薛建芳++顧偉民

[摘要] 目的 探討甲氨蝶呤聯(lián)合天花粉針劑治療高水平血絨毛膜促性腺激素的輸卵管妊娠（β-血HCG>10000mIU/mL）的臨床效果。 方法 選取2010年5月～2011年4月我院收治的輸卵管妊娠孕婦22例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各11例，治療組使用甲氨蝶呤聯(lián)合天花粉針劑進(jìn)行治療，對(duì)照組采取單用甲氨蝶呤針劑進(jìn)行治療。觀察并記錄兩組患者治療不同時(shí)間β-血清絨毛膜促性腺激素情況，臨床治療兩組患者注射甲氨蝶呤的次數(shù)，患者在注射甲氨蝶呤后的不良反應(yīng)，以及兩組患者治愈率。 結(jié)果 天花粉組β-血清絨毛膜促性腺激素水平下降迅速，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。天花粉針對(duì)β-血清絨毛膜促性腺激素水平恢復(fù)到正常所需要的時(shí)間也明顯短于單獨(dú)甲氨蝶呤針劑組（P <0.01）。治療組2次使用甲氨蝶呤的患者明顯少于對(duì)照組（P <0.05），治愈率也顯著高于對(duì)照組（P <0.05）。結(jié)論 甲氨蝶呤聯(lián)合天花粉針劑治療高水平β-血清絨毛膜促性腺激素的輸卵管妊娠（β-血HCG>10000mIU/mL）臨床治療效果明顯，并且治愈時(shí)間短，血清HCG下降水平比較持續(xù)穩(wěn)定，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 甲氨蝶呤：天花粉；高水平血絨毛膜促性腺激素；輸卵管妊娠

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）01-0038-04

隨著目前社會(huì)女性婚前性行為的日益增多，終止早孕常行人工流產(chǎn)術(shù)，而人工流產(chǎn)術(shù)后由于不注意衛(wèi)生、保養(yǎng)以及適當(dāng)?shù)目寡字委?，可能?huì)引起陰道炎、慢性盆腔炎、慢性輸卵管炎、不孕癥。慢性輸卵管炎是引起異位妊娠和不孕癥的重要原因之一。部分婦女有強(qiáng)烈的生育要求但卻因患了輸卵管妊娠必須切除一側(cè)輸卵管或者因以前患過(guò)輸卵管妊娠已切除了一側(cè)輸卵管，需保留另一側(cè)輸卵管、保留生育功能。面對(duì)這個(gè)難題我院使用甲氨蝶呤聯(lián)合天花粉針治療高水平血絨毛膜促性腺激素的輸卵管妊娠（β-血HCG> 6000 mIU/mL）（傳統(tǒng)意義上來(lái)說(shuō)β-血HCG>6000 mIU/mL是輸卵管妊娠藥物治療的相對(duì)禁忌證）[1]，我院治療此類(lèi)患者22例，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2010年5月～2011年4月我院收治的輸卵管妊娠患者22例，年齡21～41歲，平均（28±13）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①在我院明確診斷為輸卵管妊娠患者；②有強(qiáng)烈的生育要求；③患者β-血HCG為（6000～10000）mIU/mL。將22例患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各11例，治療組使用甲氨蝶呤（Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG，批號(hào)20100108）聯(lián)合天花粉針劑（上海金山制藥有限公司，批號(hào)20100118）進(jìn)行治療，對(duì)照組采取單用甲氨蝶呤針劑治療。兩組患者在年齡、β-血HCG水平等方面比較無(wú)明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 輸卵管妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①癥狀：停經(jīng)后腹痛、陰道流血。②體格檢查：宮頸舉痛、附件包塊。③實(shí)驗(yàn)室和器械檢查： 尿HCG陽(yáng)性或血HCG值升高，超聲提示。共檢出輸卵管妊娠22例，患者在確診的第1天，立即予以靜滴甲氨蝶呤針100mg，在靜滴甲氨蝶呤針的第4天測(cè)β-血清絨毛膜促性腺激素的水平，如果β-血清絨毛膜促性腺激素的水平下降不到治療前的15%，可以再次靜滴甲氨蝶呤針100mg[1]，此時(shí)靜滴甲氨蝶呤針劑治療前須檢查肝功能、腎功能、血常規(guī)等。在靜滴甲氨蝶呤針的第7天、第10天分別測(cè)血清β-絨毛膜促性腺激素的水平。

