楊喜彪，徐嚴(yán)明，何度，楊靜波，月強，龔啟勇

線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy，ME）是一組少見的、以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為病理基礎(chǔ)，以腦和肌肉系統(tǒng)受累為主要臨床表現(xiàn)的疾病。線粒體腦肌病合并乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with latic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）綜合征是ME中最常見的一種類型。MELAS 綜合征的臨床及影像學(xué)特征與腦梗死、腦炎、脫髓鞘病變、腦膠質(zhì)瘤病有相似之處，易導(dǎo)致誤診。本文回顧性分析MELAS 綜合征的MRI表現(xiàn)，探討MRI在該病早期診斷和鑒別診斷中的價值。

材料與方法

1.臨床資料

研究納入我院神經(jīng)內(nèi)科2008年1月-2013年7月收治的經(jīng)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查和肌肉病理活檢確診的MELAS綜合征患者24例，男10例，女14例，平均發(fā)病年齡27.2歲（9～53歲）。急性起病者20例，慢性起病者4例。18例行血漿乳酸檢查，均出現(xiàn)不同程度高乳酸血癥（2.4～9.9mmol／L）。主要臨床表現(xiàn)為肢體無力、運動耐力減低（18／24）；智力下降（12／24）；癲癇（15／24）；視覺障礙（15／24）；卒中樣發(fā)作（11／24）；聽力障礙（6／24）。肌活檢染色包括：蘇木精-伊紅（HE）染色、改良Golgi-Cox（COX）染色和琥珀酸脫氫酶（SDH）染色。以病理片鏡下見典型的破碎紅纖維（RRF）及／或琥珀酸脫氫酶強反應(yīng)性血管（SSV）而確診（圖1）。本組中10 例患者進行隨訪復(fù)查，時間2個月～3年不等。

2.MRI檢查與后處理

24例均行常規(guī)MRI（T1WI平掃及增強，T2WI，T2FLAIR），14例行MRA，3例行DWI，3例行MRS。MRI掃描采用1.5T（以Siemens Magnetom Avanto為主）和／或3.0T（以Siemens Magnetom Trio Tim 為主）超導(dǎo)型全身MR 掃描儀和8 通道相控陣線圈，掃描序列包括：SE T1WI（TR 300～500 ms，TE 8～12ms）；FSE T2WI（TR 2500～5000 ms，TE 90～102ms）；T2FLAIR（TR 8000～10000ms，TE 84～104ms，TI 2100～2500 ms，層厚5～7 mm，層距1.0mm，矩 陣256×256）；DWI（TR 1528.6 ～3160ms，TE 47～84ms，b＝0和1000s／mm2，層厚5～6mm，層距1mm，矩陣192×192）；MRA（TR 20～34ms，TE 3.45～4.45 ms，層厚0.5～1.0 mm）。MRA 圖像后處理：在后處理工作站進行3D MPR，重建層厚以顯示目標(biāo)血管最佳為準(zhǔn)，重建范圍為5～200mm，任意方向。增強掃描采用SE T1WI（TR 300～500ms，TE 8～12ms）、Gd-DTPA（0.1mmol／kg）靜脈推注，掃描層厚6.0mm，層距1mm，視野20cm×20cm，矩陣256×256。1H-MRS采用單層（2D）或多層（3D）多體素化學(xué)位移成像（chemical shift Imaging，CSI）技術(shù)，覆蓋病灶所在的腦區(qū)和層面，掃描參數(shù)：視野16cm×16cm，矩陣16×16，點解析波譜（PRESS）序列（TR 2000ms，TE 135ms）。波譜數(shù)據(jù)通過波譜軟件包進行自動后處理，位于1.33ppm 的倒置雙峰被確認(rèn)為乳酸（Lac）雙峰。

MRI圖像由兩位具有10年以上工作經(jīng)驗的神經(jīng)影像科主治醫(yī)師分別進行判讀，當(dāng)雙方意見出現(xiàn)分歧時，由更高年資的神經(jīng)影像科教授進行復(fù)核并確定最終診斷意見。影像判讀的內(nèi)容包括病灶位置、數(shù)目、信號強度（以正常皮質(zhì)信號為參照）、周邊改變、繼發(fā)改變和隨訪變化，MRS代謝物的改變等。

