（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸科，沈陽(yáng)110004）

布拉氏酵母菌散劑防治小兒急性支氣管肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉的療效分析

單麗沈，侯萍，王植嘉，陳寧，蔡栩栩，尚云曉

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸科，沈陽(yáng)110004）

目的探討口服布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）散劑對(duì)防治小兒抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的療效。方法采用隨機(jī)、對(duì)照方法將468例急性支氣管肺炎住院患兒分為布拉氏酵母菌干預(yù)組（n=233）及空白對(duì)照組（n=235），進(jìn)行為期2周的臨床觀察。2組均給予針對(duì)原發(fā)病的標(biāo)準(zhǔn)靜脈抗生素治療。布拉氏酵母菌干預(yù)組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予布拉氏酵母菌250 mg日2次口服。對(duì)照組在出現(xiàn)繼發(fā)性腹瀉后又在原有治療基礎(chǔ)上分為布拉氏酵母菌治療組和無(wú)干預(yù)組。結(jié)果布拉氏酵母菌組患AAD的風(fēng)險(xiǎn)較空白對(duì)照組顯著降低［19/233（8.2%）vs 63/235（26.8%），RR：0.304，95%CI：0.188～0.492］，尤其是降低了頭孢呋辛［5/79（6.3%）vs 24/83（28.9%），RR：0.219，95%CI：0.088～0.545］及阿莫西林+克拉維酸［7/86（8.1%）vs 32/91（35.2%），RR：0.231，95%CI：0.108～0.496］治療中腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)?？瞻讓?duì)照組出現(xiàn)AAD患兒中，布拉氏酵母菌治療組治療3 d及5 d的好轉(zhuǎn)率均顯著高于無(wú)干預(yù)組（3 d：81.3%vs 19.4%，P＜0.001；5 d：93.8%vs 22.6%，P＜0.05）。所有病例均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)。結(jié)論布拉氏酵母菌可有效降低急性支氣管肺炎患兒AAD發(fā)生率，并對(duì)AAD有較好的治療作用。

抗生素相關(guān)性腹瀉；布拉氏酵母菌；小兒急性支氣管肺炎

抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhoea，AAD）為應(yīng)用廣譜抗生素所致急性腸道黏膜炎癥，Bartlett將其定義為伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉［1，2］。幾乎所有的抗生素均可引起腹瀉，尤其是氨基青霉素、頭孢菌素及克林霉素等［3，4］。AAD的發(fā)病率因人群及抗生素種類(lèi)的差異而不同，一般為5%～35%［5～7］。而在兒童接受廣譜抗生素治療時(shí)AAD的發(fā)生率則更高，約11%～40%［7，8］。益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂已廣泛應(yīng)用于臨床，在腹瀉病及AAD治療方面顯示了較好的療效［9］。支氣管肺炎是小兒的常見(jiàn)疾病，靜脈應(yīng)用

抗生素是治療的重要措施，而AAD是在治療中出現(xiàn)的常見(jiàn)并發(fā)癥。本研究擬探討布拉氏酵母菌在靜脈應(yīng)用抗生素治療小兒急性支氣管肺炎伴發(fā)AAD中的防治效果，以期為該病的臨床防治工作提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)選取2012年1月至12月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸科病房住院的急性支氣管肺炎患兒468例。年齡6個(gè)月至14歲，性別不限，所有患兒在院外均未經(jīng)抗生素治療。入院前及入院時(shí)大便便次、性狀及鏡檢結(jié)果正常?；純罕O(jiān)護(hù)人知情并自愿參與臨床觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒明顯衰弱乏力，重度脫水或意識(shí)障礙；有其他消化系統(tǒng)疾?。挥兄醒腱o脈插管、使用抗真菌藥或其他微生態(tài)制劑者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組：采用隨機(jī)、對(duì)照方法將患兒分為布拉氏酵母菌干預(yù)組（n=233）及空白對(duì)照組（n=235）。自開(kāi)始靜脈應(yīng)用抗生素進(jìn)行為期2周的臨床觀察。2組均給予針對(duì)原發(fā)病的標(biāo)準(zhǔn)靜脈抗生素治療。布拉氏酵母菌干預(yù)組在基礎(chǔ)治療上又給予布拉氏酵母菌散劑（法國(guó)百科達(dá)制藥廠）250 mg每日2次口服。對(duì)照組患兒如出現(xiàn)繼發(fā)性腹瀉，則給予指導(dǎo)調(diào)整飲食，酌情口服或靜脈補(bǔ)液，并將其再分為布拉氏酵母菌治療組（加用布拉氏酵母菌散劑250 mg每日2次口服）和無(wú)干預(yù)組。