1.2.2 治療組 患者在確診的第1天，即予以肌注天花粉針劑1.2mg（在肌注天花粉針前須檢查肝功能、腎功能、血常規(guī)等）。由于天花粉針劑有很大的副作用，如過(guò)敏性休克、發(fā)熱、咽痛、肌注部位有紅腫硬結(jié)、疼痛難忍等等，因此常規(guī)予以靜推地塞米松10mg，每日1次，連續(xù)3d。在治療的第4天，予以靜滴甲氨蝶呤100mg。肌注天花粉針的第4天測(cè)定β-血清絨毛膜促性腺激素水平，靜滴甲氨蝶呤針的第7天、第10天分別測(cè)β-血清絨毛膜促性腺激素的水平。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) ①觀察并記錄兩組患者β-血清絨毛膜促性腺激素水平在治療 1 d、4 d、7 d、10 d時(shí)情況；② 觀察并記錄兩組患者注射甲氨蝶呤的次數(shù)，患者在注射甲氨蝶呤后的不良反應(yīng)，以及兩組患者治愈率和β-血清絨毛膜促性腺激素水平恢復(fù)到正常所需要的時(shí)間。

1.3.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行療效評(píng)定：β-血清絨毛膜促性腺激素水平降至正常，盆腔包塊臨床表現(xiàn)消失為治愈；β-血清絨毛膜促性腺激素水平不降或上升、盆腔包塊迅速增大、出現(xiàn)內(nèi)出血征象為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療不同時(shí)間β-血清絨毛膜促性腺激素水平比較

見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療不同時(shí)間血β-HCG水平比較（x±s，mIU/mL）

■

2.2 兩組患者使用甲氨蝶呤的次數(shù)、總有效率及治愈所需時(shí)間比較

見(jiàn)表2。表2數(shù)據(jù)顯示，治療組二次使用甲氨蝶呤的患者明顯少于對(duì)照組（P<0.05），治愈率也顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；在治愈時(shí)間方面，治療組所需時(shí)間為15～16d，而對(duì)照組則需28～30d，治療組治愈時(shí)間明顯比對(duì)照組縮短（P<0.05）。這些數(shù)據(jù)充分表明了甲氨蝶呤聯(lián)合天花粉能有效減少甲氨蝶呤的使用次數(shù)，有利于提高高水平血清β-絨毛膜促性腺激素的輸卵管妊娠藥物治愈率，并且縮短了治療時(shí)間，對(duì)減輕患者的痛苦、減少藥物的不良反應(yīng)具有重大意義，同時(shí)，還降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，促進(jìn)了婦產(chǎn)科醫(yī)療質(zhì)量的提高。endprint

表2 兩組患者使用甲氨蝶呤的次數(shù)、治愈率及治愈所需時(shí)間比較

2.3 兩組患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)癥狀比較

治療組有1例患者出現(xiàn)口腔炎，有1例患者發(fā)生輕微腹瀉，這兩例患者在停藥3d后，癥狀消失，其余患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組 3例患者出現(xiàn)便血， 2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降。對(duì)照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)明顯高于治療組（P<0.05），這可能與對(duì)照組重復(fù)給藥、療程長(zhǎng)有很大關(guān)系。

3 討論

近年來(lái)，異位妊娠的發(fā)生率上升趨勢(shì)明顯，其中以輸卵管妊娠在臨床上最常見(jiàn)，其發(fā)生的原因包括慢性輸卵管炎、輸卵管手術(shù)、避孕失敗、輸卵管發(fā)育不良或功能異常、輔助生殖技術(shù)、輸卵管子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤或卵巢腫瘤壓迫輸卵管等[3]。因此在臨床上要經(jīng)常面對(duì)輸卵管妊娠的處理問(wèn)題。許多患者因擔(dān)心藥物保守治療失敗后再次手術(shù)治療，所以就首選了手術(shù)治療，切除一側(cè)輸卵管切除術(shù)或者行微創(chuàng)手術(shù)[4]，但手術(shù)造成的粘連也會(huì)引起不孕不育。因此對(duì)輸卵管妊娠的處理問(wèn)題要向患者說(shuō)明藥物保守治療及切除一側(cè)輸卵管或者行微創(chuàng)手術(shù)的利與弊，才能確保患者得到最好的治療，讓輸卵管妊娠的治療結(jié)果對(duì)患者造成最小的影響。停經(jīng)后出現(xiàn)腹痛陰道出血是異位妊娠最常見(jiàn)的癥狀，嚴(yán)重者可有暈厥、休克，形成血腫及腹部包塊。藥物治療避免了手術(shù)及術(shù)后的并發(fā)癥，恢復(fù)期短，減少了盆腔的粘連，提高了將來(lái)的生育率，尤其適用于年輕要求生育的婦女[5，10，11]。甲氨蝶呤為最常用、最有效的藥物[6]。