結(jié) 果

24例MELAS綜合征患者的常規(guī)MRI表現(xiàn)示病灶累及單一腦葉2例，累及多個腦葉22例，雙側(cè)腦葉受累情況：左側(cè)腦葉病灶數(shù)目vs右側(cè)腦葉病灶數(shù)目＝40個：39 個（圖2～6）。病灶分布于枕葉（左14，右15）、顳葉（左12，右13）、頂葉（左9，右7）和額葉（左5，右4）；小腦（2例）、基底節(jié)區(qū)（1例）也可見病灶；10例（10／24，占42%）可見病灶向皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)蔓延，白質(zhì)受累范圍較?。▓D6）。病灶在T1WI／T2WI平掃上表現(xiàn)為斑片狀長T1、長T2信號（圖2a、b，圖6a、b）；T2FLAIR 上呈高信號（圖2c、e、f，圖3a，圖4，圖5a、圖6c），T1WI增強掃描6例出現(xiàn)少許腦回樣強化（圖2b）。隨訪患者可見繼發(fā)性改變，包括小腦萎縮、腦干變小1 例，第四腦室擴大、顳角擴大3 例（圖4d）。14 例行MRA，4 例可見病灶內(nèi)小血管增多、增粗（4／14，占29%）（圖3b、c）。3例行DWI，均可見擴散受限所致異常高信號（圖5b），ADC 圖上則為低信號（圖5c），3例DWI顯示的病灶范圍與T2FLAIR 基本一致，但其中1例患者DWI上顯示的擴散受限病灶數(shù)目少于T2FLAIR。3例行多體素MRS患者均可觀察到位于1.33ppm、倒置的Lac雙峰（圖2d，表1）。對其中2例患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，初次MRI檢查上表現(xiàn)無明顯異常信號（圖2c）而MRS上出現(xiàn)Lac峰（圖2d）的區(qū)域，復(fù)查時均出現(xiàn)常規(guī)MRI可見的病灶（圖2f）。膽堿（Cho）峰和肌酸（Cr）峰變化不明顯，但其中1例患者的慢性期病灶出現(xiàn)NAA 峰降低，NAA／Cr倒置（表1）。

圖1 女，發(fā)病年齡24歲，MELAS綜合征，肌肉活檢病理切片。a）HE染色鏡下示肌纖維大小不等，并可見散在RRF（×200，箭）；b）COX 染色鏡下示濃染的SSV（×100，箭）；c）SDH 染色鏡下示濃染的SSV（×100，箭）。

表1 3例MELAS綜合征的MRS分析

10例隨訪患者中，7例出現(xiàn)病灶游走現(xiàn)象（即新的病灶出現(xiàn)在之前MRI檢查正常的腦葉內(nèi)），其中既向同側(cè)游走又向?qū)?cè)游走者5例，僅向?qū)?cè)游走者2例，7例中4例的游走新病灶較原發(fā)灶范圍更廣；3例出現(xiàn)腦萎縮、顳角開大（圖4），其中1例腦萎縮患者的原發(fā)病灶一直存在（隨訪時間1年）。

討 論

線粒體經(jīng)呼吸鏈傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生ATP，是人體能量的主要來源。因線粒體基因或細(xì)胞核基因突變導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常所致的疾病，稱線粒體病。病變以侵犯骨骼肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦疾病為主時，稱為線粒體腦肌病（ME）。MELAS綜合征是ME 分型中的一種，此類患者細(xì)胞中的ATP 產(chǎn)生相對減少［1］，而細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換，需要消耗大量ATP，ATP 的生成減少，使細(xì)胞內(nèi)外的離子交換受阻，打破細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境的平衡，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性［2］，另外ATP 生成減少，使無氧呼吸加強，由此產(chǎn)生的乳酸等代謝物大量積累，進一步導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫及血管源性水腫，從而使線粒體功能進一步受到影響，使細(xì)胞對代謝物的運輸、清除能力降低，而過多代謝物的積累進一步加重了線粒體功能的異常，從而形成惡性循環(huán)，破壞血腦屏障通透性，最終導(dǎo)致病灶范圍擴大，腦實質(zhì)水腫。

