姚智超　王鎂　于世家

[摘要] 目的 觀察探討二甲雙胍及甘精胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽對2型糖尿病（T2DM）患者的療效和安全性。方法 選取我醫(yī)院超重或肥胖，應(yīng)用二甲雙胍及甘精胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合利拉魯肽，觀察比較治療前后的空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、體重指數(shù)（BMI）、聯(lián)合用藥影響、不良反應(yīng)及低血糖發(fā)生事件。結(jié)果 治療后的FBG、 2hPBG、HbA1C、BMI與治療前比較均明顯降低（P<0.01），具有統(tǒng)計學(xué)意義；治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)于短期內(nèi)完全緩解；無患者出現(xiàn)低血糖事件。結(jié)論 利拉魯肽可有效控制血糖，減輕體重，不良反應(yīng)輕，極少發(fā)生低血糖事件，是一種安全可靠、有效的治療T2DM的藥物。

[關(guān)鍵詞] 利拉魯肽：2型糖尿?。焊示葝u素：二甲雙胍

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）01-0058-03

肥胖是2型糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化的高度危險因素[1]。臨床中發(fā)現(xiàn)，很多常規(guī)降糖藥物具有低血糖風(fēng)險和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，并且很少具有可以直接改善患者胰島B細(xì)胞功能的作用。利拉魯肽是一種有效的新型抗糖尿病藥物，不僅可有效降低血糖，而且具有低血糖風(fēng)險小及減輕體重的特點(diǎn)[2]。我們采用二甲雙胍及甘精胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽治療超重或肥胖的2型糖尿病患者，以觀察其臨床療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2012年2月～2013年1月住院超重或肥胖，應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合甘精胰島素血糖控制不佳的2型糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：30～75歲；體重指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2，體重在過去3個月基本保持不變；空腹血糖≥6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個月改變治療方案；糖尿病急性并發(fā)癥、有甲狀腺髓樣癌家族史及胰腺炎病史；有甲狀腺疾??；慢性腎功能不全；充血性心力衰竭（NYHA分級Ⅲ以上）；孕婦及哺乳期婦女；近期服用減肥藥者。試驗者用藥前告知用藥的相關(guān)危險，患者同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1方法 本研究采用自身對照的方法，為期12周。所有患者在維持原有降糖方案基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽，其注射劑量從0.6 mg/d起始，根據(jù)患者血糖及胃腸道反應(yīng)耐受情況調(diào)整劑量到1.2 mg/d或至1.8 mg/d，根據(jù)全天4點(diǎn)血糖情況首先停用或減量甘精胰島素。4周進(jìn)行電話隨訪，12周時于我院門診復(fù)查糖化血紅蛋白（HbA1c）。觀察期間維持原降壓、調(diào)脂方案，飲食運(yùn)動規(guī)律。

1.2.2檢測指標(biāo) 所有入選患者基線和1周、4周、12周時測量體重；生化指標(biāo)：HbA1c、空腹血糖和早餐后2 h血糖。住院期間每天監(jiān)測空腹、三餐后2 h血糖，出院后每周至少監(jiān)測1天完整的4段血糖，測量體重。治療期間記錄不良事件。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件包進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計數(shù)資料采用構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計描述，體重治療前、后的變化符合正態(tài)分布采用配對t檢驗，血糖、HbA1c、BMI治療前后的變化不符合正態(tài)分布采用Wilcoxon符號秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 納入病例基線情況

34例患者中男25例，女9例；超重者8例，肥胖者26例。平均年齡（49.62±13.06）歲；身高（170.85±11.40）cm；體重（88.62±14.53）kg；BMI（30.01±3.00）kg/m2；病程1～25年，平均（7.88±6.47）年；平均HbA1c （8.52±1.22）%。

2.2對血糖和糖化血紅蛋白的影響

患者利拉魯肽干預(yù)3天、4周、12周空腹及餐后血糖較基線均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。3 d時空腹血糖及餐后2 h血糖開始下降；治療前4周餐后血糖下降較明顯，由（11.70±3.53）mmol/L下降至（8.82±1.83）mmol/L；12周時空腹血糖下降明顯，由（8.44±2.07）mmol/L下降至（6.48±1.19）mmol/L。12周時檢測HbA1c者20例，HbA1c<7%占65%，較基線下降（1.88±0.29）%。見表1。

2.3對體重的影響

利拉魯肽干預(yù)治療12周，共33例出現(xiàn)不同程度的體重下降，平均下降（5.03±2.73）kg，17例體重下降>5%，占體重下降人數(shù)的51.5%。1周時19例患者出現(xiàn)體重下降；治療前4周體重下降較明顯，下降幅度0.5～12 kg，平均下降（4.52±2.63）kg，體重較1周持續(xù)下降人數(shù)16例，新增體重下降人數(shù)12例；5～12周體重平均下降（0.93±0.99）kg，體重較4周繼續(xù)下降人數(shù)19例，新增體重下降人數(shù)2例，5～12周體重繼續(xù)下降人數(shù)及新增體重下降者均較前4周明顯減少。

