張麗娜韓 超張 健閆 笛宋 巖

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110024；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院手外科；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院檢驗科）

膿毒癥患者早期應(yīng)用烏司他丁注射液
治療的臨床研究*

張麗娜1韓 超2張 健3閆 笛1宋 巖1

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110024；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院手外科；3.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院檢驗科）

目的 探討早期應(yīng)用烏司他丁注射液治療膿毒癥的臨床療效。方法 篩選我院2011年11月1日—2012年12月31日收治的膿毒癥患者32例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組和對照組各16例。兩組均參照2008年美國重癥醫(yī)學(xué)會制定的膿毒癥治療指南進(jìn)行常規(guī)治療；試驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上早期加用烏司他丁注射液30萬U靜脈滴注，2次/d，7 d為1個療程?；颊呷胫匕Y監(jiān)護(hù)病房后每日檢測腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6水平及急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分、機(jī)械通氣時間、住重癥監(jiān)護(hù)病房時間以及入重癥監(jiān)護(hù)病房24 h后多器官功能障礙綜合征發(fā)生率、重癥監(jiān)護(hù)病房治愈率和28 d生存率。結(jié)果 試驗組治療后，腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6均較治療前及對照組明顯改善(P＜0.05或P＜0.01)；試驗組機(jī)械通氣時間及住重癥監(jiān)護(hù)病房時間均明顯短于對照組；且多器官功能障礙綜合征發(fā)生率明顯低于對照組。試驗組與對照組患者重癥監(jiān)護(hù)病房治愈率(87.50%、68.75%)、28 d生存率(81.25%、68.75%)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 早期應(yīng)用烏司他丁注射液治療膿毒癥可改善患者的炎癥指標(biāo)，降低患者多器官功能障礙綜合征發(fā)生率并縮短機(jī)械通氣時間、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間；而對重癥監(jiān)護(hù)病房治愈率和28 d生存率的改善作用無統(tǒng)計學(xué)意義。

膿毒癥；治療；烏司他丁注射液；細(xì)胞因子

膿毒癥的發(fā)生機(jī)制中，存在著嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)、免疫失衡等。膿毒癥早期的機(jī)體受到感染等刺激引發(fā)的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎癥因子而引發(fā)的瀑布效應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體損傷自身細(xì)胞。機(jī)體存在促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)兩種炎癥狀態(tài)，當(dāng)促炎反應(yīng)占優(yōu)勢時呈現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，表現(xiàn)為休克、細(xì)胞凋亡，進(jìn)而出現(xiàn)組織代謝障礙、器官功能衰竭[1]。因此，減輕炎性反應(yīng)可能有助于預(yù)防多器官功能障礙綜合征(MODS)的發(fā)生，從而降低患者的病死率[2]。烏司他丁(ulinastatin，UTI)是一種自人尿提取的蛋白酶抑制劑，能抑制多種蛋白酶活性(包括絲氨酸蛋白酶)，通過競爭性抑制和非競爭性抑制等形式與多種位點結(jié)合，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制炎癥介質(zhì)釋放、減輕炎性反應(yīng)的作用[3]。早期應(yīng)用可明顯抑制過度炎癥反應(yīng)，改善患者血壓、提高患者生存率[4]。本研究觀察了烏司他丁注射液對早期膿毒癥患者細(xì)胞因子、療效及預(yù)后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我科2011年11月1日—2012年12月31日確診的32例膿毒癥患者。膿毒癥的診斷參照2008年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 按照患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的先后順序，將鄰近相同急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分的患者進(jìn)行配對，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗組和對照組各16例。兩組患者在性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對照組采用常規(guī)治療；試驗組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，入ICU后24 h內(nèi)即開始應(yīng)用烏司他丁注射液30萬U靜脈滴注，2次/d，療程7 d。

1.4 檢測指標(biāo)及方法 取患者清晨空腹靜脈血，檢測腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平；記錄患者的機(jī)械通氣時