甲氨蝶呤藥理學(xué)作用：本藥為抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期。它通過(guò)抑制二氫葉酸還原為具有生理活性的四氫葉酸，阻礙一碳集團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成障礙，從而使DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成受抑制，而起抑制腫瘤細(xì)胞作用。由于四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本藥作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核甘酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到明顯抑制。此外，本藥也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用較弱。不良反應(yīng)：①胃腸道反應(yīng)主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、惡心、嘔吐、胃炎及腹瀉。②骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，對(duì)血小板亦有一定影響，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)全血下降、皮膚或內(nèi)臟出血。③大量1次應(yīng)用可致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高或藥物性肝炎，小量持久應(yīng)用可致肝硬變。④腎臟損害常見(jiàn)于高劑量時(shí)，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。對(duì)于這類(lèi)藥物的毒性，可用四氫葉酸制劑，如亞葉酸鈣來(lái)對(duì)抗。甲氨蝶呤為抗代謝類(lèi)藥物，其安全性已通過(guò)大劑量治療妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤而證實(shí)，它不誘發(fā)其他腫瘤，也不增加以后的妊娠流產(chǎn)率和畸胎率，對(duì)娩出胎兒的智力和體格發(fā)育均無(wú)不良反應(yīng)[7]。一些病例在用藥過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，停藥后可消失，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期不良后果[8]。

天花粉為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥根。藥用部位：根。秋、冬二季采挖，洗凈，除去外皮，切厚片。鮮用或干燥用。加工：洗凈，除去外皮，切段或縱剖成瓣，干燥。本品呈不規(guī)則圓柱形、紡錘形或瓣塊狀，長(zhǎng)8～16cm，直徑1.5～5.5cm。表面黃白色或淡棕黃色，有縱皺紋、細(xì)根痕及略凹陷的橫長(zhǎng)皮孔，有的有黃棕色外皮殘留。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面白色或淡黃色，富粉性，橫切面可見(jiàn)黃色木質(zhì)部，略呈放射狀排列，縱切面可見(jiàn)黃色條紋狀木質(zhì)部。無(wú)臭，味微苦。鑒別：①本品粉末類(lèi)白色，淀粉粒甚多，單粒類(lèi)球形、半圓形或盔帽形，直徑6～48μm，臍點(diǎn)點(diǎn)狀，短縫狀或人字狀，層紋隱約可見(jiàn)；復(fù)粒由2～8分粒組成。具緣紋孔導(dǎo)管大，多破碎，有的具緣紋孔呈六角形或方形，排列緊密。石細(xì)胞黃綠色，長(zhǎng)方形、橢圓形、類(lèi)方形、多角形或紡錘形，直徑27～72μm，壁較厚，紋孔細(xì)密[8]?；瘜W(xué)成分：本品主要含淀粉、皂苷、多糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、酶類(lèi)和天花粉蛋白等。藥理作用：皮下或肌內(nèi)注射天花粉蛋白，治療中期妊娠引產(chǎn)、抗早孕、過(guò)期流產(chǎn)死胎、宮外孕等的作用。天花粉蛋白致流產(chǎn)的機(jī)制為：①能選擇性地使胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞壞死、凝血、循環(huán)障礙；②使絨毛膜促性腺激素和類(lèi)固醇激素迅速下降，母體血漿和尿中HCG、雌二醇、雌二醇受體、雌三醇、雌三醇受體、孕酮、催乳素均有不同程度的下降；③使子宮平滑肌收縮增強(qiáng)。其抗早孕的機(jī)制主要與影響胚胎在子宮內(nèi)膜的著床及抑制蛻膜有關(guān)?；ǚ壑饕旎ǚ鄣鞍缀兔敢种苿╊?lèi)等成分。天花粉蛋白具有免疫原性，能促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生，有較強(qiáng)的抗原性，能引起動(dòng)物過(guò)敏反應(yīng)，能使孕婦血清抗天花粉蛋白IgE和IgG抗體逐漸升高[9]。天花粉蛋白是非特異性免疫增強(qiáng)，天花粉蛋白有較強(qiáng)的抗原性， 用其給小鼠或豚鼠致敏后， 再次給藥可呈現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)甚至死亡.臨床上有皮試陰性而使用天花粉引產(chǎn)發(fā)生過(guò)敏的病例， 提示重復(fù)使用天花粉制劑時(shí)需要慎重， 第2次注射時(shí)最好不用。天花粉蛋白制劑的毒副作用與制劑純度有關(guān)。臨床應(yīng)用本品， 單獨(dú)注射天花粉蛋白制劑， 可有發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、關(guān)節(jié)酸痛、頸項(xiàng)活動(dòng)不利等副反應(yīng)。在發(fā)熱的同時(shí)白細(xì)胞總數(shù)可升高至 10 000×109/L以上. 嗜中性粒細(xì)胞百分比可至 90%以上。注射局部可有疼痛、紅斑、皮疹， 伴有瘙癢，少數(shù)病例可發(fā)生惡心、嘔吐反應(yīng)；個(gè)別病例出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、胸悶氣急、滲出性皮炎、腹脹、肝脾腫大和低血壓.這些癥狀均在注射后立即出現(xiàn)，最遲不超過(guò)用藥后 2 d。此外， 一部分患者在靜注后出現(xiàn)可逆性精神狀態(tài)改變， 如癡呆癥狀、神經(jīng)中毒癥狀（包括頭痛、定向能力障礙、失眠等）。個(gè)別患者出現(xiàn)失語(yǔ)、昏迷等類(lèi)似急性彌散腦脊髓炎癥狀。中毒救治： ①出現(xiàn)發(fā)熱者， 可內(nèi)服或肌肉注射退熱劑。②出現(xiàn)皮疹或過(guò)敏時(shí)， 用激素或抗過(guò)敏藥；如出現(xiàn)過(guò)敏性休克， 按治療常規(guī)搶救。③如發(fā)生大量出血時(shí)， 應(yīng)用止血藥， 并酌情輸血。④如出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、奔馬律時(shí)， 應(yīng)用地塞米松10～20mg， 或用氫化可的松100～300mg， 加入5%葡萄糖液內(nèi)靜脈點(diǎn)滴；有Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者， 除應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素外， 可選用異丙腎上腺素、阿托品等。注意防止心源性腦缺血綜合征， 做好搶救準(zhǔn)備。⑤及時(shí)應(yīng)用抗生素。⑥中草藥治療： 仙鶴草30g，側(cè)柏葉9g，三七粉（沖）1.5g，水煎， 發(fā)生出血時(shí)內(nèi)服[5]。