1.2.2 臨床觀察與評(píng)價(jià)：（1）囑家屬記錄患兒的大便次數(shù)、性狀和其他相關(guān)癥狀。大便的性狀判斷依據(jù)Bristol糞便量表（BBS）［10］，將糞便的性狀分為“獨(dú)立硬塊，如堅(jiān)果（1型）”至“水樣便，無(wú)固體成分（7型）”共7型。（2）AAD的定義：在抗生素治療期間和（或）結(jié)束抗生素治療2周內(nèi)發(fā)生，稀或水樣便（BBS 5～7型）≥3次/d，并持續(xù)48 h。在應(yīng)用抗生素期間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示難辨梭狀芽胞桿菌陽(yáng)性，或無(wú)便輪狀病毒及便培養(yǎng)陰性［11］。腹瀉發(fā)生時(shí)間：從靜脈應(yīng)用抗生素起至發(fā)生腹瀉的時(shí)間。（3）發(fā)生腹瀉者立即留取糞便樣本進(jìn)行糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)、輪狀病毒抗原（膠體金設(shè)備方法，輪狀病毒A組診斷試劑盒，北京萬(wàn)泰生物制藥企業(yè)有限公司）和難辨梭狀芽孢桿菌毒素A和B組酶免疫法（難辨梭狀桿菌毒素A/B檢測(cè)科技實(shí)驗(yàn)室公司，美國(guó)）。糞便檢測(cè)隔日1次，直至腹瀉康復(fù)。（4）好轉(zhuǎn)率：在治療后第3天和第6天，腹瀉好轉(zhuǎn)（BBS≤4）的患兒數(shù)占該組患兒總數(shù)的百分比。（5）有無(wú)不良事件發(fā)生：觀察患兒腹瀉及脫水情況，并由醫(yī)生判斷是否需要停止使用抗生素治療或加以靜脈補(bǔ)液等措施。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，并計(jì)算其相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)分析

受試者的分組及研究進(jìn)度見(jiàn)圖1。2組患兒臨床特點(diǎn)及抗生素應(yīng)用情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

圖1 分組及研究進(jìn)度Fig.1 Grouping and research progress

表1 臨床資料分析Tab.1 Analysis of clinical data

2.2 臨床觀察結(jié)果

2.2.1 布拉氏酵母菌對(duì)AAD的預(yù)防作用：468例患兒中共有103例（22.0%）發(fā)生腹瀉。布拉氏酵母菌干預(yù)組AAD發(fā)生率為8.2%（19/233），顯著低于空白對(duì)照組（63/235，26.8%），布拉氏酵母菌顯著降低了腹瀉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（RR：0.304，95%CI：0.188～0.492）。布拉氏酵母菌干預(yù)組與空白對(duì)照組相比，可顯著降低靜脈抗生素，尤其是降低頭孢呋辛［5/79（6.3%）vs 24/83（28.9%），RR：0.219，95%CI：0.088～0.545］及阿莫西林+克拉維酸治療中腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)［7/86（8.1%）vs 32/91（35.2%），RR：0.231，95%CI：0.108～0.496］。見(jiàn)表2。