MELAS 綜合征的腦內(nèi)病灶可單發(fā)或多發(fā)散在，多呈不對稱分布，雙側(cè)腦葉發(fā)病概率基本相同，本組病例發(fā)病區(qū)域主要位于枕葉、顳葉，其次為頂葉、額葉為主的皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)。小腦、基底節(jié)也可受累，表現(xiàn)為第四腦室擴大，小腦腦溝加深，顳角擴大。病變以皮質(zhì)受累為主，并呈現(xiàn)由皮質(zhì)向皮質(zhì)下白質(zhì)蔓延的趨勢［3］，另外病灶范圍與腦供血動脈分布區(qū)不一致［4］，是MEALS綜合征的兩個重要特征。由于皮質(zhì)對氧的需求量大，對線粒體功能異常相對白質(zhì)更敏感，當(dāng)出現(xiàn)皮質(zhì)下白質(zhì)受累時，患者病情多較重，皮質(zhì)受累范圍多較廣，且多伴有輕度腦實質(zhì)水腫。本組發(fā)作期卒中樣病灶為長T1、長T2信號，DWI、T2FLAIR 上呈高信號，表明血管源性水腫與細(xì)胞毒性水腫均參與了病灶的形成；增強掃描病灶可出現(xiàn)少許腦回樣強化，是由于血腦屏障通透性增加所致；MRA 可見病灶內(nèi)血管增粗、增生，但未見大動脈狹窄或閉塞，且病灶跨越特定動脈血供分布區(qū)，這些特點均表明病灶有別于血管閉塞引起的梗塞灶［5］。本組病例上述表現(xiàn)均與既往報道相符。

MELAS綜合征可反復(fù)發(fā)作，多次MRI檢查可見病灶具有游走性、多變性，這是其有別于其他疾病的另一重要影像學(xué)特點。筆者通過本組中10例隨訪患者的復(fù)查資料發(fā)現(xiàn)，MELAS病灶區(qū)呈游走性、多變性特點，原病灶區(qū)多數(shù)會出現(xiàn)影像學(xué)減輕表現(xiàn)，但病灶多可短期內(nèi)一直存在，亦可長期存在，或再次加重。游走的病灶多傾向于游走到對側(cè)，可較原病灶區(qū)范圍大，累及范圍廣的區(qū)域可有少許白質(zhì)受累，可呈脫髓鞘樣改變。這些表現(xiàn)均與既往文獻［6-7］報道一致。對于反復(fù)發(fā)作、病程較長的患者，可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作病灶區(qū)腦皮質(zhì)萎縮，腦室系統(tǒng)擴大，局部蛛網(wǎng)膜下腔增寬，病變范圍較大且深部腦白質(zhì)受累者，病灶范圍多較廣，出現(xiàn)多腦葉受累。

圖5 女，發(fā)病年齡27歲，MELAS綜合征。a）T2 FLAIR 示右側(cè)枕葉片狀高信號（箭）；b）DWI示右側(cè)枕葉片狀高信號（箭）；c）ADC示右側(cè)枕葉片狀低信號（箭）。 圖6 MELAS綜合征。MRI示雙側(cè)頂葉片狀異常長T1，長T2 信號影，右側(cè)頂葉病灶向白質(zhì)蔓延（實線框）。a）T1WI；b）T2WI；c）T2 FLAIR。

DWI是公認(rèn)的診斷急性甚至超急性期腦梗塞的有效方法。對于MELAS綜合征的卒中樣病灶，文獻報道DWI同樣比常規(guī)MRI 平掃及增強掃描更敏感［8］。但是，DWI無法鑒別卒中樣病灶與真正的梗塞灶；而且本研究表明DWI對較陳舊、無明顯擴散異常的病灶的顯示不如T2FLAIR。通常DWI對細(xì)胞毒性水腫顯示較好，而T2FLAIR 對血管源性水腫顯示較好。MELAS綜合征的病灶內(nèi)血管源性水腫及細(xì)胞毒性水腫常同時存在；急性期、亞急性期以細(xì)胞毒性水腫為主，故DWI對新發(fā)病灶敏感，對病灶邊界顯示清晰；而亞急性期后期和慢性期（如本組病例就診時大部分已達此時期）病變或進一步加重而出現(xiàn)軟化趨勢（DWI上擴散無受限甚至加快），或趨向好轉(zhuǎn)而使細(xì)胞毒性水腫逐漸消除，此時病變以血管源性水腫為主，故此時T2FLAIR 顯示的病灶數(shù)目較DWI多，邊界較DWI更清晰，尤其是對舊病灶的復(fù)查較DWI更佳，但二者顯示范圍無明顯差異。