甲氨蝶呤針劑起效緩慢，治愈時(shí)間長(zhǎng)，但作用持續(xù)穩(wěn)定，是治療輸卵管妊娠為最常用、最有效的藥物。天花粉針劑起效快，治愈時(shí)間短，但個(gè)別病例發(fā)現(xiàn)有血清HCG反彈現(xiàn)象出現(xiàn)，而且副作用較大。兩者聯(lián)合運(yùn)用治療輸卵管妊娠，能達(dá)到起效快、治愈時(shí)間短，血清HCG持續(xù)穩(wěn)定下降等目的，有一定的臨床使用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曹澤毅. 中華婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1324-1325.

[2] 孫傳性. 臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，1998：514.

[3] 樂(lè)杰. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第7版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：105-106.

[4] BignardI T， CondouS G. Does tubal ectopic pregnancy with hemoperitoneum always require surgery[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2009，33（6）：711-715.

[5] 李建輝. 輸卵管妊娠甲氨蝶呤治療后配合中藥治療的療效觀察[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7（4）：61.

[6] 張向麟. 藥物臨床信息參考[M]. 成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2004：902-904.

[7] 趙秀云. 米非司酮加甲氨蝶呤用于異位妊娠保守治療的臨床觀察[J]. 中國(guó)基層醫(yī)藥，2010，17：106-107.

[8] 凌一揆. 中藥學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，1994：35-36.

[9] 李惠民，苑青龍，徐苑苑，等. 選擇性輸卵管造影與再通術(shù)并發(fā)癥692例治療探討[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2009，24（2）：236-237.

[10] 田慧. 輸卵管妊娠合并宮內(nèi)妊娠1例報(bào)道及分析[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2011， 9（17）：15.

[11] 潘成榮.腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)治療輸卵管妊娠的療效比較[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，（21）：92-93.

（收稿日期：2012-12-05）endprint

表2 兩組患者使用甲氨蝶呤的次數(shù)、治愈率及治愈所需時(shí)間比較

2.3 兩組患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)癥狀比較

治療組有1例患者出現(xiàn)口腔炎，有1例患者發(fā)生輕微腹瀉，這兩例患者在停藥3d后，癥狀消失，其余患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組 3例患者出現(xiàn)便血， 2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降。對(duì)照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)明顯高于治療組（P<0.05），這可能與對(duì)照組重復(fù)給藥、療程長(zhǎng)有很大關(guān)系。

3 討論

近年來(lái)，異位妊娠的發(fā)生率上升趨勢(shì)明顯，其中以輸卵管妊娠在臨床上最常見(jiàn)，其發(fā)生的原因包括慢性輸卵管炎、輸卵管手術(shù)、避孕失敗、輸卵管發(fā)育不良或功能異常、輔助生殖技術(shù)、輸卵管子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤或卵巢腫瘤壓迫輸卵管等[3]。因此在臨床上要經(jīng)常面對(duì)輸卵管妊娠的處理問(wèn)題。許多患者因擔(dān)心藥物保守治療失敗后再次手術(shù)治療，所以就首選了手術(shù)治療，切除一側(cè)輸卵管切除術(shù)或者行微創(chuàng)手術(shù)[4]，但手術(shù)造成的粘連也會(huì)引起不孕不育。因此對(duì)輸卵管妊娠的處理問(wèn)題要向患者說(shuō)明藥物保守治療及切除一側(cè)輸卵管或者行微創(chuàng)手術(shù)的利與弊，才能確保患者得到最好的治療，讓輸卵管妊娠的治療結(jié)果對(duì)患者造成最小的影響。停經(jīng)后出現(xiàn)腹痛陰道出血是異位妊娠最常見(jiàn)的癥狀，嚴(yán)重者可有暈厥、休克，形成血腫及腹部包塊。藥物治療避免了手術(shù)及術(shù)后的并發(fā)癥，恢復(fù)期短，減少了盆腔的粘連，提高了將來(lái)的生育率，尤其適用于年輕要求生育的婦女[5，10，11]。甲氨蝶呤為最常用、最有效的藥物[6]。