表2 發(fā)生AAD病例的特征Tab.2 Characteristics of AAD cases

2.2.2 布拉氏酵母菌對(duì)AAD的治療作用：將空白對(duì)照組發(fā)生AAD的63例患兒再隨機(jī)分為布拉氏酵母菌散劑口服治療組（n=32）和無(wú)干預(yù)組（n=31）。布拉氏酵母菌散劑口服治療組治療2 d后，患兒大便次數(shù)明顯減少，大便性狀改善，好轉(zhuǎn)率較無(wú)干預(yù)組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.135，P＜0.001）。治療5 d后，好轉(zhuǎn)率較無(wú)干預(yù)組高，亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2= 32.905，P＜0.05）。見(jiàn)表3。在整個(gè)研究過(guò)程中已經(jīng)好轉(zhuǎn)的腹瀉患兒均未再次出現(xiàn)腹瀉。

2.3 不良反應(yīng)

所有應(yīng)用布拉氏酵母菌散劑口服病例均未發(fā)生不良反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。全部病例無(wú)因腹瀉而終止應(yīng)用抗生素者。

3 討論

急性支氣管肺炎是小兒常見(jiàn)病，應(yīng)用廣譜抗生素可有效控制感染。有資料顯示小兒應(yīng)用的抗生素比成人多3倍［12］。有效的抗生素治療感染性疾病的同時(shí)，發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)也日趨受到關(guān)注?？股啬芷茐哪c道正常菌群，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，干擾糖和膽汁酸代謝?？股厮碌淖儜B(tài)反應(yīng)及毒性作用可直接引起腸黏膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細(xì)胞內(nèi)酶（雙糖酶）活性降低，從而導(dǎo)致吸收障礙性腹瀉，繼而出現(xiàn)痙攣性腹痛及腹瀉［13］。小兒尤其是嬰幼兒胃酸度低，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA及補(bǔ)體水平低，對(duì)外界環(huán)境變化耐受力差等多種因素均可導(dǎo)致小兒使用抗生素后發(fā)生AAD。

表3 布拉氏酵母菌的治療作用Tab.3 Therapeutical effects of S.boulardii

所有類(lèi)型的抗生素都可以導(dǎo)致AAD，但頭孢菌素、青霉素、克林霉素發(fā)生率較高，且AAD的發(fā)生率取決于抗生素的特定類(lèi)型［14］。文獻(xiàn)表明，劑量和給藥途徑都不能預(yù)測(cè)AAD，但可以通過(guò)應(yīng)用的抗生素種類(lèi)和持續(xù)時(shí)間來(lái)確定AAD的風(fēng)險(xiǎn)［6］。兒童接受廣譜抗生素治療時(shí)腹瀉的發(fā)生率約11%～40%，本研究中全部患兒均為足量靜脈應(yīng)用抗生素，以頭孢菌素及青霉素類(lèi)為主，因而腹瀉發(fā)生率偏高：布拉氏酵母菌干預(yù)組及空白對(duì)照組發(fā)生率分別為8.2%和26.8%。為避免布拉氏酵母菌只對(duì)某單一類(lèi)型的抗生素的腹瀉發(fā)揮作用，故將較常應(yīng)用的抗生素分別做以分析。結(jié)果表明：靜脈注射阿莫西林克拉維酸、頭孢呋辛發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)高于其他種類(lèi)藥物，而應(yīng)用布拉氏酵母菌可有效防止其引起的腹瀉。另外，雖然未對(duì)每名患兒進(jìn)行食物不耐受的檢測(cè)，但是在入選本研究前已排除急、慢性腹瀉及其他慢性消化道疾病，可避免對(duì)本研究的干擾。

布拉氏酵母菌是生理性真菌制劑，布拉氏酵母菌能夠分泌某種蛋白，降低腸上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP活性，減少分泌性腹瀉大便中的含水量，激活腸黏膜酶的活性，通過(guò)分泌某種蛋白酶，直接水解難辨梭狀芽孢桿菌分泌的毒素，明顯減少AAD的發(fā)生，還可刺激腸道的免疫系統(tǒng)尤其是吞噬功能和補(bǔ)體作用非特異性免疫功能，增加腸道內(nèi)分泌型IgA含量，從而發(fā)揮治療腹瀉的作用［15］。布拉氏酵母菌抑制大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物促動(dòng)力作用的機(jī)制更支持其應(yīng)用于AAD［16］。布拉氏酵母菌散劑口服后不被胃酸滅活，并迅速在腸道內(nèi)達(dá)到有效濃度，不被抗真菌藥物以外的抗生素滅活，因而適于AAD的防治［17～19］。