表1 基線及利拉魯肽治療12周時患者血糖和體重相關(guān)指標(biāo)比較（x±s）

■

注：FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體重指數(shù)

2.4 對聯(lián)合用藥的影響

12周隨訪時9例停用二甲雙胍及甘精胰島素，占26.5%；6例停用甘精胰島素，占17.6%；16例胰島素減量，占47.1%，減量2～20 U，平均（7.50±6.10）U，其中12例在4周內(nèi)減量，減量2～20 U，平均（8.67±6.63）U。3例患者聯(lián)合用藥無變化。

2.5安全性

34例患者中，無患者出現(xiàn)低血糖。出現(xiàn)不良反應(yīng)者17例，占50%，其中，厭食12例，持續(xù)3～20日；惡心3例，為持續(xù)1～4 d的輕度惡心，未見嘔吐患者；腹瀉3例，持續(xù)1～2 d，最多5次/d；無患者因不良反應(yīng)脫落。endprint

3討論

體重增加是傳統(tǒng)降糖藥物治療2型糖尿病過程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙[3]。GLP-1以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放[4]從而控制血糖，還可作用于胃腸道、心臟及中樞等系統(tǒng)，作用于胃腸道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，從而誘發(fā)飽腹感。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可抑制食欲，減少攝食，從而減輕體重[5]。

英國前瞻性糖尿病研究證實，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并發(fā)病的風(fēng)險下降37%，糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險下降21%[6]。本研究中，糖化血紅蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次驗證利拉魯肽控制血糖的有效性?；颊邞?yīng)用利拉魯肽3 h空腹及餐后2 h血糖開始下降，4周及12周可見其繼續(xù)下降，且在停用及減量胰島素后。餐后2 h血糖于4周內(nèi)下降明顯，空腹血糖則于12周下降明顯。

胰島素作為傳統(tǒng)的降糖藥物具有增加體重等副作用。本研究中，雖然應(yīng)用利拉肽魯肽同時聯(lián)合甘精胰島素，仍可見患者體重明顯降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者體重下降>5%。而且體重下降于4周內(nèi)最為明顯，而此時無患者停用胰島素，證明患者體重下降與停用胰島素?zé)o明顯相關(guān)，為利拉魯肽的減重作用。甚至與Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比較體重下降更加明顯。分析原因可能與兩項研究的選擇人群有關(guān)，本研究組患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明顯高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍顯示了利拉魯肽減重作用。

本研究中，聯(lián)合利拉魯肽治療12周，31例患者出現(xiàn)不同程度的聯(lián)合藥物減量及藥物停用，僅3例患者無聯(lián)合用藥變化，其中2例患者高齡，且病程較長（分別為11、25年），余1例患者考慮與飲食不節(jié)制相關(guān)。

在利拉魯肽的副作用中，胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。但大多數(shù)的不良反應(yīng)是一過性的，發(fā)生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出現(xiàn)厭食，為最常見的不良反應(yīng)，癥狀于4周內(nèi)完全緩解。惡心、腹瀉，均占8.8%，于應(yīng)用的初期出現(xiàn)，癥狀輕微，于1周內(nèi)完全緩解。無患者因不良反應(yīng)脫落。無低血糖事件發(fā)生。因患者及時減量及停用胰島素，且利拉魯肽是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，在控制血糖同時并不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，顯示了其良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽用于治療T2DM能夠有效控制血糖，減輕體重，不良反應(yīng)輕，極少發(fā)生低血糖事件。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，在后續(xù)試驗中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，評估利拉魯肽的遠(yuǎn)期療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

[2] 潘長玉. 2型糖尿病早期應(yīng)用利拉魯肽的益處[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

（收稿日期：2013-10-11）endprint

3討論

體重增加是傳統(tǒng)降糖藥物治療2型糖尿病過程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙[3]。GLP-1以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放[4]從而控制血糖，還可作用于胃腸道、心臟及中樞等系統(tǒng)，作用于胃腸道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，從而誘發(fā)飽腹感。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可抑制食欲，減少攝食，從而減輕體重[5]。

英國前瞻性糖尿病研究證實，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并發(fā)病的風(fēng)險下降37%，糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險下降21%[6]。本研究中，糖化血紅蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次驗證利拉魯肽控制血糖的有效性?；颊邞?yīng)用利拉魯肽3 h空腹及餐后2 h血糖開始下降，4周及12周可見其繼續(xù)下降，且在停用及減量胰島素后。餐后2 h血糖于4周內(nèi)下降明顯，空腹血糖則于12周下降明顯。