甲氨蝶呤藥理學(xué)作用：本藥為抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期。它通過(guò)抑制二氫葉酸還原為具有生理活性的四氫葉酸，阻礙一碳集團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成障礙，從而使DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成受抑制，而起抑制腫瘤細(xì)胞作用。由于四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本藥作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核甘酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到明顯抑制。此外，本藥也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用較弱。不良反應(yīng)：①胃腸道反應(yīng)主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、惡心、嘔吐、胃炎及腹瀉。②骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，對(duì)血小板亦有一定影響，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)全血下降、皮膚或內(nèi)臟出血。③大量1次應(yīng)用可致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高或藥物性肝炎，小量持久應(yīng)用可致肝硬變。④腎臟損害常見(jiàn)于高劑量時(shí)，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。對(duì)于這類(lèi)藥物的毒性，可用四氫葉酸制劑，如亞葉酸鈣來(lái)對(duì)抗。甲氨蝶呤為抗代謝類(lèi)藥物，其安全性已通過(guò)大劑量治療妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤而證實(shí)，它不誘發(fā)其他腫瘤，也不增加以后的妊娠流產(chǎn)率和畸胎率，對(duì)娩出胎兒的智力和體格發(fā)育均無(wú)不良反應(yīng)[7]。一些病例在用藥過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，停藥后可消失，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期不良后果[8]。

天花粉為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥根。藥用部位：根。秋、冬二季采挖，洗凈，除去外皮，切厚片。鮮用或干燥用。加工：洗凈，除去外皮，切段或縱剖成瓣，干燥。本品呈不規(guī)則圓柱形、紡錘形或瓣塊狀，長(zhǎng)8～16cm，直徑1.5～5.5cm。表面黃白色或淡棕黃色，有縱皺紋、細(xì)根痕及略凹陷的橫長(zhǎng)皮孔，有的有黃棕色外皮殘留。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面白色或淡黃色，富粉性，橫切面可見(jiàn)黃色木質(zhì)部，略呈放射狀排列，縱切面可見(jiàn)黃色條紋狀木質(zhì)部。無(wú)臭，味微苦。鑒別：①本品粉末類(lèi)白色，淀粉粒甚多，單粒類(lèi)球形、半圓形或盔帽形，直徑6～48μm，臍點(diǎn)點(diǎn)狀，短縫狀或人字狀，層紋隱約可見(jiàn)；復(fù)粒由2～8分粒組成。具緣紋孔導(dǎo)管大，多破碎，有的具緣紋孔呈六角形或方形，排列緊密。石細(xì)胞黃綠色，長(zhǎng)方形、橢圓形、類(lèi)方形、多角形或紡錘形，直徑27～72μm，壁較厚，紋孔細(xì)密[8]?；瘜W(xué)成分：本品主要含淀粉、皂苷、多糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、酶類(lèi)和天花粉蛋白等。藥理作用：皮下或肌內(nèi)注射天花粉蛋白，治療中期妊娠引產(chǎn)、抗早孕、過(guò)期流產(chǎn)死胎、宮外孕等的作用。天花粉蛋白致流產(chǎn)的機(jī)制為：①能選擇性地使胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞壞死、凝血、循環(huán)障礙；②使絨毛膜促性腺激素和類(lèi)固醇激素迅速下降，母體血漿和尿中HCG、雌二醇、雌二醇受體、雌三醇、雌三醇受體、孕酮、催乳素均有不同程度的下降；③使子宮平滑肌收縮增強(qiáng)。其抗早孕的機(jī)制主要與影響胚胎在子宮內(nèi)膜的著床及抑制蛻膜有關(guān)?；ǚ壑饕旎ǚ鄣鞍缀兔敢种苿╊?lèi)等成分。天花粉蛋白具有免疫原性，能促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生，有較強(qiáng)的抗原性，能引起動(dòng)物過(guò)敏反應(yīng)，能使孕婦血清抗天花粉蛋白IgE和IgG抗體逐漸升高[9]。天花粉蛋白是非特異性免疫增強(qiáng)，天花粉蛋白有較強(qiáng)的抗原性， 用其給小鼠或豚鼠致敏后， 再次給藥可呈現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)甚至死亡.臨床上有皮試陰性而使用天花粉引產(chǎn)發(fā)生過(guò)敏的病例， 提示重復(fù)使用天花粉制劑時(shí)需要慎重， 第2次注射時(shí)最好不用。天花粉蛋白制劑的毒副作用與制劑純度有關(guān)。臨床應(yīng)用本品， 單獨(dú)注射天花粉蛋白制劑， 可有發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、關(guān)節(jié)酸痛、頸項(xiàng)活動(dòng)不利等副反應(yīng)。在發(fā)熱的同時(shí)白細(xì)胞總數(shù)可升高至 10 000×109/L以上. 嗜中性粒細(xì)胞百分比可至 90%以上。注射局部可有疼痛、紅斑、皮疹， 伴有瘙癢，少數(shù)病例可發(fā)生惡心、嘔吐反應(yīng)；個(gè)別病例出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、胸悶氣急、滲出性皮炎、腹脹、肝脾腫大和低血壓.這些癥狀均在注射后立即出現(xiàn)，最遲不超過(guò)用藥后 2 d。此外， 一部分患者在靜注后出現(xiàn)可逆性精神狀態(tài)改變， 如癡呆癥狀、神經(jīng)中毒癥狀（包括頭痛、定向能力障礙、失眠等）。個(gè)別患者出現(xiàn)失語(yǔ)、昏迷等類(lèi)似急性彌散腦脊髓炎癥狀。中毒救治： ①出現(xiàn)發(fā)熱者， 可內(nèi)服或肌肉注射退熱劑。②出現(xiàn)皮疹或過(guò)敏時(shí)， 用激素或抗過(guò)敏藥；如出現(xiàn)過(guò)敏性休克， 按治療常規(guī)搶救。③如發(fā)生大量出血時(shí)， 應(yīng)用止血藥， 并酌情輸血。④如出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、奔馬律時(shí)， 應(yīng)用地塞米松10～20mg， 或用氫化可的松100～300mg， 加入5%葡萄糖液內(nèi)靜脈點(diǎn)滴；有Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者， 除應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素外， 可選用異丙腎上腺素、阿托品等。注意防止心源性腦缺血綜合征， 做好搶救準(zhǔn)備。⑤及時(shí)應(yīng)用抗生素。⑥中草藥治療： 仙鶴草30g，側(cè)柏葉9g，三七粉（沖）1.5g，水煎， 發(fā)生出血時(shí)內(nèi)服[5]。