本研究結(jié)果證實(shí)：在抗感染過(guò)程中，同時(shí)口服布拉氏酵母菌散劑可顯著降低AAD的發(fā)生率，表明布拉氏酵母菌在抗生素治療期間能有效降低AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議在靜脈應(yīng)用抗生素期間可同時(shí)口服布拉氏酵母菌。值得注意的是，在對(duì)照組發(fā)生腹瀉的患兒中，給予布拉氏酵母菌口服2 d即可使腹瀉明顯改善，5 d后93.8%好轉(zhuǎn)。提示其對(duì)AAD具有良好的治療作用，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，安全性高，依從性好。

本研究缺少安慰劑組做對(duì)照，不能除外安慰劑效應(yīng)，但本研究結(jié)果與以往安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)已證實(shí)的結(jié)果相符［13］。本研究中，從患兒應(yīng)用抗生素開(kāi)始僅進(jìn)行了2周隨訪，但AAD可以在結(jié)束抗生素治療的2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，因此可能會(huì)錯(cuò)過(guò)一些腹瀉的病例。由于只檢測(cè)糞便標(biāo)本的主要病原體，不能排除某些由不明病原感染所引起的腹瀉，故本研究中的不明原因的腹瀉定義為抗生素相關(guān)，而不能理解為抗生素是唯一病因。

綜上所述，本研究結(jié)果表明：在小兒急性支氣管肺炎靜脈應(yīng)用抗生素的同時(shí)，口服布拉氏酵母菌作為輔助治療方式可有效防治AAD。

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（編輯王又冬）

Efficacy Analysisof Saccharomycesboulardii in Prevention and Therapy ofAntibiotic-associated Diarrhoea in Children with Acute Bronchopneumonia

SHANLi-shen，HOU Ping，WANG Zhi-jia，CHENNing，CAIXu-xu，SHANGYun-xiao
（DepartmentofPediatric Pulmonology，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo discuss the effect of Saccharomyces boulardii（S.boulardii）on prevention and therapy of antibiotic-associated diarrhea（AAD）in children with acute bronchopneumonia.MethodsA total of 468 children（aged 6 months to 14 years）with acute bronchopneumonia were included.First，all the children received standard antibiotic treatment and were divided into two groups：S.boulardii group（n=233）and control group（n=235）.The children in S.boulardii group received 250 mg of S.boulardii，orally twice daily for the duration of antibiotic treatment. Analyses were based on treatment and included data for 2 weeks′observation.Second，the patients in the control group who had AAD during the antibiotic treatment were also divided into two groups：S.boulardii treatment group and no intervention group.ResultsPatients receiving S.boulardii had a lowerprevalence ofdiarrhoea than the controlgroup［19 of233（8.2%）vs63 of235（26.8%），relative risk（RR）：0.304，95%confidence interval（CI）：0.188-0.492］，especially the diarrhea risk induced by cefuroxime［5/79（6.3%）vs 24/83（28.9%），RR：0.219，95%CI：0.088-0.545］and amoxicillin+clavulanate［7/86（8.1%）vs 32/91（35.2%），RR：0.231，95%CI：0.108-0.496］was reduced.The improvement rates after 3 days（81.3%vs 19.4%，χ2=24.135，P＜0.001）and 5 days（93.8%vs22.6%，χ2=32.905，P＜0.05）of S.boulardii treatmentwere allsignificantly higher than that of the no intervention group.No adverse events were observed.ConclusionS.boulardii also has good prevention and therapeutical effects on AADin children with acute bronchopneumonia.

Saccharomyces boulardii；antibiotic-associated diarrhea；children with acute bronchopneumonia

R725.6

A

0258-4646（2014）01-0055-05

遼寧省自然科學(xué)基金（2013021017）

單麗沈（1975-），女，副教授，博士.

尚云曉，E-mail：shangyx@sj-hospital.org

2013-10-30

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：