1H-MRS上出現(xiàn)Lac峰可以作為ME 早期診斷的一個特征性依據(jù)。對ME 的診斷，1H-MRS被證明是較DWI更敏感的一種檢查方法［9-10］。在DWI上尚未出現(xiàn)高信號的部位，可以在1H-MRS 上發(fā)現(xiàn)Lac峰［5］。本研究發(fā)現(xiàn)2例患者常規(guī)MRI相對正常的腦組織內(nèi)出現(xiàn)倒置的Lac峰雙峰，而常規(guī)T2FLAIR、DWI等序列上均未見異常；分別在1個月、2個月后隨訪，相應(yīng)部位出現(xiàn)T2FLAIR 高信號，這一發(fā)現(xiàn)支持既往研究［4］的觀點。由于本研究采用多體素1H-MRS，掃描范圍覆蓋病灶及病灶周圍、病灶對側(cè)腦組織，因而為發(fā)作期卒中樣病灶與梗塞灶的鑒別提供了重要依據(jù)，即：盡管腦梗塞病灶和MELAS的卒中樣病灶均可發(fā)現(xiàn)Lac增高，后者還可在遠(yuǎn)離病灶、常規(guī)MRI上無異常發(fā)現(xiàn)的區(qū)域甚至對側(cè)腦組織出現(xiàn)Lac的增高。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)1 例患者慢性期病灶內(nèi)出現(xiàn)NAA明顯降低。NAA 主要位于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元的標(biāo)志物。MELAS患者反復(fù)卒中樣發(fā)作可出現(xiàn)NAA 的減少［11］，表明神經(jīng)元受到損傷，甚至發(fā)生數(shù)目減少。因此NAA 的改變可作為衡量神經(jīng)元是否損傷的標(biāo)志，并可能與預(yù)后相關(guān)。既往已有一些學(xué)者用MRS對MELAS 綜合征患者進行隨訪及治療評價，發(fā)現(xiàn)MRS能較早預(yù)測MELAS的轉(zhuǎn)歸及療效的評價［12］。

MELAS綜合征主要需要和腦炎、腦梗塞、腦膠質(zhì)瘤病、脫髓鞘病變鑒別。病毒性腦炎主要表現(xiàn)為腦實質(zhì)長T1、長T2信號，分布于單側(cè)或雙側(cè)顳葉、額葉、海馬及邊緣系統(tǒng)，雖然在影像上易與MELAS綜合征和腦梗塞混淆，但其臨床表現(xiàn)明顯不同，腦炎多有頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激癥等，腦脊液檢查可提示蛋白和細(xì)胞量增多。腦梗塞多見于老年患者，青年患者多有血管炎的基礎(chǔ)，病灶區(qū)對應(yīng)的供血動脈多有狹窄或閉塞。腦梗塞在T1WI、T2WI和DWI上的信號可同MELAS綜合征的改變完全一致，但后者的病變范圍不按腦供血動脈范圍分布，且腦血管無閉塞或狹窄征象；病灶以灰質(zhì)為主，白質(zhì)受累較少，病灶呈灰質(zhì)向白質(zhì)蔓延趨勢；在病灶內(nèi)部和遠(yuǎn)離病灶的部位可見到Lac峰，這些特點均與腦梗塞不同。膠質(zhì)瘤為腦實質(zhì)內(nèi)占位病變，有不同程度占位效應(yīng)，瘤周邊水腫比較明顯，增強后瘤體可強化，病灶以白質(zhì)受累為主。脫髓鞘病變?nèi)缍喟l(fā)性硬化多為中老年起病，起病緩慢，病灶散在，范圍較小，常以雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及皮質(zhì)下白質(zhì)病變?yōu)橹鳌?/p>

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