甲氨蝶呤針劑起效緩慢，治愈時(shí)間長(zhǎng)，但作用持續(xù)穩(wěn)定，是治療輸卵管妊娠為最常用、最有效的藥物。天花粉針劑起效快，治愈時(shí)間短，但個(gè)別病例發(fā)現(xiàn)有血清HCG反彈現(xiàn)象出現(xiàn)，而且副作用較大。兩者聯(lián)合運(yùn)用治療輸卵管妊娠，能達(dá)到起效快、治愈時(shí)間短，血清HCG持續(xù)穩(wěn)定下降等目的，有一定的臨床使用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曹澤毅. 中華婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1324-1325.

[2] 孫傳性. 臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，1998：514.

[3] 樂(lè)杰. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第7版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：105-106.

[4] BignardI T， CondouS G. Does tubal ectopic pregnancy with hemoperitoneum always require surgery[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2009，33（6）：711-715.

[5] 李建輝. 輸卵管妊娠甲氨蝶呤治療后配合中藥治療的療效觀察[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7（4）：61.

[6] 張向麟. 藥物臨床信息參考[M]. 成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2004：902-904.

[7] 趙秀云. 米非司酮加甲氨蝶呤用于異位妊娠保守治療的臨床觀察[J]. 中國(guó)基層醫(yī)藥，2010，17：106-107.

[8] 凌一揆. 中藥學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，1994：35-36.

[9] 李惠民，苑青龍，徐苑苑，等. 選擇性輸卵管造影與再通術(shù)并發(fā)癥692例治療探討[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2009，24（2）：236-237.

[10] 田慧. 輸卵管妊娠合并宮內(nèi)妊娠1例報(bào)道及分析[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2011， 9（17）：15.

[11] 潘成榮.腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)治療輸卵管妊娠的療效比較[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，（21）：92-93.

（收稿日期：2012-12-05）endprint

表2 兩組患者使用甲氨蝶呤的次數(shù)、治愈率及治愈所需時(shí)間比較

2.3 兩組患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)癥狀比較

治療組有1例患者出現(xiàn)口腔炎，有1例患者發(fā)生輕微腹瀉，這兩例患者在停藥3d后，癥狀消失，其余患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；對(duì)照組 3例患者出現(xiàn)便血， 2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降。對(duì)照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)明顯高于治療組（P<0.05），這可能與對(duì)照組重復(fù)給藥、療程長(zhǎng)有很大關(guān)系。