胰島素作為傳統(tǒng)的降糖藥物具有增加體重等副作用。本研究中，雖然應(yīng)用利拉肽魯肽同時聯(lián)合甘精胰島素，仍可見患者體重明顯降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者體重下降>5%。而且體重下降于4周內(nèi)最為明顯，而此時無患者停用胰島素，證明患者體重下降與停用胰島素?zé)o明顯相關(guān)，為利拉魯肽的減重作用。甚至與Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比較體重下降更加明顯。分析原因可能與兩項研究的選擇人群有關(guān)，本研究組患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明顯高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍顯示了利拉魯肽減重作用。

本研究中，聯(lián)合利拉魯肽治療12周，31例患者出現(xiàn)不同程度的聯(lián)合藥物減量及藥物停用，僅3例患者無聯(lián)合用藥變化，其中2例患者高齡，且病程較長（分別為11、25年），余1例患者考慮與飲食不節(jié)制相關(guān)。

在利拉魯肽的副作用中，胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。但大多數(shù)的不良反應(yīng)是一過性的，發(fā)生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出現(xiàn)厭食，為最常見的不良反應(yīng)，癥狀于4周內(nèi)完全緩解。惡心、腹瀉，均占8.8%，于應(yīng)用的初期出現(xiàn)，癥狀輕微，于1周內(nèi)完全緩解。無患者因不良反應(yīng)脫落。無低血糖事件發(fā)生。因患者及時減量及停用胰島素，且利拉魯肽是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，在控制血糖同時并不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，顯示了其良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽用于治療T2DM能夠有效控制血糖，減輕體重，不良反應(yīng)輕，極少發(fā)生低血糖事件。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，在后續(xù)試驗中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，評估利拉魯肽的遠(yuǎn)期療效。

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[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

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[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

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3討論

體重增加是傳統(tǒng)降糖藥物治療2型糖尿病過程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)的主要障礙[3]。GLP-1以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放[4]從而控制血糖，還可作用于胃腸道、心臟及中樞等系統(tǒng)，作用于胃腸道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，從而誘發(fā)飽腹感。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可抑制食欲，減少攝食，從而減輕體重[5]。

英國前瞻性糖尿病研究證實，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并發(fā)病的風(fēng)險下降37%，糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險下降21%[6]。本研究中，糖化血紅蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次驗證利拉魯肽控制血糖的有效性。患者應(yīng)用利拉魯肽3 h空腹及餐后2 h血糖開始下降，4周及12周可見其繼續(xù)下降，且在停用及減量胰島素后。餐后2 h血糖于4周內(nèi)下降明顯，空腹血糖則于12周下降明顯。

胰島素作為傳統(tǒng)的降糖藥物具有增加體重等副作用。本研究中，雖然應(yīng)用利拉肽魯肽同時聯(lián)合甘精胰島素，仍可見患者體重明顯降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者體重下降>5%。而且體重下降于4周內(nèi)最為明顯，而此時無患者停用胰島素，證明患者體重下降與停用胰島素?zé)o明顯相關(guān)，為利拉魯肽的減重作用。甚至與Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比較體重下降更加明顯。分析原因可能與兩項研究的選擇人群有關(guān)，本研究組患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明顯高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍顯示了利拉魯肽減重作用。

本研究中，聯(lián)合利拉魯肽治療12周，31例患者出現(xiàn)不同程度的聯(lián)合藥物減量及藥物停用，僅3例患者無聯(lián)合用藥變化，其中2例患者高齡，且病程較長（分別為11、25年），余1例患者考慮與飲食不節(jié)制相關(guān)。

在利拉魯肽的副作用中，胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。但大多數(shù)的不良反應(yīng)是一過性的，發(fā)生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出現(xiàn)厭食，為最常見的不良反應(yīng)，癥狀于4周內(nèi)完全緩解。惡心、腹瀉，均占8.8%，于應(yīng)用的初期出現(xiàn)，癥狀輕微，于1周內(nèi)完全緩解。無患者因不良反應(yīng)脫落。無低血糖事件發(fā)生。因患者及時減量及停用胰島素，且利拉魯肽是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，在控制血糖同時并不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，顯示了其良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽用于治療T2DM能夠有效控制血糖，減輕體重，不良反應(yīng)輕，極少發(fā)生低血糖事件。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，在后續(xù)試驗中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，評估利拉魯肽的遠(yuǎn)期療效。

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[2] 潘長玉. 2型糖尿病早期應(yīng)用利拉魯肽的益處[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

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