332.

21 Valero V，F(xiàn)orbes J，Pegram MD，et al.Multicenter phaseⅢ randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel，carboplatin，and trastuzumab as first－line chemotherapy for patients with HER2－gene－amplified metastatic breast cancer(BCIRG 007 study):two highly active therapeutic regimens［J］.Journal of Clinical Oncology，2011，29(2):149－156.

22 Alberts DS，Green S，Hannigan EV，et al.Improved therapeutic index of carboplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin plus cyclophosphamide:final report by the Southwest Oncology Group of a phaseⅢ randomized trial in stagesⅢ andⅣ ovarian cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，1992，10(5):706 －717.

23 Blom JW，Doggen CJ，Osanto S，et al.Malignancies，prothrombotic mutations，and the risk of venous thrombosis［J］.JAMA:The Journal of The American Medical Association，2005，293(6):715 －722.

24 Heit JA，Silverstein MD，Mohr DN，et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism:a population－based case－control study ［J］.Archives of Internal Medicine，2000，160(6):809－815.

25 Khorana AA，Connolly GC.Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer［J］.Journal of Clinical Oncology，2009，27(29):4839－4847.

26 Monreal M，F(xiàn)algá C，Valle R，et al.Venous thromboembolism in patients with renal insufficiency:findings from the RIETE Registry［J］.The American Journal of Medicine，2006，119(12):1073 －1079.

27 Aapro M，Scherhag A，Burger HU.Effect of treatment with epoetinβ on survival，tumour progression and thromboembolic events in patients with cancer:an updated meta－analysis of 12 randomised controlled studies including 2301 patients ［J］.British Journal of Cancer，2008，99(1):14－22.

28 Weissman CH，Reynolds CH，Neubauer MA，et al.A phaseⅢ randomized trial of gemcitabine－oxaliplatin versus carboplatin－paclitaxel as first－line therapy in patients with advanced non－small cell lung cancer［J］.Journal of Thoracic Oncology，2011，6(2):358 －364.