3 討論

近年來(lái)，異位妊娠的發(fā)生率上升趨勢(shì)明顯，其中以輸卵管妊娠在臨床上最常見(jiàn)，其發(fā)生的原因包括慢性輸卵管炎、輸卵管手術(shù)、避孕失敗、輸卵管發(fā)育不良或功能異常、輔助生殖技術(shù)、輸卵管子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤或卵巢腫瘤壓迫輸卵管等[3]。因此在臨床上要經(jīng)常面對(duì)輸卵管妊娠的處理問(wèn)題。許多患者因擔(dān)心藥物保守治療失敗后再次手術(shù)治療，所以就首選了手術(shù)治療，切除一側(cè)輸卵管切除術(shù)或者行微創(chuàng)手術(shù)[4]，但手術(shù)造成的粘連也會(huì)引起不孕不育。因此對(duì)輸卵管妊娠的處理問(wèn)題要向患者說(shuō)明藥物保守治療及切除一側(cè)輸卵管或者行微創(chuàng)手術(shù)的利與弊，才能確?；颊叩玫阶詈玫闹委?，讓輸卵管妊娠的治療結(jié)果對(duì)患者造成最小的影響。停經(jīng)后出現(xiàn)腹痛陰道出血是異位妊娠最常見(jiàn)的癥狀，嚴(yán)重者可有暈厥、休克，形成血腫及腹部包塊。藥物治療避免了手術(shù)及術(shù)后的并發(fā)癥，恢復(fù)期短，減少了盆腔的粘連，提高了將來(lái)的生育率，尤其適用于年輕要求生育的婦女[5，10，11]。甲氨蝶呤為最常用、最有效的藥物[6]。

甲氨蝶呤藥理學(xué)作用：本藥為抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期。它通過(guò)抑制二氫葉酸還原為具有生理活性的四氫葉酸，阻礙一碳集團(tuán)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成障礙，從而使DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成受抑制，而起抑制腫瘤細(xì)胞作用。由于四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本藥作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核甘酸和嘧啶核苷酸的生物合成過(guò)程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到明顯抑制。此外，本藥也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用較弱。不良反應(yīng)：①胃腸道反應(yīng)主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、惡心、嘔吐、胃炎及腹瀉。②骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，對(duì)血小板亦有一定影響，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)全血下降、皮膚或內(nèi)臟出血。③大量1次應(yīng)用可致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高或藥物性肝炎，小量持久應(yīng)用可致肝硬變。④腎臟損害常見(jiàn)于高劑量時(shí)，出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥、尿毒癥等。對(duì)于這類(lèi)藥物的毒性，可用四氫葉酸制劑，如亞葉酸鈣來(lái)對(duì)抗。甲氨蝶呤為抗代謝類(lèi)藥物，其安全性已通過(guò)大劑量治療妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤而證實(shí)，它不誘發(fā)其他腫瘤，也不增加以后的妊娠流產(chǎn)率和畸胎率，對(duì)娩出胎兒的智力和體格發(fā)育均無(wú)不良反應(yīng)[7]。一些病例在用藥過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，停藥后可消失，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期不良后果[8]。