間和入ICU 24 h后MODS發(fā)生率；記錄患者住ICU時間及ICU治愈率；以入ICU當(dāng)日作為觀察點隨訪其28 d生存情況。

1.5 治愈標(biāo)準(zhǔn) 入選的膿毒癥患者在接受治療后癥狀達(dá)到臨床緩解，MODS得到糾正，轉(zhuǎn)回普通病房。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩個獨(dú)立樣本t檢驗，組間率的比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TNF-α、IL-1、IL-6水平比較 見表1。試驗組患者治療3 d、5 d后TNF-α、IL-1、IL-6水平均較治療前及對照組明顯改善(P＜0.05或P＜0.01)。

表1 兩組患者治療后血TNF-α、IL-1、IL-6水平變化

2.2 兩組患者機(jī)械通氣及住ICU時間比較 見表2。試驗組機(jī)械通氣時間及住ICU時間均明顯短于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組患者機(jī)械通氣時間及住ICU時間比較

2.3 兩組患者預(yù)后比較 見表3。對照組MODS發(fā)生率明顯高于試驗組(P＜0.01)；而兩組患者ICU治愈率及28 d生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者預(yù)后比較

3 討論

烏司他丁是從人尿中分離純化出來的一種酸性糖蛋白，對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶(木瓜蛋白酶，組織蛋白酶H、B等)、纖溶酶等多種酶有抑制作用，同時具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶、炎癥介質(zhì)的釋放以及心肌抑制因子的產(chǎn)生，抑制過量超氧化物的生成和清除產(chǎn)生的超氧化物，清除氧自由基以及改善免疫功能，并對缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[5]。

研究證實，炎癥介質(zhì)的大量釋放對感染性休克的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。這些炎癥介質(zhì)包括TNF-α、IL-1、IL-6以及前列腺素、白三烯、活性氧自由基、血小板活化因子(PAF)和NO等。這些介質(zhì)的活化可進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，破壞血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，臨床表現(xiàn)為血管擴(kuò)張和持續(xù)的低血壓，導(dǎo)致組織的低灌注和臟器功能損傷[6]。實驗證明，TNF-α是引起感染性休克的關(guān)鍵介質(zhì)。細(xì)菌感染可直接或間接刺激機(jī)體過量釋放TNF-α，形成免疫炎癥瀑布樣連鎖反應(yīng)，是病情惡化的重要因素，被普遍認(rèn)為是引起感染性休克、多器官功能衰竭的主要介質(zhì)，膿毒血癥患者的血TNF-α值與其病情的嚴(yán)重程度和病死率密切相關(guān)[7]。IL-1在感染性休克病程中與TNF-α有類似的作用，并可加強(qiáng)TNF-α引起的組織損傷，使機(jī)體代謝發(fā)生異常[8]。IL-6是在內(nèi)毒素、TNF-α、IL-1誘導(dǎo)下由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的促炎因子，在膿毒血癥時可明顯升高，介導(dǎo)SIRS發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)炎癥的擴(kuò)展，是組織損傷的早期敏感指標(biāo)，血清中IL-6水平與膿毒血癥性休克的病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有著密切的關(guān)系[9]。

本研究顯示，在UTI治療第1天，試驗組與對照組患者血清中TNF-α、IL-1和IL-6值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；在治療的第3天和第5天血清中TNF-α、IL-1和IL-6值，試驗組較對照組明顯降低(P＜0.05)，說明UTI可以減少感染性休克患者的TNF-α、IL-1和IL-6的過度分泌，提示UTI可有效抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，從而減輕炎性反應(yīng)對機(jī)體的損傷。另外，本研究還觀察到試驗組患者的ICU住院時間和MODS發(fā)生率均少于對照組(P＜0.01)。綜上，早期應(yīng)用烏司他丁注射液治療膿毒癥可改善患者的炎癥指標(biāo)、降低MODS發(fā)生率，并縮短機(jī)械通氣時間、ICU住院時間。由于本研究受樣本數(shù)量所限，烏司他丁的具體治療效果尚需

進(jìn)一步研究。

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1672-7185（2014）01-0049-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.01.032

2013-10-30）

*沈陽市衛(wèi)生局科研課題基金項目沈衛(wèi)辦[2012]389號

R631

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