天花粉為葫蘆科植物栝樓或雙邊栝樓的干燥根。藥用部位：根。秋、冬二季采挖，洗凈，除去外皮，切厚片。鮮用或干燥用。加工：洗凈，除去外皮，切段或縱剖成瓣，干燥。本品呈不規(guī)則圓柱形、紡錘形或瓣塊狀，長(zhǎng)8～16cm，直徑1.5～5.5cm。表面黃白色或淡棕黃色，有縱皺紋、細(xì)根痕及略凹陷的橫長(zhǎng)皮孔，有的有黃棕色外皮殘留。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面白色或淡黃色，富粉性，橫切面可見(jiàn)黃色木質(zhì)部，略呈放射狀排列，縱切面可見(jiàn)黃色條紋狀木質(zhì)部。無(wú)臭，味微苦。鑒別：①本品粉末類(lèi)白色，淀粉粒甚多，單粒類(lèi)球形、半圓形或盔帽形，直徑6～48μm，臍點(diǎn)點(diǎn)狀，短縫狀或人字狀，層紋隱約可見(jiàn)；復(fù)粒由2～8分粒組成。具緣紋孔導(dǎo)管大，多破碎，有的具緣紋孔呈六角形或方形，排列緊密。石細(xì)胞黃綠色，長(zhǎng)方形、橢圓形、類(lèi)方形、多角形或紡錘形，直徑27～72μm，壁較厚，紋孔細(xì)密[8]?；瘜W(xué)成分：本品主要含淀粉、皂苷、多糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、酶類(lèi)和天花粉蛋白等。藥理作用：皮下或肌內(nèi)注射天花粉蛋白，治療中期妊娠引產(chǎn)、抗早孕、過(guò)期流產(chǎn)死胎、宮外孕等的作用。天花粉蛋白致流產(chǎn)的機(jī)制為：①能選擇性地使胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞壞死、凝血、循環(huán)障礙；②使絨毛膜促性腺激素和類(lèi)固醇激素迅速下降，母體血漿和尿中HCG、雌二醇、雌二醇受體、雌三醇、雌三醇受體、孕酮、催乳素均有不同程度的下降；③使子宮平滑肌收縮增強(qiáng)。其抗早孕的機(jī)制主要與影響胚胎在子宮內(nèi)膜的著床及抑制蛻膜有關(guān)。花粉主要含天花粉蛋白和酶抑制劑類(lèi)等成分。天花粉蛋白具有免疫原性，能促進(jìn)免疫球蛋白產(chǎn)生，有較強(qiáng)的抗原性，能引起動(dòng)物過(guò)敏反應(yīng)，能使孕婦血清抗天花粉蛋白IgE和IgG抗體逐漸升高[9]。天花粉蛋白是非特異性免疫增強(qiáng)，天花粉蛋白有較強(qiáng)的抗原性， 用其給小鼠或豚鼠致敏后， 再次給藥可呈現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)甚至死亡.臨床上有皮試陰性而使用天花粉引產(chǎn)發(fā)生過(guò)敏的病例， 提示重復(fù)使用天花粉制劑時(shí)需要慎重， 第2次注射時(shí)最好不用。天花粉蛋白制劑的毒副作用與制劑純度有關(guān)。臨床應(yīng)用本品， 單獨(dú)注射天花粉蛋白制劑， 可有發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、關(guān)節(jié)酸痛、頸項(xiàng)活動(dòng)不利等副反應(yīng)。在發(fā)熱的同時(shí)白細(xì)胞總數(shù)可升高至 10 000×109/L以上. 嗜中性粒細(xì)胞百分比可至 90%以上。注射局部可有疼痛、紅斑、皮疹， 伴有瘙癢，少數(shù)病例可發(fā)生惡心、嘔吐反應(yīng)；個(gè)別病例出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、胸悶氣急、滲出性皮炎、腹脹、肝脾腫大和低血壓.這些癥狀均在注射后立即出現(xiàn)，最遲不超過(guò)用藥后 2 d。此外， 一部分患者在靜注后出現(xiàn)可逆性精神狀態(tài)改變， 如癡呆癥狀、神經(jīng)中毒癥狀（包括頭痛、定向能力障礙、失眠等）。個(gè)別患者出現(xiàn)失語(yǔ)、昏迷等類(lèi)似急性彌散腦脊髓炎癥狀。中毒救治： ①出現(xiàn)發(fā)熱者， 可內(nèi)服或肌肉注射退熱劑。②出現(xiàn)皮疹或過(guò)敏時(shí)， 用激素或抗過(guò)敏藥；如出現(xiàn)過(guò)敏性休克， 按治療常規(guī)搶救。③如發(fā)生大量出血時(shí)， 應(yīng)用止血藥， 并酌情輸血。④如出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、奔馬律時(shí)， 應(yīng)用地塞米松10～20mg， 或用氫化可的松100～300mg， 加入5%葡萄糖液內(nèi)靜脈點(diǎn)滴；有Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者， 除應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素外， 可選用異丙腎上腺素、阿托品等。注意防止心源性腦缺血綜合征， 做好搶救準(zhǔn)備。⑤及時(shí)應(yīng)用抗生素。⑥中草藥治療： 仙鶴草30g，側(cè)柏葉9g，三七粉（沖）1.5g，水煎， 發(fā)生出血時(shí)內(nèi)服[5]。

甲氨蝶呤針劑起效緩慢，治愈時(shí)間長(zhǎng)，但作用持續(xù)穩(wěn)定，是治療輸卵管妊娠為最常用、最有效的藥物。天花粉針劑起效快，治愈時(shí)間短，但個(gè)別病例發(fā)現(xiàn)有血清HCG反彈現(xiàn)象出現(xiàn)，而且副作用較大。兩者聯(lián)合運(yùn)用治療輸卵管妊娠，能達(dá)到起效快、治愈時(shí)間短，血清HCG持續(xù)穩(wěn)定下降等目的，有一定的臨床使用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 曹澤毅. 中華婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：1324-1325.

[2] 孫傳性. 臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M]. 第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，1998：514.

[3] 樂(lè)杰. 婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第7版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：105-106.

[4] BignardI T， CondouS G. Does tubal ectopic pregnancy with hemoperitoneum always require surgery[J]. Ultrasound Obstet Gynecol， 2009，33（6）：711-715.

[5] 李建輝. 輸卵管妊娠甲氨蝶呤治療后配合中藥治療的療效觀察[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7（4）：61.

[6] 張向麟. 藥物臨床信息參考[M]. 成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2004：902-904.

[7] 趙秀云. 米非司酮加甲氨蝶呤用于異位妊娠保守治療的臨床觀察[J]. 中國(guó)基層醫(yī)藥，2010，17：106-107.

[8] 凌一揆. 中藥學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，1994：35-36.

[9] 李惠民，苑青龍，徐苑苑，等. 選擇性輸卵管造影與再通術(shù)并發(fā)癥692例治療探討[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2009，24（2）：236-237.

[10] 田慧. 輸卵管妊娠合并宮內(nèi)妊娠1例報(bào)道及分析[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2011， 9（17）：15.

[11] 潘成榮.腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)治療輸卵管妊娠的療效比較[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，（21）：92-93.

（收稿日期：2012-12-05）endprint